甲巰咪唑致重度粒細(xì)胞缺乏1例

朱滿剛，李 ?。?廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 50405；.廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州 500）

甲巰咪唑致重度粒細(xì)胞缺乏1例

朱滿剛1，李 俊2（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405；2.廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州 510120）

1例65歲男性患者，1個(gè)月前診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)癥，規(guī)律服用甲巰咪唑20 mg·d-1治療。期間無規(guī)律復(fù)查血常規(guī)。4 d前患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咽痛等癥狀，未診治。上述癥狀反復(fù)，復(fù)查血常規(guī)示：白細(xì)胞1.76×109·L-1，中性粒細(xì)胞0.01×109·L-1，伴發(fā)熱，診斷為“粒細(xì)胞缺乏癥”。遂停用甲巰咪唑，保護(hù)性隔離，并給予“重組人粒細(xì)胞刺激因子、地榆升白片”升高白細(xì)胞，同時(shí)積極給予經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。期間患者反復(fù)出現(xiàn)高熱、咽痛、腹瀉等癥狀，監(jiān)測(cè)血常規(guī)提示連續(xù)1周粒細(xì)胞為零，根據(jù)病情調(diào)整重組人粒細(xì)胞刺激因子劑量，根據(jù)病原學(xué)結(jié)果調(diào)整抗感染治療方案，治療13 d后，患者白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞逐漸升至正常范圍，病情穩(wěn)定。

甲巰咪唑；甲狀腺功能亢進(jìn)癥；粒細(xì)胞缺乏癥；藥品不良反應(yīng)

[KEY WORDS]Methimazole; Hyperthyroidism; Agranulocytosis; Adverse drug reaction

1 臨床資料

患者，男性，65歲，漢族，因“確診甲狀腺功能亢進(jìn)癥1個(gè)月余，發(fā)熱4 d”于2016年7月23日入院?；颊哂?016年5月發(fā)現(xiàn)體重下降，間有胸悶心悸、多汗，6月2日查甲狀腺功能：TSH 0.004 mlU·L-1，F(xiàn)T449.68 pmol·L-1，F(xiàn)T322.36 pmol·L-1，T4206.2 nmol·L-1，T35.34 nmol·L-1，診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)癥，予甲巰咪唑（20 mg·d-1，tid，po），胸悶、心悸、多汗癥狀有所改善。期間未定期復(fù)查血常規(guī)。7月19日患者出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.7 ℃，伴惡寒，輕微咽痛，體溫波動(dòng)于37.5 ～ 38.5 ℃，未診治。入院時(shí)發(fā)熱，惡寒，咽痛明顯，少許咳嗽，痰少，納眠正常，入院查體：T 38.6℃，P 112次·min-1，R 20次·min-1，BP 110/61 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）；神清，疲倦乏力，咽部充血（+），扁桃體不大，甲狀腺Ⅱ度大；心肺查體：肺部呼吸音清，未聞及干濕啰音，心界無增大，心率120次·min-1，未聞及心包摩擦音及病理性雜音；腹部查體無特殊；神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯陽(yáng)性體征。查血常規(guī)：WBC 1.76×109·L-1，NEUT 0.01×109·L-1，CRP 55.39 mg·L-1，PCT 0.19 ng·mL-1；甲功：FT32.7 pmol·L-1，F(xiàn)T46.16 pmol·L-1，TSH 2.852 mlU·L-1，T432.5 nmol·L-1，T31.01 nmol·L-1；肝功能：ALP 146 U·L-1，GGT 199 U·L-1，余正常。心肌酶學(xué)、肌鈣蛋白正常，胸片無明確病變。心電圖提示快速型房顫。入院初步診斷為粒細(xì)胞缺乏癥（藥物性粒細(xì)胞缺乏）、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、快速型心房顫動(dòng)。入院后立即停服甲巰咪唑，保護(hù)性隔離；予以頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉（2 g，q 12 h，ivgtt）抗感染，地榆升白片口服升白細(xì)胞，其他護(hù)肝、免疫支持治療。7月25日復(fù)查血常規(guī)提示中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為零，予以粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）2 μg·kg-1·d-1，ih；患者反復(fù)出現(xiàn)高熱、咽痛、腹瀉等不適癥狀，反復(fù)行血、痰病原學(xué)檢查均為陰性；7月27日復(fù)查血常規(guī)提示中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)仍為零，患者高熱、腹瀉癥狀反復(fù)，予以G-CSF10 μg·kg-1·d-1，ih，繼續(xù)復(fù)查血常規(guī)，行血、痰病原學(xué)檢查；8月1日復(fù)查血常規(guī)：WBC 1.21×109·L-1，NEUT 0.02×109·L-1；痰涂片結(jié)果示：革蘭陽(yáng)性菌:革蘭陰性菌:真菌=10 : 0 : 0，予調(diào)整抗生素為萬古霉素（1 g，q 12 h，ivgtt）抗感染；8月4日患者體溫正常，復(fù)查血常規(guī)提示：WBC 6.3×109·L-1，NEUT 3.39×109·L-1；甲狀腺功能：TSH 0.335 mlU·L-1，F(xiàn)T412.04 pmol·L-1，F(xiàn)T34.99 pmol·L-1，T480.1 nmol·L-1，T31.47 nmol·L-1；停用G-CSF；其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)未見明顯異常，繼續(xù)觀察兩日，患者病情穩(wěn)定出院。

2 討論

2.1 甲巰咪唑與粒細(xì)胞缺乏癥的相關(guān)性

甲巰咪唑（MMI）致粒細(xì)胞減少的機(jī)制尚不明確，有研究認(rèn)為與藥物直接骨髓抑制[1]和免疫反應(yīng)相關(guān)。MMI引起不良反應(yīng)主要有血細(xì)胞減少、皮疹、肝功能損傷[2]、關(guān)節(jié)炎[3]、血管炎[4-5]等方面，近年來粒細(xì)胞缺乏引起死亡的病例報(bào)道引起臨床高度重視[6-7]。

白細(xì)胞減少伴粒細(xì)胞缺乏癥是MMI罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)，其發(fā)生率為0.1% ～ 0.5%，通常在MMI治療1 ～ 4個(gè)月出現(xiàn)，有時(shí)甚至延長(zhǎng)至1年后出現(xiàn)[8]。本例患者服用MMI后7周出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏，期間未服用其他藥物，停用甲巰咪唑并積極給予升白細(xì)胞及抗感染治療后，粒細(xì)胞缺乏得以糾正，根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》中藥品與不良反應(yīng)相關(guān)性的判定標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“很可能”。采用評(píng)價(jià)和確定藥物和ADR相關(guān)性及緊密程度的Naranjo評(píng)分[9]，該病例評(píng)分為6分，同樣表明二者極有可能相關(guān)，因此本例粒細(xì)胞缺乏考慮為甲巰咪唑所致。

2.2 臨床應(yīng)對(duì)措施

2.2.1 早期監(jiān)測(cè)預(yù)防 MMI誘發(fā)粒細(xì)胞缺乏可發(fā)生在任何年齡、劑量、時(shí)間，以用藥的最初2周或2個(gè)月常見，臨床醫(yī)生應(yīng)高度警惕粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生，應(yīng)做好患者定期復(fù)查血象宣教工作，提高患者對(duì)服用ATD不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)度、警惕性，除定期復(fù)查血常規(guī)外，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)有無咽痛、發(fā)熱等癥狀，一旦出現(xiàn)上述癥狀立即檢查血常規(guī)，盡早診斷，及時(shí)停藥和對(duì)癥支持治療是降低死亡率的關(guān)鍵[10-11]。本例患者起初自覺有發(fā)熱、咽痛不適癥狀，并未引起足夠重視，這與后期病情進(jìn)一步加重、病程延長(zhǎng)有很大關(guān)系。

2.2.2 積極提升白細(xì)胞 G-CSF能迅速促進(jìn)粒細(xì)胞恢復(fù)，增進(jìn)粒細(xì)胞趨化、吞噬和殺菌功能，降低感染，縮短感染期限，能升高外周白細(xì)胞，一般作為治療抗甲狀腺藥物（ATD）引起的粒細(xì)胞缺乏癥常規(guī)和首選用藥。有學(xué)者[12]指出重度的粒細(xì)胞缺乏的患者中，G-CSF效果不確定，可能是由于外周血中性粒細(xì)胞＜ 0.1×109·L-1時(shí)，通常骨髓受抑制比較明顯。本例患者連續(xù)一周粒細(xì)胞計(jì)數(shù)測(cè)不出，病情危重，考慮患者年老，免疫力低下，藥物性骨髓抑制明顯，但患者拒絕骨髓穿刺檢查，未能評(píng)估藥物性骨髓抑制情況。目前，應(yīng)用G-CSF治療劑量無統(tǒng)一規(guī)定，可根據(jù)臨床實(shí)際情況選擇，對(duì)于重癥病例需要較大劑量。本例患者入院治療給予G-CSF常規(guī)用量療效不明顯，予調(diào)整G-CSF用量，于治療后的第14天患者白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常，療效確切。

糖皮質(zhì)激素具有抗炎、免疫抑制和促進(jìn)骨髓造血功能，并能減輕細(xì)菌內(nèi)毒素對(duì)機(jī)體的損害，有學(xué)者[13]認(rèn)為糖皮質(zhì)激素能有效縮短ATD所致粒細(xì)胞缺乏癥患者粒細(xì)胞恢復(fù)正常時(shí)間和住院時(shí)間，在慎重選擇激素種類和控制藥物劑量下無明顯不良反應(yīng)發(fā)生，值得臨床推廣。本例患者當(dāng)時(shí)有反復(fù)高熱、咽痛、腹瀉等癥狀，不排除多重感染，當(dāng)時(shí)未予激素治療。

2.2.3 早期經(jīng)驗(yàn)性抗感染 粒細(xì)胞缺乏時(shí)，極易合并上呼吸道、口腔、肛周等嚴(yán)重感染，以上呼吸道感染最為常見，且發(fā)病急，進(jìn)展快，是粒細(xì)胞缺乏患者死亡的主要原因，所以需要早期抗感染治療。ATD致粒細(xì)胞缺乏伴感染中，多為革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性桿菌及霉菌，應(yīng)首先對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和耐藥評(píng)估，并立即給予覆蓋革蘭菌的廣譜抗生素，對(duì)病情較輕者采取升階梯策略，對(duì)病情較危重者采取降階梯策略，初始經(jīng)驗(yàn)性用藥可選擇聯(lián)合用藥方案，根據(jù)細(xì)菌學(xué)檢查進(jìn)一步選擇窄譜抗生素治療，檢出細(xì)菌如為耐藥菌，可根據(jù)多藥耐藥菌感染的藥物選擇指南推薦用藥，必要時(shí)開始抗真菌或抗其他病原菌治療。本例患者感染部位并不明確，但患者有咽痛、腹瀉癥狀，反復(fù)病原學(xué)檢查均為陰性。根據(jù)近期完成的中國(guó)血液病粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的流行病學(xué)調(diào)查以革蘭陰性菌為主，本例患者初起予以覆蓋革蘭陰性菌，治療10 d，療效并不明顯，結(jié)合痰涂片結(jié)果示以革蘭陽(yáng)性菌為主，故聯(lián)合萬古霉素治療4 d，患者體溫恢復(fù)正常。由于粒細(xì)胞缺乏伴感染病原學(xué)培養(yǎng)檢出率低，單靠經(jīng)驗(yàn)性的成功抗感染具有很大挑戰(zhàn)性；另外在抗生素選用方面，回顧當(dāng)時(shí)治療方案存在缺陷，根據(jù)粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱最新指南，從危險(xiǎn)分級(jí)來看本例歸屬為高危，可選擇降階梯治療方案，可能會(huì)更早減輕臨床不適癥狀，縮短病程，縮短住院時(shí)間。

2.2.4 全程優(yōu)質(zhì)護(hù)理 優(yōu)質(zhì)護(hù)理能有效降低MMI致粒細(xì)胞缺乏癥合并感染發(fā)生率，在保證治療的安全性和有效性方面有重要的臨床意義[14]。本例患者經(jīng)嚴(yán)格保護(hù)性隔離、精心基礎(chǔ)護(hù)理以及合理飲食指導(dǎo)，未發(fā)現(xiàn)口腔、皮膚黏膜、肛周感染，在病情進(jìn)展和預(yù)后方面，具有重要臨床意義。

綜上，MMI誘發(fā)粒細(xì)胞缺乏經(jīng)一般性治療，其恢復(fù)時(shí)間為2 ～ 13 d[15]，但因病情輕重不同、機(jī)體各自反應(yīng)性差異及臨床個(gè)體化治療不同，粒細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間存在差異。本例患者入院后經(jīng)對(duì)癥治療，粒細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間為13 d，但連續(xù)7 d粒細(xì)胞測(cè)不出，反復(fù)高熱，伴咽痛、腹瀉癥狀，考慮藥物性骨髓抑制明顯，免疫功能嚴(yán)重受損合并感染，加之病原學(xué)檢出率低，治療難度大，病情兇險(xiǎn)。因此，早期預(yù)防、積極有針對(duì)性的治療與護(hù)理對(duì)降低此類患者的病死率有重要意義。

[1] Watanabe N, Narimatsu H, Noh JY, et al. Antithyroid druginduced hematopoietic damage: a retrospective cohort study of agranulocytosis and pancytopenia involving 50385 patients with Graves' disease[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(1):E49-E53.

[2] 潘春雷.對(duì)比甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶治療甲亢的不良反應(yīng)及臨床安全性[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2016，16（74）：100-101.

[3] 戴敏，霍銳，張瑩.甲巰咪唑致多關(guān)節(jié)炎1例報(bào)道[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2016，13（13）：1903-1904.

[4] 余瑩，楊波.甲巰咪唑誘發(fā)抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎伴腎損害1例[J].西北藥學(xué)雜志，2016，31（2）：218-219.

[5] 石雅麗，朱立勤.甲巰咪唑引發(fā)抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性小血管炎的案例分析[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2016，32（8）：742-743.

[6] 曹凱，張榮葵，王淑娟.甲巰咪唑致粒細(xì)胞缺乏死亡一例[J].藥學(xué)服務(wù)與研究，2014，14（3）：175，179，217.

[7] 魏天龍，李璐璐，陳凡，等.甲巰咪唑致粒細(xì)胞缺乏死亡1例[J].中南藥學(xué)，2016，14（4）：443-444.

[8] Yang J, Zhong J, Zhou LZ, et al. Sudden onset agranulocytosis and hepatotoxicity after taking methimazole[J]. Intern Med, 2012,51(16): 2189-2192.

[9] 劉敏，李忠東.實(shí)例探討藥物引起SJS或TEN的評(píng)分方法——Naranjo評(píng)分與ALDEN評(píng)分比較[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2014，11（4）：247-249.

[10] Vicente N, Cardoso L, Barros L, et al. Antithyroid drug-induced agranulocytosis: state of the art on diagnosis and management[J].Drugs R D, 2017, 17(1): 91-96.

[11] He Y, Li J, Zheng J, et al. Emphasis on the early diagnosis of antithyroid drug-induced agranulocytosis: retrospective analysis over 16 years at one Chinese center[J]. J Endocrinol Invest, 2017,40(7): 733-740.

[12] 徐丹，李路，袁鳳易.抗甲狀腺藥物致粒細(xì)胞缺乏癥46例臨床分析[J].實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2007，8（8）：22-24.

[13] 張姣.糖皮質(zhì)激素治療抗甲狀腺藥物致粒細(xì)胞缺乏癥的臨床研究[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2016，11（4）：107-108.

[14] 趙永紅，樂曦.優(yōu)質(zhì)護(hù)理在甲巰咪唑致粒細(xì)胞缺乏癥中的應(yīng)用[J].當(dāng)代護(hù)士（中旬刊），2016，（7）：28-30.

[15] Huang CH, Li KL, Wu JH, et al. Antithyroid drug-induced agranulocytosis: report of 13 cases[J]. Chang Gung Med J, 2007,30(3): 242-248.

One case of severe agranulocytosis induced by methimazole

ZHU Man-gang1, LI Jun2(1. The Second Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, China; 2.Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine, Guangzhou 510120, China)

One 65-year-old male patient was diagnosed with hyperthyroidism a month ago. The patient was regularly treated with methimazole 20 mg·d-1. While, blood routine examination was rechecked irregularly during the treatment. Four days ago, the patient had fever, cough, sore throat and other symptoms, with no diagnosis and treatment. The symptoms above repeatedly manifested. Blood routine examination showed that white blood cell count was 1.76 × 109·L-1, neutrophils count was 0.01 × 109·L-1, which was diagnosed with agranulocytosis. Then methimazole was stopped. The protective isolation, recombinant human G-CSF and Diyushengbai tablets for increasing white blood cell count were used. As well as anti-infective therapy were also given. During the period, high fever, sore throat, diarrhea and other symptoms occurred frequently. Blood routine examination showed that the neutrophils count was zero for a week. Then according to the patient's condition, the dosage of recombinant human G-CSF was adjusted, and the anti-infective treatment regimen was adjusted according to the results of pathogens. White blood cell count and neutrophils count recovered to normal range after the 13-day treatment. The condition of patient was stable.

R977.1+4

B

1672 – 8157(2017)05 – 0324 – 03

廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目（20130319c）

李俊，男，主任醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療急危重癥。E-mail：13728065350@163.com

朱滿剛，男，在讀研究生，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療急危重癥。E-mail：zmg1221121@163.com

2017-03-12

2017-06-20）