乳腺癌術后疼痛綜合征發(fā)生的危險因素

李博然，張 享，王 鑫，徐景偉*

(1.吉林大學第二醫(yī)院 乳腺甲狀腺外科，吉林 長春130041;2.吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 神經內一科，吉林 長春130033)

*通訊作者

乳腺癌術后疼痛綜合征發(fā)生的危險因素

李博然1，張 享1，王 鑫2，徐景偉1*

(1.吉林大學第二醫(yī)院 乳腺甲狀腺外科，吉林 長春130041;2.吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 神經內一科，吉林 長春130033)

乳腺癌是發(fā)達國家最常見的惡性腫瘤，是發(fā)展中國家第二常見的惡性腫瘤。乳腺癌的治療方案取決于其分期，手術切除是主要的治療手段。乳腺癌手術治療后可能出現(xiàn)各種術后并發(fā)癥，尤其是術后慢性疼痛。據(jù)流行病學調查乳腺癌術后慢性疼痛的發(fā)病率可達20%-68%[1-3]。乳腺癌術后疼痛綜合征(post mastectomy painsyndrome，PMPS)屬于術后慢性疼痛的一種，定義為乳腺癌術后胸部、腋窩、上臂及肩部出現(xiàn)的慢性疼痛，并且超過3個月[4,5]。根據(jù)表現(xiàn)，可分為以下四個類型：①幻乳痛：已經切除乳房的部位出現(xiàn)疼痛及感覺異常。②肋間神經痛：無論術中是否行淋巴結清掃，在乳腺癌術后肋間神經分布區(qū)出現(xiàn)的疼痛及感覺異常。③繼發(fā)于神經存在的疼痛：包括手術瘢痕部位、胸部或手臂由觸碰誘發(fā)的疼痛。④由于其他神經的損傷而引起的疼痛：包括胸內側神經、胸外側神經、胸背神經及胸長神經損傷引起的疼痛[6]。PMPS的病因和機制尚不完全明確，目前主要觀點是乳房切除術后對肋間神經的損傷引起的間肋神經痛，同時手術類型，尤其是全腋窩淋巴結清掃(complete axillary dissection ，CAD)，放療，化療，年齡，圍手術期處理，腫瘤的大小等均是引起該疾病的重要危險因素。本文將總結與PMPS相關的發(fā)病機理及危險因素，為臨床中預防其發(fā)生提供參考。

1 病理機制

PMPS的疼痛性質通常是慢性神經痛，由外周傷害性感受器損傷引起。最常見的是手術時對神經的損傷，尤其是T2皮支間肋神經的損傷。肋間神經支配上胸部以及上臂上內側通向腋窩的部分感覺，手術時對腋窩的解剖及牽拉都可能造成神經的損傷。一項研究顯示，即使能夠做到保留臂叢和外周神經，對神經的牽拉及擠壓也會引起PMPS。另一項研究顯示，80%-100%的行乳房切除術和全腋窩淋巴結清掃的患者受到肋間神經損傷的影響。

對PMPS患者進行的一項神經學研究表明，幾乎所有患者都可能出現(xiàn)間肋神經損傷。手術方式也影響PMPS的發(fā)病率：保乳手術治療后PMPS的發(fā)病率高于改良根治性乳房切除術后的發(fā)病率；在前哨淋巴結活檢(sentinel lymph node dissection，SLND)后發(fā)病率較低，因為CAD的侵入性要比SLND高很多[7]。值得注意的是，手術不是造成神經損傷的唯一原因，其他原因包括由癌癥、放射治療、頸神經根病、腕管綜合征和肩關節(jié)周圍炎浸潤引起的臂叢神經損傷。有研究顯示，由手術損傷引起的疼痛通常在術后幾周內發(fā)生。相反，由癌癥或放射治療等導致的浸潤而引起的疼痛通常在5年之后逐漸進展[8]。

2 危險因素

2.1 年齡

根據(jù)目前的橫斷面、回顧性、前瞻性研究，年輕女性(年齡小于50，尤其是小于35)是危險因素之一[9,19]。在一項95名女性乳腺癌手術后慢性疼痛的前瞻性研究中，臨床和人口統(tǒng)計學變量(包括手術年齡、乳腺癌史、術前乳腺疼痛、手術類型、癌癥狀態(tài)、放療、化療和臨床有意義的急性疼痛)與手術后3個月慢性疼痛顯著增加的風險相關。在三個其他回顧性研究中結論相似，低年齡是乳房手術后慢性疼痛發(fā)展中的重要誘因。在Cairns等的回顧性隊列研究中證實年齡和PMPS之間也存在關聯(lián)：PMPS的發(fā)生率在30-49歲組中為65%，在50-59歲組中為40%，而在70歲及以上的組中為26%[10]。MenezesCouceiro等在一項250位女性的橫斷面隊列研究中表明，年齡在18 -75歲的女性樣本中PMPS的發(fā)病率約為44.4%，且年齡<50歲與PMPS的發(fā)生有關[1]。Shahbazi等在一項病例對照研究中并沒有得到年輕女性與PMPS發(fā)病有關的結論，作者認為可能是由于該實驗對疼痛及其后果的評估方式不同、樣本含量低、研究類型本身的限制有關[11]。Selim S等在一項研究中表明，年齡在30-45歲的患者中65%患有PMPS，而在70歲及以上的婦女中發(fā)病率則為26%[7]。辛玲、馮藝的一項200位女性的前瞻性研究中也得出了相同的結論，低年齡(<50歲)為PMPS發(fā)生的危險因素[4]。

2.2 急性疼痛的管理

PMPS屬于慢性神經病理性疼痛，而慢性疼痛的發(fā)生發(fā)展與急性期疼痛的管理有關，最常見的慢性疼痛是由急性術后疼痛管理不當引起的[12]。急性疼痛在年輕、未婚、曾行多次侵入性手術和術前情緒波動較大的女性中更多見。Poleshuck等人發(fā)現(xiàn)臨床上有意義的急性術后疼痛對于術后3個月慢性疼痛的產生有很強的預見性。Tasmuth等人的一項問卷調查報告了在乳房手術后短期內發(fā)生疼痛與慢性疼痛發(fā)展之間的關系，在進一步的數(shù)據(jù)分析中，術前焦慮是一項能夠獨立預測在手術后2-30天臨床上發(fā)生有意義的急性疼痛的變量。因此，各種原因導致急性疼痛的管理不當最終導致了PMPS的發(fā)展[7，10]。

2.3 手術類型

PMPS發(fā)生的機制方面很大原因是與手術時的神經損傷有關，因此手術類型也是PMPS的危險因素。慢性疼痛在保乳手術后比根治手術后更常見。在一項樣本量為280，包含四種術式(乳房切除術、乳房切除術與重建、美容豐胸術、乳房縮小術)的調查中顯示，在乳房切除術與重建組(49%)手術后一年疼痛的發(fā)生率顯著高于單純乳房切除術組(31%)和乳房縮小術組(22%)。這可能是由于乳房植入物引起的繼發(fā)性疼痛。但是行重建術而沒有植入物的女性疼痛發(fā)生率與沒有行重建的乳房切除術女性是一樣的。關于疼痛特征，與乳房縮小組相比，在乳房切除術組和乳房切除術與重建組中，手臂疼痛明顯更高。MenezesCouceiro等在一項250位女性的橫斷面隊列研究中指出，帶有腋窩淋巴結清掃的外上象限切除更易引起PMPS。這與Poleshuck等人研究的越是侵入性手術，術后3個月慢性疼痛越嚴重的結果一致。腋窩淋巴結清掃用于乳腺癌的精確分期，但其本身可能引發(fā)包括神經損傷等的許多并發(fā)癥，神經損傷后會引起手臂和腋窩的感覺異常，進而引發(fā)長期的感覺異常及疼痛。有人提出，在乳房的手術過程中，尤其是那些涉及腋窩淋巴結清掃的手術中，間肋神經損傷最常見，但是支配乳房及其深部的神經也可能受到損傷，包括胸長神經、胸廓神經、胸外側神經和胸內側神經。手術中由于牽引或瘢痕形成的損傷可能導致疼痛綜合征。Tasmuth等人進行的一項包含265名女性的調查中指明，在經驗較少的醫(yī)院進行的乳腺癌手術，更易引起慢性疼痛癥狀。在經驗豐富的醫(yī)院行乳腺癌手術，能夠減少術后慢性疼痛的發(fā)生風險[1，6，7，9，10，13，14]。

2.4 術后放療

乳腺癌的放射治療本身可能引起PMPS。放療同時可以使肋間神經進一步損傷，從而使PMPS惡化。在Poleshuck等人的研究中，手術后的放射治療對乳房手術后3個月慢性疼痛的預測值更強。Carpenter等人報告在行乳房腫瘤切除術和放化療女性中PMPS的發(fā)病率較高。Gerber等人的一項前瞻性研究顯示，腋窩淋巴結清掃和放射治療的患者，與單獨行修復根治性乳房切除術的患者相比，手術后1-2年會出現(xiàn)明顯的胸壁觸痛。有人提出，術中腋窩淋巴結清掃加放射治療的組合治療會導致上臂的水腫、限制活動從而與術后再行放療相比更易產生疼痛[7,10,14,15,20]。

2.5 慢性疼痛史

在患有慢性神經病理性疼痛的患者中，由于長期的疼痛刺激使中樞神經系統(tǒng)疼痛調節(jié)機制的改變及部分腦功能的重塑是其導致PMPS的可能原因。在這些患者中，長期的外周敏化以及其導致的中樞敏化讓患者對疼痛較敏感。在一項250位女性的橫斷面隊列研究中指出，患有慢性頭痛的患者較易患PMPS[1,7,14]。

2.6 其他因素

其他危險因素包括：遺傳敏感性、心理社會狀況、婚姻狀況、就業(yè)狀況、住房、吸煙、存在圍手術期疼痛、較大的腫瘤、手術后并發(fā)癥(如感染和出血)、術后化療、手術前抑郁焦慮和心理壓力在PMPS的發(fā)展中可能起重要作用[14,16,17]。D.Nishimura等的研究證實術前焦慮與乳腺癌術后的急性和慢性術后疼痛有關，同時證實圍手術期體內低表達的皮質醇可能與急性術后疼痛相關，但是沒有足夠的證據(jù)表明它影響慢性術后疼痛[18]。Hashemian M等的研究指出乳腺癌手術治療的患者中，PMPS在生育過的女性中發(fā)生率要低于未生育過的女性。El-Sayed anf Ali的一項研究報告發(fā)現(xiàn)教育水平與生活質量得分的維度之間關系：教育水平較低的患者身體和心理狀態(tài)較好。其他研究表明，過度使用手臂(62%)、緊張(42%)、突然運動(38%)、寒冷(16%)、應激和水腫(14%)、手臂壓迫和長期站立(11%)可加劇PMPS的癥狀[3,5,7]。

2.7 總結

近年來，乳腺癌患者存活率的上升導致PMPS的發(fā)病率增加。事實上，關于PMPS相關危險因素的數(shù)據(jù)有限，目前的結論是年齡、術后急性疼痛的管理、外上象限切除加淋巴結清掃、術后放療、慢性疼痛病史是影響PMPS的主要因素。其他原因如遺傳敏感性、心理社會狀況、婚姻狀況、就業(yè)狀況、住房、吸煙、圍手術期疼痛、較大的腫瘤、手術后并發(fā)癥、手術前抑郁焦慮和心理壓力等起到的作用需要進一步的調查研究，以便在乳腺癌手術治療患者中更好地預測及干預，從而降低PMPS的發(fā)生。

[1]Couceiro MM，Valenca MC，Raposo,et al.Prevalence of post-mastectomy pain syndrome and associated risk factors:a cross-sectional cohort study[J].Pain Manag Nurs,2014，15(4):731.

[2]Labreze F,Dixmerias-Iskandar D，Monnin,et al.Postmastectomy pain syndrome evidence based guidelines and decision trees[J].Bull Cancer,2007，94(3):275.

[3]Hashemian M，Aflatoonian B,Aflatoonian,et al.Fertility: A Control Factor for Post Mastectomy Pain Syndrome in Breast Cancer Patients[J].Iranian Journal of Cancer Prevention,2016.In Press.

[4]辛 玲,馮 藝.乳腺癌術后疼痛綜合征的前瞻性研究及相關因素分析[J].中國疼痛醫(yī)學雜志,2013，3:159.

[5]Macdonald J，Bruce NW，Scott,et al.Long-term follow-up of breast cancer survivors with post-mastectomy pain syndrome[J].Br J Cancer,2005，92(2):225.

[6]Couceiro TC，Menezes,MM Valenca.Post-mastectomy pain syndrome:the magnitude of the problem[J].Rev Bras Anestesiol,2009，59(3):358.

[7]Fakhari S，Atashkhoei H，Pourfathi,et al.Postmastectomy Pain Syndrome[J].International Journal of Women's Health and Reproduction Sciences,2017，5(1):18.

[8]Macrae WA.Chronic pain after surger[J].British Journal of Anaesthesia,2001，87:88.

[9]Alves Nogueira Fabro EA，Bergmann ESB.do Amaral,et al.Post-mastectomy pain syndrome:incidence and risks[J].Breast,2012.21(3):321.

[10]Chang SHV，Mehta,RM Langford.Acute and chronic pain following breast surgery[J].Acute pain:international journal of acute pain management,2009，11(1):1.

[11]Shahbazi RME，Akbari M，Hashemian,et al.High Body Mass Index and Young Age Are not Associated with Post-Mastectomy Pain Syndrome in Breast Cancer Survivors: A Case-Control Study[J].Iran J Cancer Prev,2015，8(1):29.

[12]Humble S R,AJ Dalton, L Li.A systematic review of therapeutic interventions to reduce acute and chronic post-surgical pain after amputation,thoracotomy or mastectomy[J].Eur J Pain,2015，19(4):451.

[13]Reuben SS.Chronic pain after surgery: what can we do to prevent it[J].Curr Pain Headache Rep,2007，11(1):5.

[14]Schreiber KL,Kehlet H,Belfer I,et al.Predicting,preventing and managing persistent pain after breast cancer surgery: the importance of psychosocial factors[J].Pain Manag,2014，4(6):445.

[15]Smith WC,Bourne D,Squair J,et al.A retrospective cohort study of post mastectomy pain syndrome[J].Pain,1999，83(1):91.

[16]Morel V,Joly D,Villatte C,et al.Memantine before Mastectomy Prevents Post-Surgery Pain:A Randomized,Blinded Clinical Trial in Surgical Patients[J].PLoS One,2016，11(4):e0152741.

[17]Pickering G,Morel V,Joly D,et al.Prevention of post-mastectomy neuropathic pain with memantine:study protocol for a randomized controlled trial[J].Trials,2014，15:331.

[18]Nishimura S，Kosugi Y，Onishi,et al.Psychological and endocrine factors and pain after mastectomy[J].Eur J Pain,2017.

[19]Couceiro TC,Lima LC,Burle LM,et al.Intravenous lidocaine for postmastectomy pain treatment:randomized,blind,placebo controlled clinical trial[J].Braz J Anesthesiol,2015，65(3):207.

[20]Graham LE,McGuigan C,Kerr S,et al.Complex regional pain syndrome post mastectomy[J].Rheumatology International,2001，21(4):165.

1007-4287(2017)05-0926-03

2016-11-27)