苯二氮?類藥物在特殊人群中的使用

牛雅娟，劉鐵橋，趙敏

（1.北京回龍觀醫(yī)院，北京100096；2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院，長(zhǎng)沙410011；3. 上海市精神衛(wèi)生中心，上海200030）

苯二氮?類藥物在特殊人群中的使用

牛雅娟1?，劉鐵橋2，趙敏3

（1.北京回龍觀醫(yī)院，北京100096；2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院，長(zhǎng)沙410011；3. 上海市精神衛(wèi)生中心，上海200030）

老年人、青少年、妊娠或哺乳期婦女、物質(zhì)濫用或依賴及特殊軀體疾病患者，因其生理功能較一般人群有明顯不同，在使用苯二氮?類藥物（BZDs）時(shí)更應(yīng)謹(jǐn)慎。本文重點(diǎn)介紹上述特殊人群在使用BZDs時(shí)的注意事項(xiàng)和用藥原則。

苯二氮?類藥物；特殊人群；使用

此處特殊人群是指老年人、青少年、妊娠或哺乳期婦女、物質(zhì)濫用或依賴及特殊軀體疾病患者。這類人群的生理功能較一般人群有明顯不同，在使用BZDs時(shí)更應(yīng)謹(jǐn)慎。

1 老年人

BZDs是治療老年人群失眠和焦慮的常用藥物。盡管BZDs具有良好的療效和安全性，但由于與年齡相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)改變及潛在的藥物相互作用，老年人使用BZDs的合理性和安全性越來越受到關(guān)注。老年人由于肝臟代謝和腎臟排泄能力下降，服藥后易發(fā)生蓄積中毒。BZDs與血漿蛋白的結(jié)合率高，而老年人血漿清蛋白含量降低，血液中具有藥理活性的游離藥效增加，即使血漿藥物濃度在正常范圍，也可能出現(xiàn)藥物過量現(xiàn)象。與年輕人相比，老年人服藥后更易發(fā)生譫妄、步態(tài)不穩(wěn)（易于跌倒）、產(chǎn)生依賴和認(rèn)知損害等。

老年失眠患者首選非藥物治療，當(dāng)非藥物治療無效或效果不佳時(shí)才考慮藥物治療。推薦使用非苯二氮?類藥物或褪黑素受體激動(dòng)劑，必須使用BZDs時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，通常需減半，且從最小有效劑量開始，盡可能短期應(yīng)用，不主張長(zhǎng)期、大劑量給藥。如治療老年患者失眠時(shí)可選用奧沙西泮從7.5mg開始，咪達(dá)唑侖從7.5mg始睡前服用，以后按需調(diào)整劑量。治療老年患者的焦慮癥狀時(shí)可選阿普唑侖0.2mg 每日3次，逐漸遞增至最大耐受量。老年人應(yīng)盡量避免使用長(zhǎng)半衰期藥物，因?yàn)楦菀桩a(chǎn)生蓄積作用和精神運(yùn)動(dòng)性損害，增加中毒、跌倒的風(fēng)險(xiǎn)，尤其在高劑量和長(zhǎng)時(shí)間使用時(shí)風(fēng)險(xiǎn)更大。還要注意用藥個(gè)體化，因有些人的生理年齡與實(shí)際年齡并不相符。

老年人使用BZDs原則：①有明確的用藥指征；②評(píng)估治療的利弊；③合理選擇藥物的種類；④選擇合適的劑量；⑤避免長(zhǎng)期使用；⑥在使用BZDs期間，應(yīng)停止其它中樞抑制作用的藥物，以免對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)過度抑制；⑦需經(jīng)常根據(jù)病情變化修訂治療方案；⑧必要時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度。

2 物質(zhì)依賴或?yàn)E用者

BZDs濫用在精神活性物質(zhì)依賴或?yàn)E用者中常見。BZDs很多情況下被用于緩解其他藥物、甚至毒品的戒斷反應(yīng)。如BZDs長(zhǎng)期以來用于酒依賴或其它鎮(zhèn)靜催眠藥物依賴急性脫癮期的替代治療，且具有肯定的療效；在大麻戒斷期間，BZDs用于焦慮和激越的輔助治療；在阿片類藥物急性戒斷期或戒斷接近后期，BZDs可以用以減輕患者的焦慮和痛苦。酒精、海洛因、可卡因等物質(zhì)依賴或?yàn)E用者更容易發(fā)生BZDs依賴，其主要原因在于藥物相互間的協(xié)同作用，一方面，BZDs可改善物質(zhì)依賴者的睡眠，減輕其激越、焦慮等情緒反應(yīng)；另一方面也可起到替代作用，以減少物質(zhì)的用量，增強(qiáng)快感。

在治療期間需注意：①上述治療均限于短期使用。②BZDs和酒均是中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑，如果同時(shí)使用會(huì)增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)，故酒依賴患者在使用BZDs脫癮治療期間應(yīng)限制飲酒。③對(duì)于酒依賴患者來說，如果長(zhǎng)期使用BZDs會(huì)導(dǎo)致飲酒量增加、復(fù)飲率增高，并引起其對(duì)酒的渴求升高，所以已經(jīng)完成酒精急性脫癮的患者不應(yīng)該再使用BZDs。④長(zhǎng)期慢性飲酒的個(gè)體對(duì)于BZDs的代謝加快，因此會(huì)縮短藥物的作用時(shí)間，使其服藥更加頻繁，更容易產(chǎn)生依賴。

有的物質(zhì)濫用者會(huì)通過使用BZDs來改善自己的情緒及社交技巧，這是不推薦的，心理治療才是首選的治療方法。以下幾方面是關(guān)于物質(zhì)濫用者共用BZDs有害的證據(jù)：海洛因或其他阿片類物質(zhì)依賴者在替代治療期間使用BZDs，明顯增加行為和社交障礙的風(fēng)險(xiǎn)，還可能會(huì)出現(xiàn)藥物過量致命的問題，臨床結(jié)局會(huì)更差；共患阿片類藥物濫用與BZDs濫用者會(huì)增加阿片類藥物中毒以及行為缺陷的風(fēng)險(xiǎn)；阿片類藥物依賴者在維持治療期間服用BZDs可能增加美沙酮和丁丙諾啡的阿片類藥理效應(yīng)，增強(qiáng)鎮(zhèn)靜作用，縮短起效時(shí)間，導(dǎo)致依賴。因此當(dāng)此類患者出現(xiàn)失眠、焦慮等癥狀時(shí)，應(yīng)用BZDs最佳時(shí)間保持在2～4周。

臨床研究也發(fā)現(xiàn)吸煙可增加藥物清除和降低血漿艾司唑侖的濃度，臨床使用中可適當(dāng)調(diào)整劑量。

3 妊娠和哺乳期婦女

3.1 妊娠期

美國(guó)食品藥品管理局（FDA）為妊娠安全性制定了藥物分類系統(tǒng)，共分為5類：A類是對(duì)照研究顯示無危險(xiǎn)性；B類是人類無危險(xiǎn)性證據(jù)；C類是危險(xiǎn)性不能排除；D類是有危險(xiǎn)性的陽(yáng)性證據(jù)；X類是妊娠期禁用。在BZDs中，氟西泮、艾司唑侖、三唑侖、替馬西泮等為妊娠X類藥物，妊娠期禁止使用；而地西泮、氯氮卓、氯硝西泮、勞拉西泮、奧沙西泮、阿普唑侖及咪達(dá)唑侖為妊娠D類藥物，妊娠期暴露這類藥物可能增加致畸的風(fēng)險(xiǎn)。因此從優(yōu)生的角度考慮，原則上不主張?jiān)谠衅谑褂萌魏蜝ZDs，尤其在妊娠前三個(gè)月。妊娠前三個(gè)月是胎兒器官發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，此時(shí)胎兒最易感藥物毒性。

有關(guān)妊娠期服用BZDs安全性的研究相對(duì)不足。一些個(gè)案報(bào)道提示，妊娠期服用BZDs有可能引起面裂和骨骼異常。另有研究顯示：在妊娠的最后三個(gè)月和分娩過程中服用BZDs，新生兒可能出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制癥狀和撤藥癥狀，如肌張力減弱、嗜睡、喂乳困難、心率改變、呼吸抑制和發(fā)熱等。地西泮很容易通過胎盤屏障，使胎兒血液中藥物濃度高于母體的血液濃度，妊娠末期胎兒暴露地西泮，胎兒分娩就中斷了地西泮的來源，表現(xiàn)新生兒撤藥綜合征；在分娩前15小時(shí)內(nèi)應(yīng)用地西泮30mg以上，尤其是肌內(nèi)或靜脈注射，可使新生兒發(fā)生致命性的心律失常，以及窒息、肌張力減弱、低體溫、吸吮不能、厭食和對(duì)刺激的反應(yīng)減退等。有多項(xiàng)母親在妊娠期長(zhǎng)期服用地西泮出現(xiàn)“軟嬰綜合征”的報(bào)道。妊娠末期服用阿普唑侖，胎兒分娩后可出現(xiàn)撤藥癥狀和軟嬰綜合征。

在臨床上可能出現(xiàn)以下情況：①當(dāng)妊娠期內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重的焦慮，非藥物治療方式無效，建議給患者及其家屬以風(fēng)險(xiǎn)-效益分析，包括評(píng)價(jià)疾病對(duì)母親、胎兒和家庭的潛在影響，幫助患者及其家屬權(quán)衡利弊得失而做出選擇。必須選擇BZDs時(shí)，首選D類BZDs，但應(yīng)盡可能單一、低劑量及短程用藥，因?yàn)槎嗨幝?lián)用、高劑量及長(zhǎng)期使用可增加致畸率；每日劑量至少分成兩次服用，以降低單次服藥的峰濃度。醫(yī)生應(yīng)向患者及家屬告知服藥的風(fēng)險(xiǎn)，并在病歷中記錄。②如果正在服用BZDs的女性準(zhǔn)備懷孕，建議在受孕前停止用藥，但注意停藥速度必須非常緩慢。如果患者不能或者不愿意停用，應(yīng)鼓勵(lì)服用最低有效劑量。③如果妊娠前三個(gè)月已經(jīng)服用BZDs，到妊娠4～4.5個(gè)月時(shí)應(yīng)做高分辨超聲波檢查，評(píng)價(jià)胎兒心臟形成、椎管發(fā)育和面/腭特征。④長(zhǎng)期服用BZDs的女性，當(dāng)發(fā)現(xiàn)懷孕時(shí)胎兒已過了器官發(fā)生期（8～9周），臨床醫(yī)師仍傾向于妊娠期不服用任何藥物。如果情況允許，建議緩慢減、停藥物。

妊娠期用藥原則：①患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下用藥，不要隨意用藥；②醫(yī)生在選擇藥物時(shí)應(yīng)按照妊娠藥物分類選擇有效安全的藥物；③醫(yī)生應(yīng)清楚了解妊娠周數(shù)，用藥最好在妊娠足4個(gè)月開始，且用藥要有明確的指征；④注意用藥劑量和使用時(shí)間，根據(jù)病情及時(shí)減量或停藥，避免長(zhǎng)期大量用藥和多藥聯(lián)用；⑤在服藥前做好風(fēng)險(xiǎn)告知，在服藥期間加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

3.2 哺乳期

BZDs可從母乳中排泄，由于新生兒對(duì)藥物的代謝能力有限，造成藥物蓄積后可導(dǎo)致喂乳困難、嗜睡和體重減輕，因此建議停藥或采取人工哺乳。

4 特殊軀體疾病患者

4.1 呼吸系統(tǒng)疾病患者

有證據(jù)顯示，慢性阻塞性肺部疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD） 患 者 應(yīng) 用BZDs可能會(huì)出現(xiàn)各種不良的后果，包括每分鐘通氣量下降，低氧血癥和高碳酸血癥，使中樞呼吸驅(qū)動(dòng)和化學(xué)感受器對(duì)高碳酸血癥反應(yīng)遲鈍，減少呼吸肌力量，通氣-灌注不匹配等。基于這些證據(jù)，美國(guó)胸科協(xié)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)聯(lián)合指南建議，重度 COPD患者應(yīng)避免使用BZDs。因?yàn)槔夏耆怂幋鷦?dòng)力學(xué)的改變會(huì)增加BZDs的半衰期，因此在老年 COPD 患者中應(yīng)用此類藥物的不良反應(yīng)會(huì)更多。伴有呼吸系統(tǒng)疾病的失眠患者大多為繼發(fā)性失眠，應(yīng)在積極治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上選用呼吸抑制作用較弱的藥物。《中國(guó)成人失眠診斷與治療指南》建議COPD、睡眠呼吸暫停綜合征等患者慎用BZDs；對(duì)高碳酸血癥明顯的COPD急性加重期、限制性通氣功能障礙失代償期的患者禁用BZDs。

4.2 肝功能損害者

肝臟是BZDs的主要代謝器官，慢性肝臟疾病患者對(duì)藥物的代謝減慢、半衰期延長(zhǎng)，如果不適當(dāng)調(diào)整給藥劑量或延長(zhǎng)給藥時(shí)間，會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)藥物濃度過高，甚至導(dǎo)致藥物中毒。長(zhǎng)期的肝臟疾病可使肝臟的蛋白合成能力減弱，使血中的血漿蛋白降低，或結(jié)合部位的性質(zhì)發(fā)生改變，對(duì)藥物的蛋白結(jié)合減少，使游離型的藥物濃度增加，容易引起不良反應(yīng)，甚至發(fā)生蓄積中毒。由于患肝病時(shí)肝臟對(duì)藥物的耐受性降低，所以使用藥物應(yīng)該從小劑量開始，并密切觀察肝功能的變化。BZDs通過肝臟微粒體氧化或者與葡萄糖苷酶結(jié)合而代謝，對(duì)于肝臟疾病患者通過結(jié)合作用代謝的BZDs（如奧沙西泮和勞拉西泮）比通過氧化作用代謝的BZDs（如地西泮和阿普唑侖）更安全。地西泮對(duì)嚴(yán)重肝功能不全者慎用。

5 兒童和青少年

阿普唑侖、艾司唑侖、氟西泮、氟硝西泮、三唑侖在兒童和青少年使用中的安全性和療效尚未確立；勞拉西泮口服制劑在12歲以下人群的安全性和療效尚未確立，注射制劑在18歲以下人群的安全性和療效尚未確立，一般應(yīng)較低劑量服用，并密切監(jiān)測(cè)；奧沙西泮在6歲以下兒童的安全性和療效尚未被證實(shí)，無明確的針對(duì)6～12歲兒童的用藥指南，一般應(yīng)給予較低劑量并密切監(jiān)測(cè)；兒童和青少年癲癇患者可以給予氯硝西泮治療，10歲或體重在30kg以上患者按 0.01～0.03mg/（Kg·d）給藥，分 2～3次服用，最大劑量0.05mg（Kg·d），但對(duì)于驚恐障礙的安全性和療效數(shù)據(jù)尚未建立；地西泮對(duì)于6個(gè)月以上患兒，起始劑量為1～2.5mg，分3～4次服用，按需緩慢加量，兒童及青少年長(zhǎng)期使用地西泮的療效尚不明確。

（略）

10.15900/j.cnki.zylf1995.2017.04.003

2017-01-03）

牛雅娟（1968.05-），女，本科，主任醫(yī)師，北京回龍觀醫(yī)院臨床科主任。主要研究方向：物質(zhì)依賴、情感障礙、性心理障礙。

?通訊作者：牛雅娟，郵箱：niuyajuan@126.com.