兒童腎透明細(xì)胞肉瘤的臨床分析

劉峰 趙強(qiáng) 閆杰 王景福 李璋琳 曹嫣娜 李杰 曹文楓

腎透明細(xì)胞肉瘤（clear cell sarcoma of the kidney，CCSK）是一種十分罕見的兒童腎臟腫瘤，占兒童腎臟原發(fā)惡性腫瘤的2%～7%［1-3］。由于其發(fā)病率低，國內(nèi)關(guān)于兒童CCSK的報道并不多見，且大多側(cè)重于描述其病理學(xué)特征和影像學(xué)表現(xiàn)，甚少總結(jié)其臨床特點并評估治療效果。本研究旨在通過對收治的CCSK患者臨床資料，回顧性分析該病的臨床特征并對腎腫瘤治療方案（WT-2009治療方案）的近期治療效果予以評價，以期為完善CCSK的診療提供更多可靠的臨床資料。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2009年1月至2014年12月收治9例CCSK患兒的臨床資料，包括性別、年齡、首發(fā)癥狀、部位、臨床分期、影像學(xué)和病理資料以及治療過程。納入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18歲，各項臨床資料齊全，臨床分期及病理診斷明確，治療過程參照WT-2009治療方案以及疾病狀態(tài)隨訪記錄完整，共納入CCSK病例9例。

1.2 方法

1.2.1 臨床診斷和分期 所有患兒最終均由天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院病理科明確診斷CCSK，并在至少2名兒童腫瘤科醫(yī)師參與下依據(jù)體格檢查、全身影像學(xué)資料（包括淋巴結(jié)、頭顱、胸部、腹盆以及骨骼等）和骨髓穿刺數(shù)據(jù)準(zhǔn)確評估患兒原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移病灶情況，參照兒童腫瘤協(xié)作組（Children's Oncology Group，COG）的分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床分期，包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期。

1.2.2 治療方法 遵循手術(shù)、化療和放療聯(lián)合應(yīng)用的綜合治療原則。通過輔助檢查評估手術(shù)可行性，對影像學(xué)檢查提示能夠完整切除者，先行Ⅰ期手術(shù)切除原發(fā)病灶，再行后續(xù)治療。對腫瘤巨大，影像學(xué)檢查提示完整切除困難者，先予以術(shù)前化療，待瘤徑縮小、邊界漸清后延期切除病灶。手術(shù)要求盡可能完整的切除腫瘤，避免術(shù)中破潰，仔細(xì)清掃腎門及腎周組織可疑淋巴結(jié)。術(shù)后參照中國抗癌協(xié)會小兒腫瘤專業(yè)委員會制定的WT-2009方案予以放化療（表1，2）。

表1 WT2009-3化療方案Table 1 WT2009-3 chemotherapy regimen

表2 WT2009-5化療方案Table 2 WT2009-5 chemotherapy regimen

1.2.3 疾病狀態(tài)評估 參照RECIST（response evaluation criteria for solid tumors）標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解（complete response，CR），部分緩解（partial response，PR），穩(wěn)定（stable disease，SD）和進(jìn)展（progressive disease，PD）［4］。

1.3 隨訪

本研究所有病例由定期門診或電話隨訪，隨訪內(nèi)容包括治療相關(guān)不良反應(yīng)以及有無進(jìn)展、復(fù)發(fā)、死亡等，最后隨訪截至2017年5月，平均隨訪時間為40.1個月，隨訪超過3年者共計6例。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

2009年1月至2014年12月共收治154例惡性腎臟腫瘤患兒，其中經(jīng)病理證實明確診斷CCSK患兒共12例，所占比例7.8%，其中3例被剔除本研究，原因包括1例臨床資料不齊全，1例未參照WT-2009方案治療，1例中途放棄治療。本組9例資料包括男性5例（55.5%），女性4例（44.5%），比例約為1.3：1。發(fā)病月齡21～85個月，平均月齡和中位月齡分別為51個月和49個月。主要首發(fā)癥狀包括腹部腫物5例（55.5%），肉眼血尿3例（33.3%），腹痛1例（11.2%）。初診時CT測量腫瘤最大直徑，8.0～19.0 cm，平均瘤徑9.4 cm。原發(fā)病灶位于左腎6例（66.6%），右腎3例（33.4%）。臨床分期Ⅰ期2例（22.2%）；Ⅱ期1例（11.2%）；Ⅲ期3例（33.3%）；Ⅳ期3例（33.3%）；無Ⅴ期患兒。發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為3例，包括肺轉(zhuǎn)移1例，肱骨轉(zhuǎn)移1例，髂骨和肺同時轉(zhuǎn)移1例（表3）。

2.2 診斷情況

所有患者術(shù)前均未被診斷CCSK，其中7例考慮腎母細(xì)胞瘤、2例疑似神經(jīng)母細(xì)胞瘤。2例患兒因腫瘤巨大術(shù)前行穿刺活檢術(shù)，活檢組織病理結(jié)果提示CCSK 1例，小圓惡性細(xì)胞瘤（small round cell tumor，SRCT））1例。術(shù)后均經(jīng)病理科明確診斷為CCSK，病理結(jié)果見圖1。

2.3 治療結(jié)果和隨訪結(jié)果

6例患兒初診后予以Ⅰ期腫瘤根治性切除，余3例因腫塊過大先行術(shù)前化療，1例經(jīng)外院1周期長春新堿化療后腫瘤未得到有效控制行急診手術(shù)切除，術(shù)中腫瘤破潰，余2例術(shù)前化療敏感，腫瘤縮小約50%后予以腫瘤完整切除。所有患者化療方案執(zhí)行良好，按期完成放化療，術(shù)后9天內(nèi)予以瘤床及轉(zhuǎn)移病灶放射治療，放療劑量為1 080～6 000c Gy。治療過程中僅見輕度消化道癥狀和不同程度骨髓抑制，經(jīng)對癥支持治療后迅速恢復(fù)，無并發(fā)癥相關(guān)死亡（表4）。

9例患兒治療結(jié)束后全部達(dá)到CR（100%），1例治療結(jié)束31個月復(fù)發(fā)（11.2%），經(jīng)手術(shù)聯(lián)合化療后再次達(dá)到CR。截至2017年5月隨訪滿3年的6例患兒，3年總生存率（overall survival rate，OS）100%，3年無事件生存率（event-free survival rate，EFS）83.3%，未見明顯治療相關(guān)不良反應(yīng)。截至末次隨訪，9例患兒全部無瘤生存。

表3 9例兒童腎透明細(xì)胞肉瘤的患兒資料Table 3 Clinical data of the nine CCSK cases

圖1 CCSK病理學(xué)特征Figure 1 Pathological characteristics

表4 9例CCSK的診療和隨訪情況Table 4 Diagnosis,treatment,and follow-up data of the nine CCSK cases

3 討論

CCSK最初僅被認(rèn)為是腎母細(xì)胞瘤（Wilms tu?mor，WT）的一個不良亞型，后來不斷有學(xué)者指出其組織學(xué)特點和生物學(xué)行為并不同于腎母細(xì)胞瘤［5-6］，從而將其從WT中劃分出來。目前該病的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，有學(xué)者認(rèn)為BCOR基因的表達(dá)異常與其發(fā)生發(fā)展過程有關(guān)［7］。

CCSK發(fā)病率極低僅占腎臟原發(fā)腫瘤的2%～7%，遠(yuǎn)低于腎母細(xì)胞瘤。本研究共確診的CCSK為12例，約占同期診斷的腎臟惡性腫瘤的7.8%。納入研究的9例患兒臨床資料顯示平均發(fā)病年齡約為51個月，男女性患兒比例約為1.3：1，其中Ⅳ期患兒所占卻高達(dá)33.3%，與國內(nèi)外文獻(xiàn)報道的數(shù)據(jù)基本相似［1-3，8］。這與本研究納入病例數(shù)目少相關(guān)之外，也與家長對兒童腫瘤缺乏了解，忽略了該病的早期臨床表現(xiàn)有關(guān)。

CCSK的早期臨床特征和影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，容易與其他腹部腫瘤誤診。本研究發(fā)現(xiàn)CCSK臨床癥狀中腹部腫物最為常見，占55.6%（5/9），多由家長在為嬰兒洗澡、換衣時偶然發(fā)現(xiàn)，除此之外還可有血尿、腹痛等表現(xiàn)。國內(nèi)有報道描述CCSK的影像表現(xiàn)具有腫塊體積偏大、液化明顯、血供豐富等特點［9］，但由于在臨床上WT更為常見，因此該病在未經(jīng)病理診斷之前多半被誤診為WT或神經(jīng)母細(xì)胞瘤。本研究收治的9例患兒中7例在術(shù)前影像學(xué)上考慮WT，余2例懷疑為神經(jīng)母細(xì)胞瘤。

CCSK的確診依賴術(shù)前術(shù)后的病理檢查結(jié)果。本研究患兒中2例因腫塊巨大而行術(shù)前穿刺活檢技術(shù)，1例被診斷為CCSK，另1例被診斷為SRCT而按神經(jīng)母細(xì)胞瘤予以術(shù)前化療。Hadley等［10］也報道了類似的情況，7例患兒中僅有2例術(shù)前穿刺診斷明確。文獻(xiàn)報道免疫組織化學(xué)技術(shù)目前并無特異的標(biāo)記物可以用于確診CCSK，但Vim、Bcl-2為陽性及S-100、WT1、CK、EMA、Desmin、SMA和CD34等陰性對鑒別診斷有幫助［11-12］。建議將惡性腎臟腫瘤患兒的病理切片送至更富有診療經(jīng)驗的?？茩C(jī)構(gòu)會診，以免誤診而采取不恰當(dāng)?shù)闹委煼桨福绊戭A(yù)后。

盡管CCSK一直被視為預(yù)后不良型的WT，但隨著阿霉素、環(huán)磷酰胺、依托泊甙等化療藥物的應(yīng)用其生存率顯著提高［1］。本研究9例患兒參照WT-2009方案接受治療后完全緩解率100%，除1例復(fù)發(fā)外余8例患兒均為無瘤生存，隨訪滿3年的患兒共計6例，3年OS 100%，3年EFS 83.3%，與國內(nèi)其他研究類似［13］。本研究中唯一1例復(fù)發(fā)患兒，于外院接受長春新堿1個療程化療后腫瘤迅速增大行急診手術(shù)，術(shù)中腫瘤破潰，術(shù)后參照WT-2009方案治療結(jié)束31個月后瘤床腫瘤復(fù)發(fā)，再次手術(shù)完整切除并聯(lián)合異環(huán)磷酰胺、奈達(dá)鉑、伊立替康、替莫唑胺等多藥化療后達(dá)到CR，隨訪結(jié)束時無瘤生存。建議對術(shù)前化療不敏感、術(shù)中腫瘤破潰以及不能完全切除病灶等高危情況，術(shù)后予以更高強(qiáng)度的化療方案避免術(shù)后復(fù)發(fā)。

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是CCSK高侵襲性的兩個表現(xiàn)，本研究中約1/3的患兒就診時即已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。除本研究中發(fā)現(xiàn)骨和肺轉(zhuǎn)移外，另有報道指出腎周組織淋巴結(jié)也是常見的轉(zhuǎn)移部位之一［14］，因此建議手術(shù)切除CCSK病灶時注意清掃腎周淋巴結(jié)以及下腔靜脈和腹主動脈旁淋巴結(jié)，以準(zhǔn)確地評估分期，選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨浮Ａ碛形墨I(xiàn)報道膀胱等非典型部位也可能發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移［15］，因此在后續(xù)的診療和隨訪過程中要予特殊注意，避免漏診。

本研究是單中心的回顧性研究，納入病例數(shù)目少，隨訪時間短，局限性明顯，有待多中心聯(lián)合并進(jìn)一步隨訪予以完善。

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