中西醫(yī)結(jié)合治療膿毒癥合并應激性高血糖的研究進展

王旭升，吳志松，盛海忠，范文君，董巧稚，王 彤，林 謙

中西醫(yī)結(jié)合治療膿毒癥合并應激性高血糖的研究進展

王旭升，吳志松，盛海忠，范文君，董巧稚，王 彤，林 謙

膿毒癥是臨床常見的危急重癥，可發(fā)展為嚴重膿毒癥、膿毒癥休克、多臟器功能不全等而導致嚴重后果。由于感染/應激等因素存在，膿毒癥病人常伴有血糖升高，應激性高血糖是膿毒癥病人預后不良的一個獨立危險因素。近年來，中醫(yī)學和現(xiàn)代醫(yī)學在其防治方面均取得不錯進展，采用中醫(yī)辨證結(jié)合西醫(yī)辨病，取得良好療效。本文對膿毒癥應激性高血糖的中西醫(yī)結(jié)合治療現(xiàn)狀予以綜述。

膿毒癥；應激性高血糖；中西醫(yī)結(jié)合

應激性高血糖(stress hyperglycemia，SH)是指機體在無糖尿病(diabetes mellitus，DM)情況下由于各種應激因素所致血糖升高，臨床上高血糖是導致膿毒癥病人病死率增加的重要原因之一[1]。由于絕大多數(shù)膿毒癥病人易于出現(xiàn)高分解代謝、高能量消耗等代謝紊亂，普遍存在SH。因此嚴格控制血糖有助于降低膿毒癥病人的死亡率[2]。

1 應激性高血糖機制及后果

1.1 應激性高血糖的機制 膿毒癥SH直接原因是分解代謝活躍與胰島素抵抗。炎癥因子的過度釋放，造成神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，促使腎上腺皮質(zhì)激素、胰高血糖素等升高血糖激素的分泌，引起高分解代謝狀態(tài)，造成糖原降解生成葡萄糖進入血液增多；炎癥因子還可影響胰島素受體或造成胰島素受體信號轉(zhuǎn)導通路缺陷，造成膿毒癥胰島素抵抗[3]。白細胞介素-6(IL-6)是早期敏感的炎癥介質(zhì)，是造成危重癥病人胰島素抵抗、SH產(chǎn)生并導致不良預后的重要多功能細胞因子[4]。任曉紅等[5]研究顯示，危重癥病人入住ICU第1天血清C反應蛋白(CRP)及IL-6表達即達峰值，與血糖水平呈正相關(guān)。馬春霞等[6]研究發(fā)現(xiàn)，SH發(fā)生是胰島素抵抗與胰島β細胞功能減退聯(lián)合作用的結(jié)果。Hughes等[7]通過研究得出結(jié)論，炎癥細胞產(chǎn)生的一氧化氮(NO)早期可引起胰島β細胞損傷，抑制胰島β細胞分泌，后期可引起胰島β細胞凋亡，從而參與SH發(fā)生。

1.2 應激性高血糖的后果 SH可損害中性粒細胞及吞噬細胞的細胞免疫功能，使粒細胞趨化及單核細胞吞噬活性降低，同時刺激血管內(nèi)皮細胞活化，導致組織缺氧及器官功能受損，而組織器官受損又會加重SH，形成惡性循環(huán)[8]。SH引起滲透性利尿，引起血容量下降，造成水、電解質(zhì)紊亂；還可引起感染風險及死亡率增加。一項動物實驗證實，葡萄糖輸注造成的急性高血糖3 h內(nèi)可導致動物免疫功能減退，損害單核吞噬系統(tǒng)，提示急性血糖升高可能有直接免疫調(diào)節(jié)作用[9]。江穩(wěn)強等[10]通過對膿毒癥病人SH組、糖尿病組及正常血糖組免疫功能比較，得出SH組人類白細胞抗原DR(HLA-DR)活化水平和CD4+/CD8+比值較其余兩組低，提示SH組免疫功能受損比其余兩組嚴重，因而推測：SH與膿毒癥病人免疫功能障礙有關(guān)。趙慧穎等[11]研究發(fā)現(xiàn)SH不僅導致機體分解代謝增加及感染率升高，還可嚴重影響機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，使病人病死率顯著增高，是死亡的獨立危險因素。

2 中醫(yī)藥對膿毒癥應激性高血糖的病因病機探討

中醫(yī)并無膿毒癥的診斷，其最大的臨床特征即為發(fā)熱，因此古代以熱病或傷寒為此類疾病的通稱。劉清泉[12]將傷寒理論同溫病學說結(jié)合指出膿毒癥的病因病機，正氣不足，氣血不暢，脈絡阻滯，五臟六腑失于濡養(yǎng)；加之毒邪內(nèi)侵，包括瘀血、痰濕、熱毒、水飲等。糖尿病在中醫(yī)屬消渴范疇，其病因病機主要為陰虛燥熱，同時又夾雜痰濁、瘀血?！堆C論·發(fā)渴》篇對消渴發(fā)病論述：“瘀血發(fā)渴者，以津液之生，其根出于腎水……有瘀血，由氣為血阻，不得上升，水津因不能隨氣上布?！庇纱丝梢?，膿毒癥與消渴有相同的致病因素，病變互為一體?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)痰濁、瘀血、痰瘀毒交結(jié)是胰島素抵抗與炎癥細胞表達的基本因素[13]。高志凌等[14]研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥SH以氣陰兩虛為病機基礎，血脈瘀阻貫穿于整個發(fā)病過程。這與嚴重膿毒癥臟器灌注不良導致細胞和組織缺氧，以致器官功能受損的病理生理基礎相符。

3 應激性高血糖的治療

3.1 西醫(yī)治療 由于SH對膿毒癥預后有不利影響，因此臨床對SH的干預尤為重要。1993年公布的北美“糖尿病控制與并發(fā)癥試驗”報告中第一次提出強化胰島素治療是臨床治療唯一可靠且能有效控制血糖水平的方法。2001年研究，進一步得出危重病人強化胰島素治療方案的積極作用，強化胰島素方案不僅明顯減少危重病人的機械通氣時間及ICU住院時間，還明顯降低病死率及住院病死率，同時減少危重病人相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[15]。Ven den Berghe等[16]研究顯示ICU進行強化胰島素治療可顯著減少病人ICU入住時間，并節(jié)約大量醫(yī)療費用。

隨著現(xiàn)代醫(yī)療水平不斷進步，大量循證證據(jù)提出，不斷完善SH治療策略。2008年VISEP研究由于強化胰島素治療組較對照組低血糖發(fā)生率明顯增高提前叫停；而兩組28 d及90 d病死率，SOFA評分差異無統(tǒng)計學意義[17]。研究提示強化胰島素治療增加ICU成人病人死亡率及低血糖發(fā)生率[18]。張永根等[19]探討不同血糖控制水平對ICU危重癥SH病人預后的影響，結(jié)果提示，積極控制血糖水平可明顯改善預后、減少死亡率，但強化治療組低血糖發(fā)生率增加，目標血糖6.1 mmol/L～8.1 mmol/L病人獲益最大。李波[20]對160例合并SH的ICU危重癥病人進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)強化胰島素治療組低血糖發(fā)生率和死亡率明顯增高。上述幾項大型循證研究結(jié)果出現(xiàn)較大差異，其原因可能與研究對象的差異及控制血糖的時機不同有關(guān)，但基于這些結(jié)果，使得SH控制方案在醫(yī)學界引起爭論。

3.2 中醫(yī)藥治療 西醫(yī)對SH的治療策略出現(xiàn)較大爭議，其控制血糖的方法需頻繁監(jiān)測，及高發(fā)的低血糖風險存在一定的局限，并影響病人預后。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學對膿毒癥及高血糖具有深刻的理論認識，同時也有較充分基礎及臨床研究支持?，F(xiàn)代中藥藥理研究表明，黃連解毒湯具有明顯的抗炎、抗內(nèi)毒素、抗氧化、降血糖、降血脂等作用[21]。黃琦等[22]通過實驗研究提示麥冬潤肺養(yǎng)陰，益胃生津，其麥冬多糖成分能穩(wěn)定血糖，改善胰島素敏感性，減少胰島素抵抗的發(fā)生。高志凌等[14]依據(jù)膿毒癥SH氣陰兩虛、血脈瘀阻的病機，采取益氣養(yǎng)陰活血法配合胰島素強化治療，可抑制膿毒癥病人的炎性反應，改善胰島素抵抗，并減少胰島素用量和降低低血糖的發(fā)生率。余利美等[23]應用參麥注射液聯(lián)合胰島素強化治療70例膿毒血癥病人SH，可顯著降低病人的炎癥水平，改善病人的應激性高血糖狀態(tài)，且低血糖發(fā)生率低。卜建宏等[24]應用抗炎合劑配合胰島素非強化治療膿毒癥SH，能較好地抑制炎癥細胞因子的分泌，增加外周組織對胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，并減少低血糖不良事件發(fā)生率，從而改善膿毒癥病人預后。劉穎[25]應用血毒清中藥湯劑干預膿毒癥引起的SH，可有效降低膿毒癥病人IL-6水平，減少胰島素用量，降低低血糖發(fā)生率，提高治療總有效率，其機制可能是抑制炎癥介質(zhì)釋放、拮抗內(nèi)毒素，減輕急性炎癥反應，改善胰島素抵抗。

4 小 結(jié)

膿毒癥大量炎癥因子的釋放，造成機體代謝紊亂，導致SH，嚴重影響膿毒癥的預后。越來越多循證醫(yī)學證據(jù)揭示SH的嚴重性，因此積極有效控制血糖水平是治療關(guān)鍵。西醫(yī)強調(diào)胰島素強化治療可有效減少高血糖所致的多種并發(fā)癥，但同時由于強化胰島素治療帶來的低血糖及死亡風險也增加。多項大規(guī)模臨床研究已發(fā)現(xiàn)胰島素強化治療的局限性，因而造成胰島素控制策略的辯論。而中醫(yī)方面在豐富理論基礎上，近年來也有一系列研究證據(jù)證實，中醫(yī)藥在干預膿毒癥SH方面取得較好效果，而且，在糾正SH同時，中醫(yī)藥還發(fā)揮更多作用，如減輕炎性反應、改善胃腸功能障礙等，體現(xiàn)中醫(yī)藥整體治療的特點，且大多數(shù)臨床研究也結(jié)合西醫(yī)控制高血糖方案。中醫(yī)辨證結(jié)合西醫(yī)辨病，優(yōu)勢互補，可使膿毒癥SH治療取得良好療效，顯著提高病人生存率。

[1] 姚詠明，盛志勇，林洪遠.膿毒癥定義及診斷的新認識[J].中國危重病急救醫(yī)學，2004，16(6)：321-324.

[2] 陳瑛.危重病患者發(fā)生應激性高血糖臨床特征分析[J].山西醫(yī)藥雜志，2016，45(8)：951-953.

[3] Umpierrez GE，Isaacs SD，Bozargan N，et al.Hyperglycemia： an independent marker of in hospital mortality in patients with undiagnosed diabetes[J].Journal of Clinical Endorinology & Metabolism，2002，87(3)：978-982.

[4] Rotter V，Nagaev I，Smith U.Inerleukin-6(IL-6) induces insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes and is，like IL-8 and tumor necrosis factor alpha over-expression in human fat cells from insulin-resistant subjects[J].J Biol Chem，2003，278(46)：45777-45784.

[5] 任曉紅，劉虹.血糖控制對危重癥應激性高血糖患者炎性介質(zhì)表達的影響[J].中國藥物與臨床，2014，14(3)：390-392.

[6] 馬春霞，曹相原.危重癥應激性高血糖患者炎癥反應與胰島素組分關(guān)系的研究[J].中國危重病急救醫(yī)學雜志，2011，23(3)：171-174.

[7] Hughes KJ，Chambers KT，Meares GP，et al.Nitric oxides mediates a shift from early necrosis to late apoptosis in cytokine-treated β-cells that is associated with irreversible DNA damage[J].American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism，2009，297(5)：1187-1196.

[8] Ma CX，Cao XY.An investigation of the relationship of inflammatory response and insulin and it’s components during stress hyperglycemia in critically ill patients[J].Chinese Critical Care Medicine，2011，23(3)：169-172.

[9] Kwoun MO，Ling PR，Lydon E，et al.Immunologic effects of acute hyperglycemia in nondiabetic rats[J].J Parenter Enteral Nutr，1997，21(2)：91-95.

[10] 江穩(wěn)強，方明，陳純波，等.膿毒癥患者應激性高血糖與免疫功能變化及預后的關(guān)系[J].中國病理生理雜志，2009，25(4)：755-758.

[11] 趙慧穎，李曉嵐，呂杰，等.手術(shù)應激對外科重癥患者腸內(nèi)和腸外葡萄糖負荷后血漿胰高血糖素樣肽-1的影響[J].中華臨床營養(yǎng)雜志，2013，21(3)：157-162.

[12] 劉清泉.麻黃類方治療急性呼吸道感染并發(fā)SIRS臨床研究[J].中國中醫(yī)急癥，2006，15(6)：1-3.

[13] 唐迎雪.2型糖尿病IR與中醫(yī)痰瘀毒相關(guān)性研究[J].中國醫(yī)藥學報，2004，19(4)：237.

[14] 高志凌，俞興群，楊明，等.益氣養(yǎng)陰活血法治療膿毒癥應激性高血糖的臨床觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，32，10：1336-1339.

[15] van den Berghe G，Wouters P，Weekers F，et al.Intensive insulin therapy in the critically ill patients[J].N Engl J Med，2001，345(19)：1359-1367.

[16] Van den Berghe G，Wouters PJ，Kesteloot K，et al.Analysis of healthcare resource utilization with intensive insulin therapy in critically ill patients[J].Critical Care Medicine，2006，34(3)：612-616.

[17] Brunkhorst FM，Engel C，Bloos F，et al.Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis[J].N Engl J Med，2008，358(2)：125-139.

[18] NS Study Investigators，F(xiàn)infer S，Chittoek DR，et al.Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients[J].N Engl J Med，2009，360(13)：1283-1297.

[19] 張永根，賀文成，杜娜.不同血糖控制水平與ICU危重癥應激性高血糖患者預后的關(guān)系研究[J].江西醫(yī)藥，2016，51(7)：640-642.

[20] 李波.血糖控制水平對ICU危重癥患者近期預后的影響[J].大家健康，2016，10(3)：50.

[21] 張麗美，李貴海.黃連解毒湯的藥理及臨床研究進展[J].時珍國醫(yī)國藥，2007，18(7)：1635-1637.

[22] 黃琦，許家鸞.麥冬多糖對2型糖尿病血糖及胰島素抵抗的影響[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2002，12(2)：81.

[23] 余利美，劉享平，鄭坤華.參麥注射液聯(lián)合胰島素強化治療膿毒血癥患者應激性高血糖的臨床研究[J].健康研究，2016，36(4)：407-409.

[24] 卜建宏，李越華，閆國良，等.抗炎合劑治療膿毒癥患者應激性高血糖臨床觀察[J].中國中醫(yī)急癥，2014，23(9)：1617-1619.

[25] 劉穎.血毒清干預膿毒癥引起的應激性高血糖的臨床研究[J].中醫(yī)臨床研究，2016，8(11)：12-14.

(本文編輯薛妮)

北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院(北京 100078)，E-mail：risingsun.w@163.com

引用信息：王旭升，吳志松，盛海忠，等.中西醫(yī)結(jié)合治療膿毒癥合并應激性高血糖的研究進展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(2)：182-184.

R631 R269

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.02.017

1672-1349(2017)02-0182-03

2016-11-16)