中國晚期腎癌靶向治療的現(xiàn)狀

馬建輝

2006年9月中國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)索拉非尼在中國上市，晚期腎癌的治療進(jìn)入靶向治療時(shí)代，至今已經(jīng)走過了11年的歷程，在積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)的同時(shí)也有些問題值得思考。

1 腫瘤分子靶向治療的歷史回顧

腫瘤分子靶向治療是指在腫瘤分子生物學(xué)的基礎(chǔ)上，以腫瘤相關(guān)的分子作為靶點(diǎn)，利用靶分子特異制劑或藥物進(jìn)行治療。按此定義，1997年11月美國FDA批準(zhǔn)將利妥昔單抗（rituximab）用于治療CD20陽性非霍奇金淋巴瘤，這是第一個(gè)上市的腫瘤分子靶向治療藥物，但當(dāng)時(shí)因處于腫瘤生物治療時(shí)代，利妥昔單抗被劃歸為生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑中的單克隆抗體類藥。2000年6月美國宣布，由美國、英國、日本、法國、德國和中國共同承擔(dān)的人類基因組工作草圖完成奠定了腫瘤分子靶向治療的理論基礎(chǔ)，2004年人類基因組的精細(xì)圖譜順利完成［1］。2001年2月美國FDA批準(zhǔn)伊馬替尼（imatinib）治療惡性血液病，并在2001年ASCO年會(huì)上提出了腫瘤分子靶向治療的概念，但并未得到普及。2005年12月美國FDA批準(zhǔn)索拉非尼用于治療晚期腎癌和晚期肝癌［2］，2006年ASCO年會(huì)上腫瘤分子靶向治療成為熱點(diǎn)話題［3］。此后，腫瘤分子靶向治療的理念才得以迅速在國內(nèi)外普及。

從2006年起，美國NCCN《腎癌臨床實(shí)踐指南》先后推薦了索拉非尼、舒尼替尼、貝伐珠單抗+IFN、替西羅莫司、依維莫司、阿昔替尼、培唑帕尼、卡博替尼、納武單抗、樂伐替尼和厄洛替尼11種靶向藥物用于轉(zhuǎn)移性腎癌的一線或二線治療［3］。這11種靶向治療藥物按作用靶點(diǎn)分為VEGF抑制劑：索拉非尼、舒尼替尼、貝伐珠單抗、阿昔替尼、培唑帕尼、卡博替尼、樂伐替尼；mTOR抑制劑：替西羅莫司、依維莫司；PD-1抑制劑：納武單抗；EGFR抑制劑：厄洛替尼。目前，已經(jīng)在中國上市的靶向治療藥物有索拉非尼、舒尼替尼、阿昔替尼、培唑帕尼、依維莫司、貝伐珠單抗和厄洛替尼，前4種已經(jīng)在臨床上普及應(yīng)用。但在國內(nèi)上市的貝伐珠單抗和厄洛替尼說明書中，其適應(yīng)證中并未包括晚期腎癌。另外，在中國上市前的替西羅莫司臨床試驗(yàn)中因出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致患者死亡，被中止試驗(yàn)，故未能在國內(nèi)上市。

2 VEGF抑制劑治療晚期腎癌的療效

從2006年起，索拉非尼與舒尼替尼何種療效更佳一直存在爭論。目前，美國NCCN《腎癌臨床實(shí)踐指南》中已推薦培唑帕尼、舒尼替尼、貝伐珠單抗+IFN、替西羅莫司、阿昔替尼、索拉非尼6種靶向藥物用于晚期腎透明細(xì)胞癌患者的一線治療，推薦舒尼替尼、阿昔替尼、貝伐珠單抗+IFN、卡博替尼、厄洛替尼、依維莫司、樂伐替尼+依維莫司、納武單抗、培唑帕尼、索拉非尼、替西羅莫司11個(gè)靶向藥物用于晚期非透明細(xì)胞腎癌的一線治療方案。因多種靶向藥物方案均可用于晚期腎癌的治療，臨床醫(yī)師面臨著如何更好地選擇用藥。這些靶向藥物上市前Ⅲ期臨床試驗(yàn)中所顯示的患者中位無進(jìn)展生存期（progres?sion-free survival，PFS）和客觀緩解率（objective re?sponse rate，ORR）各不相同，因此上市后在臨床實(shí)踐中的療效差異值得關(guān)注，尤其是已經(jīng)在我國上市的4種VEGF抑制劑的療效。這類制劑的作用機(jī)制，均可通過抗腫瘤細(xì)胞生長和抗腫瘤血管生成的雙通路達(dá)到抗腫瘤的效果，從目前國內(nèi)、外臨床實(shí)際應(yīng)用的效果來看，所有這些VEGF抑制劑治療晚期腎癌的完全緩解率（complete response，CR）僅為1%～3%，因此，可以認(rèn)為其發(fā)揮抗腫瘤作用的主要通路應(yīng)該在抗血管生成這條通路上。依據(jù)索拉非尼上市前的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，無論是患者中位PFS還是ORR，索拉非尼均較其他幾個(gè)VEGF抑制劑溫和。但從這11年國內(nèi)、外應(yīng)用的結(jié)果上看，索拉非尼治療晚期腎癌患者的中位總生存期（overall survival，OS）與其他靶向治療藥物的作用相似。2016年1月Iacovelli等［4］發(fā)表了索拉非尼與其他靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性腎癌（meta?static renal cell carcinoma，mRCC）效能的Meta分析結(jié)果，該研究以索拉非尼和腎癌為主題詞，時(shí)間為2009年1月至2014年12月，檢索以英文發(fā)表在PubMed、循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫和ASCO年會(huì)上的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)報(bào)道，2015年11月對已發(fā)表的結(jié)果是否有更新又進(jìn)行了檢索。共收集1 103篇相關(guān)報(bào)道，有7項(xiàng)研究報(bào)道符合作者的所有限定要求。7項(xiàng)研究中涵蓋了索拉非尼、舒尼替尼、阿昔替尼、替西羅莫司、tivozanib、dovitinib治療晚期腎癌的靶向藥物。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，從客觀有效率上看，其他幾種靶向藥物治療mRCC的ORR較索拉非尼提高了48%，優(yōu)于索拉非尼。其他靶向藥物對全部入組的mRCC患者的PFS也優(yōu)于索拉非尼（HR為0.78）。但從入組患者中位OS結(jié)果上看，所有靶向藥物治療的結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR為1.07）。

2016年11月 Rousseau等［5］發(fā)表了針對美國NCCN《腎癌臨床實(shí)踐指南》中推薦的培唑帕尼、舒尼替尼、貝伐珠單抗+IFN、阿昔替尼、索拉非尼5種靶向藥物一線治療晚期腎癌患者的療效及安全性的Meta分析結(jié)果。該研究檢索了Medline和Embase數(shù)據(jù)庫中截至2014年6月發(fā)表的相關(guān)報(bào)道，共檢索到769篇，其中包含9個(gè)隨機(jī)對照臨床研究，包含晚期腎癌患者4 282例，對這些報(bào)道的原始資料進(jìn)行了Meta分析。該研究結(jié)果顯示，5種靶向治療方案均可明顯改善晚期腎癌患者的中位PFS和OS，但6個(gè)月的中位PFS、1年的OS、疾病控制率、藥物相關(guān)的所有級(jí)別的不良反應(yīng)（高血壓、腹瀉、體質(zhì)量下降、惡心、厭食）在5種靶向治療方案之間無顯著性差異。培唑帕尼引起患者疲乏、貧血、手足不良反應(yīng)的發(fā)生率低于其他4種靶向治療方案。該研究認(rèn)為5種靶向治療方案的療效相似，但在不良反應(yīng)的發(fā)生率方面存在差異，可以作為臨床醫(yī)生制定個(gè)性化治療方案的參考依據(jù)。

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍教授團(tuán)隊(duì)回顧性總結(jié)了2006年9月至2014年12月共845例接受索拉非尼（n=483）或舒尼替尼（n=362）治療患者的臨床療效，研究結(jié)果顯示索拉非尼組與舒尼替尼組患者中位PFS為11.1個(gè)月vs.10.0個(gè)月（P=0.028），中位OS為24個(gè)月vs.24個(gè)月（P=0.298），兩組患者無論是在PFS還是OS上均無顯著性差異［6］。

3 存在問題

3.1 缺少可靠的生物學(xué)標(biāo)記物指導(dǎo)選擇治療方案

從2006年起，學(xué)術(shù)界一直在尋找指導(dǎo)臨床靶向藥物治療晚期腎癌的生物學(xué)標(biāo)志物，試圖通過對腫瘤組織中的相關(guān)靶點(diǎn)檢測和（或）循環(huán)系統(tǒng)中蛋白標(biāo)志物、核酸標(biāo)志物、細(xì)胞因子等標(biāo)志物的檢測，探尋與晚期腎癌靶向治療預(yù)后及預(yù)測的相關(guān)性，但截至目前尚未發(fā)現(xiàn)學(xué)術(shù)界公認(rèn)的可用于指導(dǎo)轉(zhuǎn)移性腎癌患者循環(huán)血液中的生物學(xué)標(biāo)志物［7］。

3.2 原發(fā)病灶病理特點(diǎn)與轉(zhuǎn)移病灶的關(guān)系

治療晚期腎癌患者時(shí)，基本上認(rèn)定原發(fā)病灶的病理特點(diǎn)與轉(zhuǎn)移病灶相同，所以對既往有原發(fā)病灶病理結(jié)果的患者，往往不再行轉(zhuǎn)移病灶的病理檢查，而是依據(jù)腎原發(fā)病灶的病理類型進(jìn)行靶向治療。但有研究結(jié)果顯示，腎癌原發(fā)病灶與轉(zhuǎn)移病灶的mRNA存在差異，腎癌原發(fā)病灶與轉(zhuǎn)移病灶的蛋白表達(dá)也存在差異［8］。但目前對此的相關(guān)研究較少，尚無明確的結(jié)論。

3.3 用藥不規(guī)范

國內(nèi)有關(guān)舒尼替尼的用藥劑量僅為25 mg/d，該劑量難以取得良好的臨床療效。

4 結(jié)語

綜上所述，目前已有11種靶向治療方案用于晚期腎癌的治療，使得晚期腎癌患者的生存期延長。臨床上培唑帕尼、舒尼替尼、貝伐珠單抗+IFN、阿西替尼、索拉非尼5種靶向藥物一線治療晚期腎癌患者的中位OS結(jié)果相似。應(yīng)開發(fā)更佳的腫瘤標(biāo)志物用以指導(dǎo)個(gè)體化的臨床用藥方案，探索多藥聯(lián)合方案，進(jìn)一步提高臨床療效，同時(shí)重視預(yù)防靶向治療帶來的不良反應(yīng)，以提高患者的生存質(zhì)量。

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