中藥有效成分作用于肝星狀細胞抗肝纖維化分子機制研究進展△

常虹，郭凱，孟洪宇，劉樹民

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學 中醫(yī)藥研究院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.包頭醫(yī)學院 藥學院，內蒙古 包頭 014060；3.中國中藥公司，北京 100195；4.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029)

·綜述·

中藥有效成分作用于肝星狀細胞抗肝纖維化分子機制研究進展△

常虹1,2，郭凱3，孟洪宇4，劉樹民1*

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學 中醫(yī)藥研究院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.包頭醫(yī)學院 藥學院，內蒙古 包頭 014060；3.中國中藥公司，北京 100195；4.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029)

肝纖維化是多種慢性肝病進展至肝硬化的中間過程，抑制肝星狀細胞(HSC)激活，促進HSC凋亡兩方面成為預防和治療肝纖維化的關鍵。中藥能夠多途徑、多靶點，通過多種細胞因子及細胞通路作用于HSC，發(fā)揮抗肝纖維化作用。該文總結HSC激活及凋亡主要分子機制，及近幾年有關中藥有效成分作用于HSC抗肝纖維化分子機制研究，為深入開展抗肝纖維化提供參考。

中藥有效成分；肝星狀細胞；肝纖維化；分子機制

肝纖維化是多種慢性肝病進展至肝硬化的中間過程，其特征為以膠原蛋白為主的細胞外基質(ECM)合成與降解失衡。在肝纖維化形成的過程中，肝星形細胞(HSC)的激活是肝纖維化發(fā)生的中心環(huán)節(jié)[1]。現(xiàn)有的研究表明，HSC是肝纖維化時過量ECM的主要來源，激活的HSC大量增殖，發(fā)生表型改變，并分泌過多的ECM沉積于肝臟，這是肝纖維化形成的關鍵。這一復雜的病理過程是多條細胞信號傳導通路和一系列細胞信息分子網絡共同控制的結果[2]。因此，抑制HSC激活，促進其凋亡成為預防和治療肝纖維化的關鍵。中藥抗肝纖維化的作用機制特點為多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點，并涉及多種細胞因子及細胞內信號分子網絡[3]，具有獨特的優(yōu)勢。近些年，通過學者們的努力，中藥有效成分的許多基礎治療研究，甚至作用于肝纖維化的細胞因子和信號通路的研究都獲得重要進展和突破，這為今后研究中藥抗肝纖維化的機制提供了依據(jù)。但目前關于中藥有效成分作用于HSC機制的綜合性報道較少，本文就近些年來中藥有效成分作用于HSC抗肝纖維化的分子機制研究進展做一綜述。

1 HSC激活與凋亡機制

近些年，對HSC調節(jié)有關信號轉導機制的研究非?；钴S。多種細胞因子及通路已被明確證實。這些通路作用機制復雜，同一種細胞因子可以激活多條信號通路，同一條傳導通路也可以被多種細胞因子激活[4]。

1.1細胞因子

促進HSC活化的誘導因子常見的有轉化生長因子(TGF-β1，其為現(xiàn)知最強的促肝纖維化因子)、血小板衍生生長因子(PDGF)、結締組織生長因子(CTGF)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、表皮生長因子(EGF)、瘦素(leptin，可誘導HSC發(fā)生氧化應激反應)、內皮素(ET)-1、血管緊張素(AngⅡ)、其他誘導因子，如HSC可被肝炎病毒及相關病毒基因激活，而且激活途徑多與TGF-β1信號通路有關。以上這些因子再通過各種信號轉導途徑介導HSC的激活[5-6]。

處于活化狀態(tài)的HSC的減少主要是通過凋亡途徑，其中許多體內外調節(jié)因子或因素參與了這一過程的精密調節(jié)。常見誘導HSC凋亡因子有：干擾素IFN-α、IFN-β、IFN-γ，其為體內具有多功能、高活性的細胞因子。研究發(fā)現(xiàn)，IFN-α能明顯地抑制活化的HSC凋亡，IFN-β能明顯抑制α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)、Ⅰ型膠原質和Ⅲ型膠原質的表達，最終抑制HSC的激活)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、 NGF/低親和力神經生長因子受體(p75)、胰島素樣生長因子I(IGF-I)、干細胞生長因子(HGF)、血管衍生生長因子(PDGF)及其受體、生長抑素等[6-8]。以上這些因子再通過各種信號轉導途徑介導HSC的激活。

1.2主要信號通路

HSC激活和轉化為肌成纖維細胞和成纖維細胞的主要信號途徑包括：1)TGF-β/Smad 介導的信號轉導途徑；2)細胞絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)介導的信號轉導途徑，MAPK家族包括細胞外信號調節(jié)激酶(ERK)、c-jun氨基末端激酶(JNK)和p38?？杀荒[瘤壞死因子α(TNF-α)、PDGF、氧化應激和白細胞介素-1(IL)等多種因素激活；3)PDGF受體介導的信號轉導通路；3)JAK激酶/信號轉導和轉錄激活子通路(JAK/STAT)介導的信號轉導途徑，該途徑是瘦素、PDGF等細胞因子的主要信號轉導途徑；5)過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)途徑，PPAR通路可抑制HSC的活化，延緩肝纖維化形成；6)血管緊張素(AngⅡ)受體介導的信號轉導途徑，AngⅡ能促進HSC的激活和增殖，分泌細胞外基質并在肝臟中大量積聚，故在肝纖維化形成中起重要作用；7)磷脂酰肌醇三激酶(PI3K)途徑，PI3K通路主要由激活黏附斑激酶(FAK)、PI3K、蘇氨酸激酶(Akt)、雷帕霉素(mTOR)靶蛋白(p7056K)等連接而成[7-9]。

促進HSC凋亡的主要途徑包括：1)p53通路，其為一種抑癌基因，對細胞起抑制增殖與促進凋亡的作用；2)核轉錄因子(NF-kB)信號通路，NF-kB一方面參與炎癥反應并可激活某些抗凋亡基因拮抗TNF-a誘導的肝細胞凋亡；3)TGF-β信號通路，在TGF-β家族中，TGF-β1與肝纖維化密切相關，是增加ECM分泌的最強作用因子。TGF-β通過下調CD95L和P53的表達而發(fā)揮抗凋亡作用；4)整合素-FAK-MAPK信號轉導通路，抑制或阻斷整合素后誘導HSC凋亡的發(fā)生；5)基質金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1/MMPs)，已經證實了TIMP-1具有促進肝纖維化的作用，抑制MMPs，進而阻止ECM降解是其主要機制；6)Rho/Rho激酶通路，Rho和Rho激酶在HSC中能調節(jié)細胞的收縮、遷移和增殖細胞因子；7)Wnt途徑，根據(jù)抑制劑的不同Wnt途徑可分為DKK(Dickkopf)家族和分泌型 Fz相關蛋白(sFRP)家族；8)其他途徑包括Fas/FasL途徑、神經生長因子途徑、粘附分子途徑、線粒體途徑和活性氧途徑等，參與了HSC的激活與凋亡[7，10-11]。

2 中藥有效成分作用于HSC抗肝纖維化分子機制

2.1黃酮類

2.1.1黃芩苷 黃芩苷及其苷元黃芩素是從黃芩根中分離的黃酮類化合物，劉志勇等[12]采用四氯化碳(CCL4)復合因素肝纖維化模型，觀察黃芩苷對肝纖維化模型大鼠肝組織損傷和相關細胞因子表達的影響。結果表明，黃芩苷能夠抑制相關因子TGF-β1、PDGF、TNF-α的表達，對復合因素誘導的大鼠肝纖維化形成有良好的干預作用。有研究者[13-14]分離培養(yǎng)大鼠肝星狀細胞，發(fā)現(xiàn)黃芩苷能明顯抑制活化HSC增殖，促進其凋亡，直接或間接抑制HSC合成ECM的能力，并干擾肝竇毛細血管化的形成，從而達到防治肝纖維化的目的。日本學者發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯中主要有效的抗肝纖維化成分黃芩苷和黃芩素具有保護肝細胞，抑制HSC活化、增殖作用，其作用機制可能是通過激活HSC的MAPK信號轉導通路，使HSC增加MMP-2、減少TIMP-1基因表達實現(xiàn)的[15]。

2.1.2黃芩莖葉總黃酮 楊鶴梅等[16]研究黃芩莖葉總黃酮對大鼠肝纖維化的影響，結果發(fā)現(xiàn)其可以明顯減少肝組織中α-SMA的表達，因而可以通過抑制HSC的活化達到抗肝纖維化作用。

2.1.3荔枝總黃酮 研究表明，荔枝核總黃酮能夠改善實驗性肝纖維化大鼠肝纖維化程度，具有良好的抗肝纖維化作用，一方面通過降低TGF-β1、Smad3、Smad4及TIMP-1的表達，上調 Smad7mRNA 的表達，抑制HSC活化而阻止肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展[17-18]；另一方面通過抑制腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體(TRAIL)、CTGF、TGF-β1的表達，促進HSC快速凋亡[19]。

2.1.4豹皮樟總黃酮 孫玲[20]運用豹皮樟總黃酮血清通過體外實驗研究，從細胞分子學水平探討豹皮樟總黃酮血清對TGF-β1干預的HSC-T6活化增殖和α-SMA及Ⅰ、Ⅲ型膠原基因表達的影響，發(fā)現(xiàn)豹皮樟總黃酮血清可有效降低TGF-β1水平。

2.1.5黃芪總黃酮 汪美鳳[21]研究表明，黃芪總黃酮可以上調對二甲基亞硝胺(DMN)肝硬化大鼠肝組織PPARγ和FXR的表達，而發(fā)揮抗肝纖維化作用。

2.1.6淫羊藿總黃酮 Jing等[22]在對中草藥淫羊藿的研究中發(fā)現(xiàn)，其黃酮類化合物淫羊藿素能夠通過線粒體調控來誘導活化的HSC細胞凋亡，從而減輕大鼠肝纖維化的程度。

2.1.7鬼針草總黃酮 Yuan L等[23]研究表明，鬼針草總黃酮可以抑制肝纖維化大鼠肝組織中TGF-β1的表達，改善大鼠肝纖維化程度。

2.1.8紫花牡荊素 紫花牡荊素為馬鞭草科植物的干燥成熟果實—蔓荊子中所提取的黃酮類化合物[24]。田君湘[25]用不同濃度紫花牡荊素作用于HSC-T6進行體外實驗研究，結果發(fā)現(xiàn)，紫花牡荊素可通過上調Fas/FasL基因表達下調Bcl-2，促使線粒體通透性增加，再激活Caspase3蛋白，而誘發(fā)HSC-T6細胞凋亡。提示紫花牡荊素具有抗肝纖維化作用。

2.1.9羥基紅花色素A(單查爾酮苷類) Yingbo zhang等[26]分離大鼠原代肝星狀細胞，以羥基紅花色素A作用誘導其凋亡，研究結果發(fā)現(xiàn)羥基紅花色素A通過抑制EPK1/2的激活及Bcl-2、caspase-9、caspase-3基因表達發(fā)揮誘導HSC凋亡。

2.2生物堿類

2.2.1氧化苦參堿 苦參類生物堿是從中草藥苦豆子和苦參等提取所得的生物堿類。近年來研究發(fā)現(xiàn)，其有效成分氧化苦參堿具有保護肝細胞、抗肝炎病毒和抗肝纖維化等作用。白靜麗等[27]采用CCL4誘導大鼠肝纖維化模型，發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿可以通過降低血清TGF-β1及提高血清MMP-2和MMP-9水平而發(fā)揮抗肝纖維化的作用。

2.2.2川芎嗪 川芎嗪是由川芎的根莖提取的有效成分。研究顯示，川芎嗪對HSC的增殖有明顯抑制作用，隨著其藥物濃度增加，HSC的瘦素分泌也相應減少，川芎嗪可通過影響HSC中瘦素等細胞因子的分泌和膠原的合成而發(fā)揮抗肝纖維化作用[28]。樊予惠等[29]用川芎嗪對人肝星狀細胞TGF-β1影響的研究中發(fā)現(xiàn)，川芎嗪可通過顯著降低TGF-β1及其Ⅰ、Ⅱ型受體及Smad3mRNA表達，同時促進Smad7mRNA表達，阻斷TGF-β/Smad通路的信號傳導，而抑制HSC的活化、增殖。李濤等[30]發(fā)現(xiàn)，川芎嗪可有效防治大鼠肝纖維化，其作用機制可能是通過下調Fas、FasL蛋白的表達，抑制肝細胞的凋亡實現(xiàn)的。也有研究表明，川芎嗪可阻斷ERK信號通路并導致p53的激活，從而誘導HSC發(fā)生線粒體凋亡[31]。

2.3醌類

2.3.1丹參酮類化合物 丹參酮類化合物包括丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB、隱丹參酮等。研究表明，丹參酮I可以通過釋放細胞色素C活化半胱天冬酶，促使線粒體膜失去跨膜電位而促進HSC的凋亡[32]。研究發(fā)現(xiàn)，NK細胞促HSC凋亡拮抗肝纖維化方面發(fā)揮重要作用，而隱丹參酮及丹參酮ⅡA能夠促進來源于骨髓造血干細胞、IL-15依賴性的NK細胞分化、成熟，這可能與促使絲裂原活化蛋白激酶p38的磷酸化，增加轉錄因子DNA結合抑制因子2(Id2)、GATA連接蛋白3(GATAGATA3)、T細胞表達的T盒蛋白(T-bet)和轉錄調節(jié)因子-1(Ets-1)的表達有關。給予p38抑制劑后，隱丹參酮及丹參酮ⅡA對NK細胞的促分化作用減弱，NK細胞表達Id2、T-bet和Ets-1也相應減少[33-34]。其中丹參酮ⅡA可明顯減少肝纖維化大鼠肝組織TGF-β1和α-SMA陽性表達的細胞數(shù)，從而減少HSC的活化，抑制ECM的合成[35]；同時可顯著抑制HSC內Ca2+的升高，從而抑制HSC的活化與增殖[36]；張彩華等[37]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可通過增加Smad6、7的表達，反向調節(jié)TGF-β/Smads信號通路，從而發(fā)揮抗纖維化的作用。

2.3.2大黃素 王曉麗等[38]觀察大黃素對抗CCL4誘導大鼠肝纖維化的作用，結果表明，大黃素具有逆轉 CCL4誘導大鼠肝纖維化的作用。其機制可能與上調Smad7、下調α-SMA蛋白表達，進而抑制肝星狀細胞活化有關。

2.4酚酸類

2.4.1姜黃素 姜黃素是從姜科姜黃屬植物姜黃中提取的一種黃色酸性酚類物質，是姜黃發(fā)揮藥理作用的主要活性成分。潘陳為等[39]采用二甲基亞硝胺注射建立大鼠肝纖維化模型，用姜黃素治療。結果姜黃素通過影響TGFβ1/Smad信號傳導通路的TGFβ1、Smad4、Smad7基因表達阻止肝纖維化進程。提示姜黃素不僅有拮抗TGFβ1的作用，而且可能在TGFβ1/Smad信號傳導通路具有多點調節(jié)作用。這一結論在秦開秀等[40]的研究中得到驗證。姜黃素通過上調Smad7、下調Smad3的mRNA和蛋白表達而抑制TGF-β1信號通路。另有研究表明，姜黃素能明顯降低肝組織中TIMP-1及Ⅰ型前膠原的表達量，還可下調α-SMA表達，抑制HSC活化。姜黃素還可通過抑制核轉錄因子NF-kB和ERK途徑，下調CTGF表達，減少HSC的活化和ECM的產生[41]。而且姜黃素對瘦素及瘦素受體也有很強的抑制作用，可通過抑制NF-kB依賴性TNF-α、單核細胞趨化蛋白-1、COX-2、PDGF、血管內皮生長因子(VEGF)等基因表達，阻止炎癥因子誘導的肝臟炎癥性損傷，從而阻止肝纖維化的發(fā)生與發(fā)展[42]。另有大量的實驗結果證實，HSC活化與PPAR-γ表達和PPAR反應元件結合成分減少有關，而姜黃素處理后可以誘導活化HSC的PPAR-γ基因表達，能夠阻斷活HSC的表型，進而抑制HSC的活化和增殖[43]。舒建昌等[44]在觀察姜黃素對體外培養(yǎng)肝星狀細胞增殖與凋亡影響的實驗中發(fā)現(xiàn)，姜黃素可顯著抑制HSC增殖，使細胞周期停滯于g2/M期，并通過上調凋亡相關基因p53，下調凋亡抑制性基因Bcl-2，誘導HSC凋亡，且其作用具有時間和劑量依賴性。

2.4.2丹參酸B 丹參酸B是丹參水溶性成分，它能夠通過抑制ERK磷酸化，抑制HSC的增殖及活化。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，丹參酸B還能夠對細胞因子TGF-β刺激誘導的HSC增殖和活化產生抑制作用，這主要是通過抑制Smad2、3蛋白表達、磷酸化和核轉錄實現(xiàn)的，同時丹酚酸B可以下調TNF-α水平及抑制免疫細胞和枯否細胞分泌TNF-α、IL-1和IL-6，從而抑制肝組織炎癥與肝纖維化[33]；下調HSC內TGF-β和PDGF信號傳導，阻止HSC增殖活化、分泌ECM，從而抑制肝纖維化的進程[36]。

2.5萜類及苷類

2.5.1熊果酸 熊果酸是從藥用植物白花蛇舌草、女貞子、夏枯草等中提煉出的天然五環(huán)三萜羧基酸類化合物。施鳳等[45]將熊果酸作用于瘦素誘導的大鼠HSC-T6內，研究結果顯示，熊果酸可以抑制NADPH氧化酶(NOX)亞基gP91Phox、p22Phox、p67Phox、Rac1表達及其調控的磷脂酰肌醇-3-羥激酶/蛋自激酶(PI3K/Akt)、P38絲裂原活化蛋白激酶(P38MAPK)信號通路的活化，并抑制下游蛋白TIMP-1及上調MMP-1表達，選擇性誘導活化型HSC凋亡而發(fā)揮抗纖維化作用。并且，還能通過抑制HSC中NOX的激活并減少的ROS的產生來改善TGF-β1誘導的肝纖維化.；通過抑制HSC細胞上NOX激活及其下游PI3K/Akt、P38MAPK等信號通路的活化改善Ang II誘導的肝纖維化[46]。

2.5.2柴胡皂苷 xiaotong wang等[47]將柴胡皂苷體外作用于LX-2細胞，研究發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷通過下調骨形態(tài)發(fā)生蛋白4(BMP-4)基因表達抑制HSC活性。

2.5.3黃芪甲苷 有研究表明，黃芪甲苷可能通過抑制瘦素的過度表達，對實驗性大鼠肺纖維化具有良好的治療作用，提示黃芪甲苷可能通過相同機制治療肝纖維化[48]。Xiaoming li等[49]的研究表明，黃芪甲苷可以通過抑制氧化應激及P38MAPK途徑抑制肝星狀細胞激活。

2.5.4紅景天苷 張展等[50]運用青蒿琥酯、燈盞花素、紅景天苷、丹參酚酸B鹽、粉防己堿、黃芪總苷對PDGF-β誘導的人肝星狀細胞株(LX-2)遷移的抑制進行比較。研究發(fā)現(xiàn)，這6種中藥組分都有比較顯著的抑制LX-2遷移的藥理作用，但紅景天苷較其他藥物組分有更好的抑制PDGF誘導的LX-2遷移的作用。吳曉玲等[51]以紅景天苷水溶液干預性治療CCl4誘導的肝纖維化大鼠，發(fā)現(xiàn)紅景天苷可顯著降低肝纖維化大鼠血清TGF-β1水平，減少肝臟膠原沉積，抑制肝臟Smad4表達及促進Smad7mRNA表達，從而減弱了由TGF-β1介導的肝纖維化信號，以發(fā)揮抗肝纖維化作用。張昱等[52]利用CCL4復合造模法將大鼠造成肝纖維化后予以紅景天苷進行治療，結果表明，紅景天通過下調Fas與FasL蛋白表達，阻礙了FasL與Fas結合形成三聚體，從而抑制了肝纖維化時肝細胞的凋亡。

2.6香豆

青蒿琥酯：青蒿琥酯具有較好的抗纖維化作用，不僅可以抑制大鼠肝星狀細胞增殖，并可促進細胞凋亡。大鼠HSC體外研究表明，青蒿琥酯可通過wnt/β-catenin信號通路，抑制糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)在ser9位的磷酸化，從而提高GSK-3β的表達，促進對β-catenin的降解，進而達到抑制HSC增殖和凋亡，起到抗肝纖維化的作用[53]。楊冬娣等[54]利用組化和脫氧核糖核苷酸末端轉移酶介導的缺口末端標記法對經CCL4造模后的肝纖維化小鼠HSC的凋亡基因及相關蛋白進行檢測，證實青蒿琥酯高劑量組能明顯降低bcl-2的表達，并能明顯促進 Fas和凋亡基因的表達，從而發(fā)揮抗肝纖維化作用。

3 小結

通過總結相關研究筆者發(fā)現(xiàn)，中藥有效成分抑制肝星狀細胞活性或促進其凋亡是通過多個信號通路，并且一個信號通路的多個靶點協(xié)同發(fā)揮效應。具有多效性、多靶點和多途徑的作用特點。針對肝纖維化發(fā)病機制的多環(huán)節(jié)和復雜性，中藥可以發(fā)揮其綜合優(yōu)勢，展示了中藥治療肝纖維化的美好前景。隨著科技的進步，分子生物學及系統(tǒng)生物學的快速發(fā)展并廣泛應用于藥效學評價及藥物作用機制研究中，挖掘出許多抗肝纖維化藥物，許多臨床實踐有效的中藥對抗肝纖維化分子機制也愈來愈明晰，未來安全有效的抗纖維化中藥制劑必將產生，為患者造福。

[1] 孔德松，鄭仕中，陸茵，等.肝內肌成纖維細胞的來源及其在肝纖維化中作用的研究[J].中國藥理學通報，2011，27(3)：297-300.

[2] 吳曉玲，曾維政，蔣明德，等.肝纖維化的信號轉導通路[J].世界華人消化雜志，2006，14(22)：2223-2228.

[3] 張榮信，楊文明，謝道俊，等.中藥抗肝纖維化藥理基礎研究[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2014，26(2)：111-113.

[4] 鮑佳春，袁鳳來，陸偉國，等.肝星狀細胞激活與增殖相關信號轉導通路在肝纖維化中的作用及機制[J].中國臨床藥理學與治療學，2009，14(4)：455-459.

[5] Pizani M，Marra F.Cytokine receptors and signaling in hepatic stellate cells[J].Semin Liver Dis，2001，21(3)：397-416.

[6] 秦楠，鐘耀剛，李錚.肝星狀細胞激活和抑制及其相關分子機制的研究進展[J].中國細胞生物學學報，2011，33(10)：1127-1136.

[7] 尤俊勇，王效民.肝星狀細胞的激活與凋亡相關信號通路研究進展[J].中外醫(yī)學研究，2011，9(16)：155-158.

[8] 鮑佳春，袁鳳來，陸偉國.肝星狀細胞激活與增殖相關信號轉導通路在肝纖維化中的作用及機制[J].中國臨床藥理學與治療學，2009，14(4)：455-459.

[9] 夏海珊，陳少茹，鐘月春.肝纖維化的發(fā)病機制和藥物治療現(xiàn)況[J].中國醫(yī)藥導報，2014，11(18)：162-165.

[10]申建剛，張曉嵐.肝星狀細胞凋亡機制研究進展綜述[J].國外醫(yī)學內科學分冊，2006，33(10)：432-435.

[11]Schnabl B，Kweon Y O，F(xiàn)rederick J P，et al.The role of Smad3in mediating mouse hepatic stellate cell activation[J].Hepatology，2001，34(1)：89-100.

[12]劉志勇，葉軍，薛東英.黃芩苷對肝纖維化大鼠相關細胞因子表達的影響[J].中國當代醫(yī)藥，2013，20(12)：18-21.

[13]賈麗萍，戴里立，周賢，等.黃芩甙抗肝星狀細胞增殖及膠原合成的作用[J].胃腸病學和肝病學雜志，2009，18(1)：61-63.

[14]賈麗萍，戴里立，周賢，等.黃芩甙對肝星狀細胞凋亡的影響[J].重慶醫(yī)學，2010，39(13)：1665-1667.

[15]梅武軒.中藥干預肝纖維化分子機理的研究概況[J].時珍國醫(yī)國藥，2006，17(2)：278-280.

[16]楊鶴梅，李素婷，梅立新，等.黃芩莖葉總黃酮對纖維化大鼠肝臟星形細胞活化的影響[J].中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志，2006，12(1)：42-44.

[17]黃紅，康毅，黃旭平，等.荔枝核總黃酮對大鼠肝纖維化Smad3，Smad4及TIMP-1信號表達的影響[J].世界華人消化雜志，2016，24(2)：176-186.

[18]喻勤，傅向陽，羅偉生，等.荔枝核總黃酮對大鼠肝纖維化TGF-β/Smad信號通路的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2013，19(18)：223-227.

[19]周學東，劉慶濤.荔枝核總黃酮對肝纖維化模型大鼠肝細胞損傷的改善作用[J].中國藥房，2015，26(22)：3099-3102.

[20]孫玲.豹皮樟總黃酮血清對TGF-β1干預的大鼠肝星狀細胞的作用及部分機制[D].合肥：安徽醫(yī)科大學，2010.

[21]汪美鳳.黃芪總黃酮對二甲基亞硝胺肝硬化大鼠肝組織PPARγ和FXR表達的影響[J].中國中西醫(yī)結合消化雜志，2014，22(5)：231-234.

[22]Li J，Liu P，Zhang R，et al.Icaritin induces cell death in activated hepatic stellate cells through mitochondrial activated apoptosis and ameliorates the development of liver fibrosis in rats[J].Journal of Ethnopharmacology，2011，137(1)：714-723.

[23]Yuan L，Chen F，Xia L，et al.Total flavones of Bidens pilosa L’s effect on cytokines in liver fibrosis rats[J].Chinese Pharmacological Bulletin，2007，23(7)：887-891.

[24]Lin S，Zhang H，Han T，et al.In vivo effect of casticin on acute inflammation[J].Zhongxiyi Jiehe Xuebao，2007，5：573-576.

[25]田君湘.紫花牡荊素誘導肝星狀細胞凋亡的作用機制[J].世界華人消化雜志,2014,22(7):907-914.

[26]Yingbo Zhang，Jia Guo.Hydroxysafflor yellow A protects against chronic carbon tetrachloride induced liver fibrosis[J].European Journal of Pharmacology：2011,660(2/3):438-444.

[27]白靜麗，楊世忠.氧化苦參堿對肝纖維壓人鼠血清中MMP-2、MMP-9和TGF-β的影響[J].中老年學雜志，2006，26(4)：510-511.

[28]Tang Y，Zheng S，Chen A.Curcumin eliminates leptin’s effects on hepatic stellate cell activation via interrupting leptin signaling[J].Endocrinology，2009，150(7)：3011-3031.

[29]樊予惠，朱琳，華海嬰.川芎嗪對人肝星狀細胞TGF-β1信號傳導的影響[J].中國當代醫(yī)藥，2011，18(23)：19-21.

[30]李濤，范妤.川芎嗪對肝纖維化大鼠Fas和FasL表達的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2008，4(10)：1468-1469.

[31]張峰.中藥活性成分姜黃素和川芎嗪作用干肝星狀細胞的抗肝纖維化機理研究[D].南京：南京中醫(yī)藥大學，2013.

[32]Shu M，Liu Q，Wang J，et al.Measles vaccine adverse events reported in the mass vaccination campaign of Sichuan province，China from2007to2008[J].Vaccine，2011，29(18)：3507-3510.

[33]欽圣蘭，趙長青，平鍵.NK 細胞與肝纖維化的關系及中藥對 NK 等免疫細胞的影響[J].中國免疫學雜志，2014，30(2)：280-282.

[34]程臣，林壽寧.中藥干預 Fas/FasL 因子通路防治肝纖維化研究進展[J].湖南中醫(yī)雜志，2014，30(3)：132-134.

[35]盧萍，華海涌，汪偉.丹參酮ⅡA抗肝纖維化機理研究進展[J].熱帶病與寄生蟲學，2013，11(4)：256-259.

[36]董穎，張翼宙.丹參有效成分抗肝纖維化分子機制研究進展[J].山西中醫(yī)學院學報，2014，15(2)：63-66.

[37]張彩華，李驄，李華軍，等.丹參酮ⅡA 干預肝纖維化模型大鼠相關信號通路相關因子的表達[J].中國組織工程研究，2015，19(27)：4345-4350.

[38]王曉麗，張英博.大黃素對大鼠肝纖維化的影響及機理研究[J].中藥藥理與臨床，2013，29(4)：56-58.

[39]潘陳為，余保平，陳永平，等.姜黃素影響 TGF-β1/smad 信號通路的抗肝纖維化機制研究[J].中華中醫(yī)藥學刊，2014，32(7)：1573-1575.

[40]秦開秀，簡華剛.姜黃素對成纖維細胞中TGF-β1、Smad3及Smad7表達的影響[J].上海交通大學學報，2015，35(12)：1814-1818.

[41]吳惠春，張斌.姜黃素抗肝纖維化機制研究進展[J].中國中西醫(yī)結合雜志，2013，33(1)：135-137.

[42]Tang Y，Chen A.Curcumin protects hepatic stellate cells against leptin induced activation in vitro by accumulating intracellular lipids[J].Endocrinology，2010，151(9)：4168-4245.

[43]雷娜，鄭仕中，陸茵.活血化瘀類中藥防治肝纖維化的機制及研究進展[J].中華中醫(yī)藥雜志，2010，2(25)：265-268.

[44]舒建昌，趙景潤，楊冬華，等.姜黃素對肝星狀細胞增殖與凋亡的影響[J].中華消化雜志，2004，24(5)：282-284.

[45]施鳳，何文華，朱萱，等.熊果酸(UA)對大鼠活化型肝星狀細胞(HSC)的NADPH氧化酶(NOX)亞基及PI3K/Akt、P38MAPK信號通路活化的影響[J].復旦學報，2014，41(3)：328-339.

[46]周娟娟，朱萱.熊果酸抗肝纖維化作用及其機制的研究進展[J].世界華人消化雜志，2015，23(21)：3390-3395.

[47]Xiaotong Wang，Qingguo Wangb，Burczynski F J,et al.Saikosaponin A of Bupleurum chinense(Chaihu)elevates bone morphogenetic protein4(BMP-4)during hepatic stellate cell activation[J].Phytomedicine，2013，20(14)：1330-1335.

[48]賀兼斌，廖慧中，向志.黃芪甲甙對實驗性肺纖維化大鼠瘦素表達的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2012，22(9)：1-5.

[49]Xiaoming Lia，Xiaoli Wangb，Cuiyan Hana，et al.Astragaloside IV suppresses collagen production of activated hepatic stellate cells via oxidative stress-mediated p38MAPK pathway[J].Free Radical Biology and Medicine，2013，60：168-176.

[50]張展，平鍵，徐列明.抑制人肝星狀細胞株遷移的中藥組分篩選[J].臨床肝膽病雜志，2012，28(3)：183-188.

[51]吳曉玲，曾維政，蔣明德，等.紅景天甙對肝纖維化大鼠Samds基因表達的影響[J].第四軍醫(yī)大學學報，2005，26(10)，923-926.

[52]張昱，張偉，樊海寧.唐古拉紅景天防治肝纖維化機制研究[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2013，13(2)：239-242.

[53]張洪，齊倩，熊遠果，等.青蒿琥酯對大鼠肝星狀細胞 wnt/β-catenin信號通路相關因子表達的影響[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2015，35(6)：506-510.

[54]楊冬娣，劉金元.青蒿琥酯對肝纖維化小鼠肝星狀細胞凋亡及其相關蛋白的影響[J].長春中醫(yī)藥大學學報，2009，25(3)：323-324.

Advances in Mechanistic Studies on Anti-liver Fibrosis of Active Components of Chinese Medicine by Targeting Hepatic Stellate Cells

CHANG Hong1,2，GUO Kai3，MENG Hongyu4，LIU Shumin1*

(1.Institute of Traditional Chinese Medicine，Heilongjiang University of Chinese Medicine，Heilongjiang，Harbin 150040，China；2.School of Pharmacy，Baotou Medical College，Inner Mongolia，Baotou 014060，China；3.China Traditional Chinese Medicine Co.Limited，Beijing 100195，China；4.Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China))

Hepatic fibrosis is an integral clinicopathological condition of chronic liver disease.Inhibition of HSC activation and clearance of activated HSC become key to the prevention and treatment of hepatic fibrosis.Chinese medicine anti-liver fibrosis of active by measures of multi-channel，multi-target and a variety of cytokines and cell pathway in hepatic stellate cells, molecular mechanim of the activation and apoptosis of HSC and the studies on the anti-liver fibrosis of active ingredients were reviewed in this paper，which could provide some references for the further study about the anti-hepatic fibrosis.

Active components of Chinese medicine；hepatic stellate cells (HSCs)；hepatic fibrosis；mechanism

國家重點基礎研究項目(973計劃)(2013CB531804)

] 劉樹民，教授，研究方向：臨床中藥學，Tel: (0451) 82193278，E-mail: keji-liu@163. com

10.13313/j.issn.1673-4890.2017.1.029

2016-03-09)

*[