郝玉蕾, 辛美螢, 朱 穎綜述, 馮加純, 馬 迪審校
MicroRNAs在動脈易損斑塊形成過程中的作用機制
郝玉蕾, 辛美螢, 朱 穎綜述, 馮加純, 馬 迪審校
動脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)是血管的慢性免疫炎癥性疾病,其實質(zhì)是血管壁、血流和血液有形成分三者中單發(fā)或多發(fā)性異常并相互作用所引起的復雜的病理生理過程,基本病理改變主要是動脈粥樣硬化斑塊形成。動脈粥樣硬化斑塊由最初的脂斑脂紋發(fā)展為復雜的易損斑塊及破裂的過程中涉及多種病理改變。MicroRNAs是在進化上高度保守的單鏈非編碼RNA序列,長度大約為22 bp,通過介導靶mRNAs的降解或者抑制其翻譯在轉(zhuǎn)錄后水平發(fā)揮重要的基因表達調(diào)控作用,且彼此相互聯(lián)系構成復雜而高度協(xié)調(diào)的調(diào)控網(wǎng)絡,在機體的多種生物學過程中發(fā)揮重要作用。本文擬就microRNAs在易損斑塊形成中的作用機制,探討其作為易損斑塊的新型血清學標志物的可行性,并為臨床穩(wěn)定斑塊治療尋找可能的作用靶點。
既往觀點認為易損斑塊具有如下特征:(1)薄纖維帽;(2)大脂質(zhì)核心;(3)炎性細胞大量浸潤;(4)內(nèi)皮受損,血小板大量聚集等。新近發(fā)表的共識性文件提出易損斑塊的如下診斷標準,主要標準:(1)活動性炎癥,主要是斑塊內(nèi)單核細胞、巨噬細胞或淋巴細胞浸潤;(2)大脂質(zhì)核心,薄纖維帽;(3)血管內(nèi)皮脫落,表面血小板大量聚集;(4)斑塊裂隙;(5)血管狹窄程度≥90%;(6)新生血管形成。次要標準:(1)斑塊表面鈣化結(jié)節(jié);(2)斑塊呈亮黃色;(3)斑塊內(nèi)出血;(4)內(nèi)皮功能異常;(5)血管正性重構;(6)炎性標志物表達水平上調(diào)。具有至少一條主要標準同時結(jié)合其他次要標準即可診斷易損斑塊。由此可見,該診斷標準已不再局限于的傳統(tǒng)病理學診斷指標,同時重視斑塊內(nèi)的代謝狀況、組織成分等功能學指標。
易損斑塊的形成與很多因素密切相關,包括血管平滑肌細胞(VSMCs)大量凋亡、膠原含量減少、炎癥反應、新生血管化、鈣化、脂質(zhì)代謝異常、斑塊所感受的血流機械應力、斑塊的負荷形態(tài)等。
2.1 纖維帽變薄 纖維帽主要由膠原細胞和膠原基質(zhì)組成。膠原基質(zhì)包括膠原及彈性蛋白,膠原又分為Ⅰ和Ⅲ型膠原,主要由VSMCs合成和釋放并受細胞因子的調(diào)控。纖維帽中膠原細胞和膠原基質(zhì)的數(shù)量在斑塊穩(wěn)定性中具有重要意義。
易損斑塊纖維帽中VSMCs大量死亡,膠原含量合成減少導致纖維帽變薄,易于破裂。Tang ST等研究結(jié)果表明[1],利用miR-126處理小鼠動脈后,抑制了動脈內(nèi)膜中VSMCs的凋亡,膠原含量升高,使斑塊趨于穩(wěn)定。研究證實[2],血管內(nèi)皮細胞(ECs)可以通過產(chǎn)生微囊泡(EMPs)將hsa-miR-148b釋放至胞外并作用于VSMCs,通過靶向抑制HSP90的表達從而調(diào)控VSMCs的增殖和遷徙能力。AS患者斑塊中hsa-miR-148b含量明顯增多,使VSMCs內(nèi)HSP90表達下調(diào),導致VSMCs的凋亡。miR-21過表達可以抑制由ROS介導的VSMCs凋亡和壞死[3]。此外,VSMCs由收縮表型向合成表型的轉(zhuǎn)化是易損斑塊形成過程中的重要病理改變,合成型VSMCs表達更多的脂蛋白受體和清道夫受體,進而介導VSMCs病理性脂質(zhì)攝取。VSMCs自身可以大量表達miR-143/-145,同時亦受來源于ECs微囊泡中miR-143/-145的調(diào)控。miR-143/-145作用于下游靶基因,例如KLF-4、KLF-5、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶,促使VSMCs向合成表型轉(zhuǎn)化。然而,當血管內(nèi)皮受損時,ECs釋放大量EMPs,其內(nèi)部的miR-143/-145的作用于VSMCs,抑制VSMCs的增殖和遷移,從而減少血管內(nèi)膜新生,發(fā)揮抗AS的作用[4]。因此,miR-143/-145在易損斑塊形成中的作用仍有爭議。
纖維帽中膠原纖維合成受阻及分解增多,膠原基質(zhì)含量降低使纖維帽變薄,斑塊去穩(wěn)定性。miR-145、miR-133a、miR-21及miR-29等參與調(diào)控VSMCs膠原合成和纖維化,對斑塊的穩(wěn)定性具有重要作用。ApoE-/- 小鼠VSMCs過表達miR-145可顯著減小動脈粥樣硬化斑塊的體積,并使斑塊內(nèi)膠原含量增加、纖維帽覆蓋面增大,從而使動脈粥樣斑塊趨向于靜止,不易發(fā)生破裂[5]。此外,在VSMCs中INF-γ可抑制編碼前膠原蛋白相關基因的表達,從而破壞纖維帽的完整性。miR-29可直接靶向作用于INF-γmRNA,抑制INF-γ的產(chǎn)生,維持斑塊穩(wěn)定性[6]。巨噬細胞源性的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)在纖維帽變薄和斑塊去穩(wěn)定性中發(fā)揮至關重要的作用。MMP-9是易損斑塊中含量最多的MMPs,miR-133a可靶向作用于MMP-9調(diào)控其表達。此外,巨噬細胞中miR-21通過靶向抑制RECK(reversion-inducing cysteine-rich protein)從而間接調(diào)控MMP-9的表達[7]。miR-712可下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑TIMP-3,使蛋白聚糖裂解減少,活化整合素和MMPs[8]。最近研究表明[9],miR-24表達下調(diào)可促進巨噬細胞凋亡并增強MMP-14的蛋白水解活性,從而加速動脈粥樣斑塊的進展并傾向于發(fā)展為易損斑塊。
2.2 大脂質(zhì)核心 脂質(zhì)核心主要包括富含黏稠狀粥樣脂質(zhì)物質(zhì)的泡沫細胞、退化的血液成分、壞死組織碎片、膽固醇結(jié)晶等。其產(chǎn)生機制是由巨噬細胞吞噬大量脂質(zhì)后,溶酶體破裂,使細胞自身溶解所致。在斑塊進展期,大量激活的巨噬細胞通過胞葬作用清除凋亡細胞,使得凋亡細胞大量聚集,但另一方面又延遲炎癥消散,并促使脂質(zhì)核心進一步增大。研究表明當粥樣物質(zhì)在斑塊中所占的比例大于40%時,斑塊破裂的可能性明顯增加。
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激介導的相關通路,主要為未折疊蛋白反應,導致巨噬細胞的凋亡及進展期斑塊的壞死破裂。在特定刺激的誘發(fā)下,miR-155可經(jīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激介導的相關通路介導巨噬細胞的凋亡。最近研究結(jié)果證實巨噬細胞miR-21上調(diào)可促進巨噬細胞的胞葬作用并抑制固有免疫反應[10]。此外,脂質(zhì)核心中的膽固醇結(jié)晶除了對纖維帽具有直接破壞作用外,亦可通過活化NLRP3炎性復合體觸發(fā)一系列炎癥級聯(lián)反應從而破壞斑塊的穩(wěn)定性。miR-223對NLRP3炎性復合體和IL-1β具有負性調(diào)節(jié)作用,可抑制相關的炎癥反應,從而起到穩(wěn)定斑塊的作用[11]。
高同型半胱氨酸血癥引起的動脈粥樣硬化斑塊中,miR-34a表達上調(diào)抑制組蛋白去乙?;?(HDAC1),對下游H3K9ac抑制作用降低從而促進總膽固醇(TC)、游離膽固醇和甘油三酯(TG)在泡沫細胞中的聚集。相反,抑制miR-34a的作用后,HDAC1表達增多抑制H3K9ac,減少泡沫細胞中膽固醇和甘油三酯的含量,發(fā)揮穩(wěn)定斑塊的作用[12]。
2.3 炎性細胞浸潤 炎性細胞大量浸潤是促使斑塊破裂的重要誘發(fā)因素。病理學觀察發(fā)現(xiàn)炎性細胞浸潤多發(fā)生于斑塊的“肩部”。浸潤的炎性細胞以巨噬細胞為主,斑塊的穩(wěn)定性與斑塊中巨噬細胞的數(shù)量密切相關。
少數(shù)研究表明microRNAs在巨噬細胞極化過程中發(fā)揮重要作用。miR-124通過靶向作用于CCAAT增強子結(jié)合蛋白-α(C/EBP-α)抑制巨噬細胞的活化,并抑制其由促炎表型M1向抑炎表型M2的轉(zhuǎn)化,發(fā)揮穩(wěn)定斑塊的作用[13]。與此相似, miR-223通過靶向作用于PKNOX1抑制巨噬細胞向促炎活化表型轉(zhuǎn)化,阻斷miR-223的作用后,斑塊內(nèi)M1型巨噬細胞含量增多而M2型巨噬細胞含量減少,促使斑塊趨于破裂[14]。Ye J等研究結(jié)果顯示[15],相對于健康對照,急性冠脈綜合癥患者CD14+單核細胞中miR-155水平明顯升高。事實上,巨噬細胞中miR-155通過SOCS1-STAT3-PDCD4軸介導炎癥介質(zhì)的表達,在易損斑塊的形成和破裂過程中發(fā)揮重要作用。過表達的miR-125b通過抑制INF調(diào)節(jié)因子-4可增強巨噬細胞對INF-γ的反應性,而miR-125a-5p 可作用于IL-4使M1型巨噬細胞減少并促進巨噬細胞向M2表型轉(zhuǎn)化[16]。
2.4 內(nèi)皮功能受損 ECs大量凋亡使ECs缺失、內(nèi)皮完整性破壞,暴露出細胞外基質(zhì),繼而引起血小板的黏附和聚集,刺激血栓形成。Li Y等實驗結(jié)果證實[17],miR-210直接結(jié)合于3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶K1(PDK1)mRNA 的3’-UTR,抑制PKD1的表達,進而激活PI3K/AKT/mTOR信號通路,使ECs大量凋亡,內(nèi)皮功能受損。有趣的是[18],血小板可以釋放含有miR-223的微囊泡,微囊泡被攝取后介導ECs產(chǎn)生晚期糖基化終末產(chǎn)物,誘導ECs凋亡。Welten SMJ等經(jīng)實驗證實[19],miR-495在ECs增殖過程中發(fā)揮重要作用,抑制miR-495后動脈內(nèi)膜新生明顯減少,斑塊穩(wěn)定性增加,延緩斑塊進展。 動脈易損斑塊常形成于血流紊亂而機械應力明顯增高的部位,當這些部位內(nèi)皮受損時,miR-126-5p上調(diào)并作用于DLK1促進ECs增殖,血管發(fā)生再內(nèi)皮化而有利于內(nèi)皮功能恢復[20]。在機械應力和氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)的雙重打擊下,AS易發(fā)部位 miR-92a 明顯增高。動物實驗研究表明,抑制 miR-92a 可減輕ECs炎癥反應、斑塊縮小,使斑塊性質(zhì)趨向于穩(wěn)定[21]。
在血流機械應力、脂質(zhì)代謝紊亂、炎性損傷等多種因素的刺激下,ECs損傷促使多種黏附分子表達上調(diào),相關炎性細胞大量黏附聚集,是易損斑塊形成的重要病理改變。ECs中NF-κB信號轉(zhuǎn)導通路可調(diào)控許多與細胞黏附相關的促炎基因的表達,包括E-選擇素(E-selctin)、P-選擇素(P-selctin)、血管細胞粘附分子-1(VCAM-1)、細胞間粘附分子-1(ICAM-1)以及多種細胞因子和趨化因子。作為ECs中大量表達的microRNAs之一,miR-126-3p可通過上述通路抑制VCAM-1的表達,從而干擾炎性細胞在內(nèi)皮表面的黏附[20]。MiR-31和miR-17-3p亦可通過上述通路分別作用于E-selctin和ICAM-1,阻斷腫瘤壞死因子-α(TNF-α)介導的ECs活化[22]。人體和動物實驗表明[23],miR-181b可靶向作用于核內(nèi)輸?shù)鞍?α3(importin-α3),影響NF-κB在胞核的定位,抑制其下游一系列細胞黏附分子的表達。MiR-1185通過VCAM-1和E-seletin干擾內(nèi)皮正常功能,在AS的進展中發(fā)揮重要作用[24]。MicroRNA Let-7g (let-7g)通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)及SIRT1可抑制ECs炎性激活,當let-7g受抑后,則ECs向促炎性活化表型轉(zhuǎn)化[25]。
2.5 新生血管化 在進展期斑塊內(nèi),ECs起源的新生血管形成最終導致新生血管侵及動脈內(nèi)膜,動脈內(nèi)膜遭到破壞,這一過程與斑塊的進展、去穩(wěn)定性和破裂緊密相關。研究證實microRNAs在血管重塑過程中具有重要的作用。在斑塊內(nèi)皮細胞miR-27b表達明顯上調(diào),通過作用于其下游靶基因Naa15促進血管新生,促進斑塊去穩(wěn)定性。通過下調(diào)ECs中miR-27b的表達,有望延緩斑塊進展。Welten SMJ等研究結(jié)果表明[26],Mef2a 可靶向作用于14q32 microRNAs包括 miR-329 和494,二者具有抗血管新生和抗血管動脈性功能的作用。當Mef2a表達受抑制后,增多的miR-329 和494可促進新生血管形成。VSMCs的增殖和遷移是內(nèi)膜新生過程的重要環(huán)節(jié)。MiR-495靶向作用于多種下游基因,在血管新生、動脈形成、脂質(zhì)代謝等方面發(fā)揮重要作用。利用基因沉默寡核苷酸(GSO)干擾miR-495后,VSMCs的增殖和遷移受到抑制,減少內(nèi)膜新生,維持斑塊的穩(wěn)定性。此外,抑制miR-495后,血漿總膽固醇(TC)水平下降13%,極低密度脂蛋白(VLDL)水平亦有所下調(diào)[19]。
可以看出,microRNAs一方面可以發(fā)揮促新生血管形成的作用;另一方面又可以抑制新生血管形成。MicroRNAs作用的兩面性提示我們microRNAs或許具有改變動脈粥樣硬化斑塊結(jié)局的潛在可能性。
2.6 血管鈣化 動脈粥樣硬化斑塊的鈣化是其發(fā)生破裂的又一重要危險因素。部分研究表明microRNAs可調(diào)控VSMCs的礦化作用,從而說明microRNAs在血管鈣化中發(fā)揮重要作用。體外實驗和體內(nèi)實驗中均證實miR-125b通過靶向作用于成骨細胞轉(zhuǎn)錄因子SP7介導血管鈣化的發(fā)生[27]。臨床研究結(jié)果表明,冠狀動脈鈣化患者與健康對照相比,其循環(huán)miR-134, miR-3135b和miR-2861表達上調(diào),提示以上3種microRNAs可能與冠脈鈣化相關[28]。
鑒于動脈粥樣硬化斑塊破裂的嚴重后果,亟需可以作為斑塊進展和破裂的可靠的新型生物學標志物。近來,隨著對microRNAs在斑塊發(fā)生發(fā)展及破裂中的重要調(diào)控作用的認識不斷加深,microRNAs作為新型體液標志物或許將成為可能。microRNAs可作為新型體液標志物主要與其以下特性有關:(1)microRNAs來源廣泛,主要通過微囊泡或細胞死亡釋放到外周循環(huán);(2)性質(zhì)穩(wěn)定;(3)便于獲取,microRNAs廣泛存在于血液、尿液等便于獲取的細胞外液中;(4)利用特定的microarray或?qū)崟r定量反轉(zhuǎn)錄PCR技術可靈敏檢測到其量的改變;(5)microRNAs通常具有組織或疾病特異性,這是其作為體液標志物的重要特性。
冠脈疾病患者血漿內(nèi)皮細胞表達的miR-17、miR-92a、miR-126、miR-181b水平下調(diào),血管平滑肌細胞表達的miR-145下調(diào),單核巨噬細胞或活化的T淋巴細胞表達的miR-155上調(diào)。通過對急性冠脈綜合癥患者血漿異常表達microRNAs情況的研究,有望得出提示易損斑塊破裂的microRNAs異常表達譜。相對于單一microRNAs作為標志物,異常表達譜的確立,將大大提高預測斑塊破裂的可行性。此外,將miR-212與血紅蛋白A1c、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)、脂蛋白a協(xié)同用于斑塊損傷的預測,提示患者血漿特異性microRNAs水平聯(lián)合心血管疾病高危因素用于斑塊損傷評估將大大提高斑塊損傷預測的可靠性[29]。
隨著研究不斷深入,越來越多的易損斑塊相關的microRNAs及其相關的靶基因被揭示出來。值得注意的是,其他的非編碼RNA,例如lncRNAs,在動脈易損斑塊形成和破裂中的作用及其與microRNAs的相互作用引起了人們的重視。雖然仍存在諸多問題,但細胞培養(yǎng)和動物模型研究的深入將為我們展現(xiàn)microRNAs在動脈易損斑塊形成和破裂中的作用,甚至可能實現(xiàn)動脈易損斑塊的靶向治療。
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(吉林大學白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)科學中心,吉林 長春 130021)
馮加純,E-mail:fengjcfrank@yahoo.com.cn;馬 迪,madi16@126.com.cn
1003-2754(2017)08-0759-03
R743.1