早期銀屑病性關(guān)節(jié)炎篩查方法研究進(jìn)展

劉建軍 李恒進(jìn)

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·綜述·

早期銀屑病性關(guān)節(jié)炎篩查方法研究進(jìn)展

劉建軍1,2李恒進(jìn)1

銀屑病性關(guān)節(jié)炎是一種與銀屑病相關(guān)的炎性關(guān)節(jié)炎，早期診斷銀屑病性關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵是篩查具有發(fā)生關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)的銀屑病患者，本文對(duì)篩查早期銀屑病性關(guān)節(jié)炎的方法進(jìn)行了綜述。

銀屑病； 關(guān)節(jié)炎； 篩查

銀屑病性關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis，PsA)是一種與銀屑病相關(guān)的炎性關(guān)節(jié)炎，通常類(lèi)風(fēng)濕因子陰性，PsA發(fā)病無(wú)性別差異，但在不同亞型PsA男女比例有所差異，在脊柱型男性居多，在多關(guān)節(jié)炎型女性居多。全世界不同地區(qū)、不同種族PsA的患病率不同，在日本人中患病率極低而在北歐人中患病率比較高，在一般人群中PsA的患病率估計(jì)為0.16%～0.25%，而在銀屑病患者中PsA的患病率相對(duì)較高，基于門(mén)診銀屑病患者的研究報(bào)道為6%～42%，最近估計(jì)為20%～25%，基于銀屑病人群的研究報(bào)道為11%～13.8%。PsA發(fā)病的高峰年齡為35～45歲，約70% PsA患者銀屑病皮損早于關(guān)節(jié)炎癥出現(xiàn)，約15%患者皮損與關(guān)節(jié)炎癥同時(shí)出現(xiàn)，約15% PsA患者關(guān)節(jié)炎癥出現(xiàn)早于銀屑病皮損。

許多研究指出在門(mén)診銀屑病患者中有很大部分漏診的PsA患者。國(guó)內(nèi)張福仁等對(duì)1928例門(mén)診銀屑病患者進(jìn)行篩查，發(fā)現(xiàn)112例PsA患者(5.8%)，其中92%是新診斷的，少關(guān)節(jié)炎(48.2%)是最常見(jiàn)的類(lèi)型,其次是脊柱炎(26.8%)、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎(19.6%)和遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)炎(5.4%)，肌腱端炎和指炎的發(fā)生比例分別為26.8%和13.4%，與沒(méi)有關(guān)節(jié)炎的銀屑病患者相比，PsA患者皮損更嚴(yán)重(PASI評(píng)分9.7/6.0)，指甲損害(46.4%/21.0%)和累及頭皮(90.2%/76.4%)的發(fā)生率更高[1]。

德國(guó)一項(xiàng)前瞻性橫斷面隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，1511例斑塊型銀屑病患者中20.6%有PsA，其中85%是新診斷的[2]。家族史研究顯示與一般人群相比，PsA患者的一級(jí)親屬發(fā)展為PsA的風(fēng)險(xiǎn)增加30倍[3]。冰島一項(xiàng)以一般人群為基礎(chǔ)的研究進(jìn)一步表明,PsA患者的一至四級(jí)親屬發(fā)展為PsA的風(fēng)險(xiǎn)均增加[4]。早期診斷PsA的關(guān)鍵是定期篩查具有發(fā)生PsA風(fēng)險(xiǎn)的銀屑病患者及PsA患者的親屬。

早期PsA是最近提出的概念，因?yàn)樵缙赑sA患者通常沒(méi)有疼痛癥狀,僅僅依靠癥狀的出現(xiàn)很難判斷，所以根據(jù)診斷后的持續(xù)時(shí)間更為恰當(dāng)，大多數(shù)研究者認(rèn)為PsA確診后的1或2年內(nèi)為早期PsA[4]。Caso等觀(guān)察了35例早期關(guān)節(jié)炎患者，發(fā)現(xiàn)銀屑病、腰痛、指炎、附著點(diǎn)炎等臨床特征有助于鑒別早期PsA，與其他類(lèi)型的早期關(guān)節(jié)炎相比，關(guān)節(jié)壓痛、腫脹發(fā)生率較低[5]。目前PsA的篩查方法有調(diào)查問(wèn)卷、生物標(biāo)志物、影像學(xué)檢查等，以下對(duì)這方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 調(diào)查問(wèn)卷

目前用于PsA的調(diào)查問(wèn)卷包括Psoriasis Epidemiology Screening Tool(PEST)、Psoriatic Arthritis Screening and Evaluation tool(PASE)、Toronto Psoriatic Arthritis Screen(ToPAS)、Psoriasis and Arthritis Screening Questionnaire(PASQ)。PEST是在12項(xiàng)銀屑病評(píng)估問(wèn)卷(Psoriasis Assessment Questionnaire, PAQ)基礎(chǔ)上增加了關(guān)于脊柱關(guān)節(jié)病、指炎的問(wèn)題和顯示紅腫區(qū)域的模式圖，總分≥3分提示銀屑病性關(guān)節(jié)炎，其敏感性和特異性分別為92%和78%[6]。PASE是包含15項(xiàng)問(wèn)題(7個(gè)評(píng)估癥狀和8個(gè)評(píng)估功能)的自我評(píng)估問(wèn)卷，總分是15～75分，在一項(xiàng)有69例受試者參與的有效性研究中，PASE總分≥44分鑒別PsA 的敏感性和特異性分別為82%和73%[7]。在另一項(xiàng)排除了無(wú)癥狀PsA的有效性研究中，PASE總分≥44分鑒別PsA的敏感性和特異性分別達(dá)到93%和80%[8]。PASE評(píng)分也可以反映疾病的活動(dòng)性，隨著有效治療評(píng)分會(huì)下降。ToPAS是含有14項(xiàng)關(guān)于皮損、甲損害、關(guān)節(jié)疼痛及僵硬問(wèn)題的調(diào)查問(wèn)卷，在一項(xiàng)有效性研究中，ToPAS≥8分識(shí)別PsA的敏感性和特異性分別為87%和93%[9]，與PEST和PASE比較，ToPAS不僅適用人群更廣，可以用于一般人群PsA的篩查，而且還具有潛在的臨床實(shí)踐和研究?jī)r(jià)值。目前一項(xiàng)多中心研究正在英國(guó)實(shí)施，以確定哪些問(wèn)卷能更好地篩查PsA。

2 標(biāo)志物

在銀屑病患者中用于篩查PsA的生物標(biāo)志物包括基因、可溶性細(xì)胞因子、細(xì)胞性標(biāo)志物等。

盡管遺傳學(xué)研究已經(jīng)確定了銀屑病和PsA的易感基因，但是還沒(méi)有找到理想的鑒別銀屑病和PsA的基因標(biāo)志物。以往研究報(bào)道HLA-B27、Cw2、DRw52與脊柱型PsA相關(guān)，HLA-B38、B39與多關(guān)節(jié)炎型PsA相關(guān)，Eder等[10]比較了PsA和無(wú)關(guān)節(jié)炎的銀屑病患者HLA等位基因頻率，發(fā)現(xiàn)HLA-B*27是PsA的風(fēng)險(xiǎn)等位基因，而 HLA-C*06是保護(hù)性等位基因。對(duì)來(lái)自銀屑病研究合作協(xié)會(huì)的數(shù)據(jù)進(jìn)行二次分析顯示，HLA-C和 IL23R單核苷酸多態(tài)性與銀屑病強(qiáng)相關(guān)，IL12B與PsA強(qiáng)相關(guān)[11]。PsA和PsC之間的遺傳差異還需要更大規(guī)模的隊(duì)列研究。

檢測(cè)血清/血漿可溶性細(xì)胞因子可能有助于PsA的篩查。C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)是一種急性期反應(yīng)物，PsA患者顯示高敏感CRP(high-sensitivity CRP，hsCRP)升高。PsA和高體重指數(shù)(BMI)患者的hsCRP平均基線(xiàn)值高于PsC和低體重指數(shù)患者[12]。因此,hsCRP可以作為篩查PsA的標(biāo)志物。

血清白介素6(IL-6)作為炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物，比常規(guī)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、CRP特異性高。在一項(xiàng)219例銀屑病患者參與的研究中,134例有PsA，PsA患者的IL-6水平顯著高于銀屑病患者，而且IL-6的水平與關(guān)節(jié)改變的數(shù)量相關(guān)[13]。這些結(jié)果表明IL-6可能是篩查PsA的生物標(biāo)志物。

初步研究結(jié)果表明，與對(duì)照相比，核因子-κB配體(RANKL)的受體激活因子、LIGHT、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)3和COMP水平升高是銀屑病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]；hsCRP、osteoprotegerin(OPG)、MMP-3和II型膠原C前肽(C-propeptide of type II collagen，CPII)/膠原片段新表位(collagen fragment neoepitopes Col2-3/4Clong mono，C2C) 水平上升與PsA獨(dú)立有關(guān),結(jié)合hsCRP、OPG、MMP-3和CPII/C2C比率等生物標(biāo)記可能有助于篩查PsA患者。

循環(huán)破骨細(xì)胞前體(Circulating osteoclast precursors，OCP)是一個(gè)PsA潛在的細(xì)胞標(biāo)志物。2003年首次報(bào)道OCP在PsA患者中頻率增加。然而測(cè)量OCP費(fèi)力、費(fèi)時(shí)，需要昂貴的細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)。因此,需要尋找OCP特異的表面標(biāo)記。Chiu等發(fā)現(xiàn)PsA和銀屑病受試者的循環(huán)CD14+CD16+細(xì)胞的比例比健康對(duì)照組高[15]。PsA中破骨細(xì)胞主要來(lái)自CD16+細(xì)胞,CD16表達(dá)的增加與PsA骨侵蝕相關(guān),因此,CD16有可能作為OCP的標(biāo)記成為PsA的細(xì)胞生物標(biāo)志物[15]。

3 影像學(xué)改變

PsA的典型X線(xiàn)表現(xiàn)為骨質(zhì)侵蝕、關(guān)節(jié)腔狹窄、骨膜炎、新骨形成等，盡管傳統(tǒng)的X線(xiàn)仍是PsA診斷和分類(lèi)的初始檢查，但近年來(lái)超聲和MRI在觀(guān)察早期PsA的診斷和評(píng)估中的作用越來(lái)越重要。在診斷PsA等中軸關(guān)節(jié)疾病中，MRI相比于傳統(tǒng)X線(xiàn)在檢測(cè)骨水腫方面具有優(yōu)勢(shì)[16]，有研究者指出MRI骨水腫是PsA關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變的先兆，可能是PsA的早期影像學(xué)特征，骨質(zhì)侵蝕在MRI中表現(xiàn)為骨表面連續(xù)性中斷，即使MRI中很明顯的骨質(zhì)侵蝕改變?cè)趥鹘y(tǒng)的X線(xiàn)下也很少被發(fā)現(xiàn)。肌腱端炎現(xiàn)在認(rèn)為是PsA的早期病理表現(xiàn)，可以解釋PsA的不同表現(xiàn)。超聲可以早期檢測(cè)PsA外周關(guān)節(jié)的肌腱端炎、滑膜炎以及腱鞘炎，表現(xiàn)為肌腱端或滑膜增厚，回聲降低，伴或不伴滑囊炎和血流信號(hào)分布。Gisondi等利用超聲觀(guān)察了30例銀屑病患者和30名對(duì)照，發(fā)現(xiàn)40%以上的銀屑病患者有亞臨床肌腱端病,銀屑病患者的Glasgow Ultrasound Enthesitis Scoring System (GUESS)平均評(píng)分高于對(duì)照組[17]。GUESS基線(xiàn)評(píng)分是發(fā)生PsA或骨關(guān)節(jié)炎的預(yù)測(cè)因子，而股四頭肌肌腱的基線(xiàn)厚度是發(fā)生PsA的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[18]。相比于其他影像檢查方法，超聲具有易被接受、安全、無(wú)創(chuàng)、價(jià)格低、多部位實(shí)時(shí)評(píng)估、重復(fù)性好、可行性高、檢查時(shí)間相對(duì)較短，可對(duì)關(guān)節(jié)進(jìn)行動(dòng)態(tài)及靜態(tài)的評(píng)估等優(yōu)點(diǎn)[19]。

4 結(jié)語(yǔ)

早期診斷PsA可以防止關(guān)節(jié)損害的發(fā)生并獲得長(zhǎng)期良好的結(jié)果。仔細(xì)篩查和定期隨訪(fǎng)有助于早期診斷和治療PsA患者。因?yàn)殂y屑病的患病率為3%，篩查那些具有發(fā)展為PsA高風(fēng)險(xiǎn)因素的銀屑病患者是必要的。銀屑病的患病率大大高于PsA，而且銀屑病通常先于PsA發(fā)病，皮膚科醫(yī)生更應(yīng)及早識(shí)別PsA，在每次隨訪(fǎng)中積極尋找PsA的癥狀和體征。皮膚科、風(fēng)濕科和放射科醫(yī)生之間的協(xié)作也有助于PsA的篩查和早期診斷。關(guān)于PsA最佳的篩查策略目前還在研究中。

[1] Yang Q, Qu L, Tian H, et al. Prevalence and characteristics of psoriatic arthritis in Chinese patients with psoriasis[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol,2011,25(12):1409-1014.

[2] Reich K, Krüger K, M?ssner R, et al. Epidemiology and clinical pattern of psoriatic arthritis in Germany: a prospective interdisciplinary epidemiological study of 1511 patients with plaque-type psoriasis[J]. Br J Dermatol,2009,160(5):1040-1047.

[3] Chandran V, Schentag CT, Brockbank JE, et al. Familial aggregation of psoriatic arthritis[J]. Ann Rheum Dis,2009,68(5):664-667.

[4] Karason A, Love TJ, Gudbjornsson BA. Strong heritability of psoriatic arthritis over four generations—the Reykjavik Psoriatic Arthritis Study[J]. Rheumatology (Oxford),2009,48(11):1424-1428.

[5] Caso F, Costa L, Atteno M, et al. Simple clinical indicators for early psoriatic arthritis detection[J]. Springerplus,2014,3:759.

[6] Ibrahim GH, Buch MH, Lawson C, et al. Evaluation of an existing screening tool for psoriatic arthritis in people with psoriasis and the development of a new instrument: the Psoriasis Epidemiology Screening Tool (PEST) questionnaire[J]. Clin Exp Rheumatol,2009,27(3):469-474.

[7] Husni ME, Meyer KH, Cohen DS, et al. The PASE questionnaire: pilot-testing apsoriatic arthritis screening and evaluation tool[J]. J Am Acad Dermatol,2007,57(4):581-587.

[8] Dominguez P, Gladman DD, Helliwell P, et al. Development of screening tools to identify psoriatic arthritis[J]. Curr Rheumatol Rep,2010,12(4):295-299.

[9] Gladman DD, Schentag CT, Tom BD, et al. Development and initial validation of a screening questionnaire for psoriatic arthritis: the Toronto Psoriatic Arthritis Screen (ToPAS)[J]. Ann Rheum Dis,2009,68(4):497-501.

[10] Eder L, Chandran V, Pellet F, et al. Human leucocyte antigen risk alleles for psoriatic arthritis among patients with psoriasis[J]. Ann Rheum Dis,2012,71:50-55.

[11] Nair RP, Duffin KC, Helms C, et al. Collaborative Association Study of Psoriasis. Genome-wide scan reveals association of psoriasis with IL-23 and NF-kappaB pathways[J]. Nat Genet,2009,41(2):199-204.

[12] Strober B, Teller C, Yamauchi P, et al. Effects of etanercept on C-reactive protein levels in psoriasis and psoriatic arthritis[J]. Br J Dermatol,2008,159(2):322-330.

[13] Alenius GM, Eriksson C, Rantap?? Dahlqvist S. Interleukin-6 and soluble interleukin-2 receptor alpha-markers of inflammation in patients with psoriatic arthritis? [J]. Clin Exp Rheumatol,2009,27(1):120-123.

[14] Chandran V, Cook RJ, Edwin J, et al. Soluble biomarkers differentiate patients with psoriatic arthritis from those with psoriasis without arthritis[J]. Rheumatology (Oxford),2010,49(7):1399-1405.

[15] Chiu YG, Shao T, Feng C, et al. CD16 (FcRgammaIII) as a potential marker of osteoclast precursors in psoriatic arthritis[J]. Arthritis Res Ther,2010,12(1):R14.

[16] Tan AL, McGonagle D. Psoriatic arthritis: correlation between imaging and pathology[J]. Joint Bone Spine,2010,77(3):206-211.

[17] Gisondi P, Tinazzi I, El-Dalati G, et al. Lower limb enthesopathy in patients with psoriasis without clinical signs of arthropathy: a hospital-based case-control study[J]. Ann Rheum Dis,2008,67(1):26-30.

[18] Tinazzi I, McGonagle D, Biasi D, et al. Preliminary evidence that subclinical enthesopathy may predict psoriatic arthritis in patients with psoriasis[J]. J Rheumatol,2011,38(12):2691-2692.

[19] Grassi W, Gutierrez M. Psoriatic arthritis: need for ultrasound in everyday clinical practice[J]. J Rheumatol Suppl,2012,89:39-43.

(收稿：2016-04-04 修回：2016-06-10)

Screening of early psoriatic arthritis

LIUJianjun1,2,LIHengjin1.

1.ChinesePLAGeneralHospital,Beijing, 100853,China; 2.ChinesePLA306thHospital,Beijing, 100101,China

LIHengjin,E-mail:lhengjin@163.com

Psoriatic arthritis is an inflammatory arthritis associated with psoriasis and the key to early diagnosis of psoriatic arthritis is identifying patients with high risk of developing psoriatic arthritis. This article summarizes various strategies in screening early psoriatic arthritis.

psoriasis; arthritis; screening

1解放軍總醫(yī)院皮膚科，北京，100853 2解放軍第306醫(yī)院皮膚科，北京，100101

李恒進(jìn)，E-mail: lhengjin@163.com