血管周圍間隙擴(kuò)大與腦小血管病關(guān)系研究進(jìn)展

劉艷 趙鳳麗 周衛(wèi)東

血管周圍間隙擴(kuò)大與腦小血管病關(guān)系研究進(jìn)展

劉艷 趙鳳麗 周衛(wèi)東

腦小血管病(small vessel disease)是指各種原因影響腦內(nèi)小動脈、微動脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈而導(dǎo)致的一系列臨床、影像、病理綜合征。血管周圍間隙(Virchow-Robin spaces， VRS)是指包繞血管或沿血管走形、直徑<3 mm的間隙，可穿過半球白質(zhì)，在基底節(jié)下部最為明顯。近年來逐漸發(fā)現(xiàn)血管周圍間隙擴(kuò)大(dilated VRS，dVRS)是腦小血管病的影像學(xué)常見特征之一，而逐漸受到臨床重視。本文將就dVRS與腦小血管病的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

血管周圍間隙擴(kuò)大；腦小血管?。晃ｋU因素

血管周圍間隙(Virchow-Robin spaces， VRS)是指包繞血管或沿血管走形、直徑<3 mm的間隙，可穿過半球白質(zhì)，在基底節(jié)下部最為明顯。血管周圍間隙擴(kuò)大(dilated Virchow-Robin spaces，dVRS)是一種常見的腦磁共振成像(MRI)表現(xiàn)，其病因目前還不完全清楚，近年逐漸認(rèn)識到dVRS是腦小血管病(small vessel disease)的影像特征之一，也有較多的研究探討其與神經(jīng)系統(tǒng)疾病特別是腦血管病發(fā)病中的臨床意義。本文將對dVRS與其他缺血性及出血性腦卒中及腦白質(zhì)變性等腦小血管病其他亞型間關(guān)系研究進(jìn)行綜述。

1 dVRS

VRS是神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的正常解剖結(jié)構(gòu)，具有一定的生理和免疫功能。Durant-Fardel早在1843年即注意到血管旁間隙的存在。VRS最初在1851年由德國病理學(xué)家Rudolf Virchow對其進(jìn)行詳細(xì)描述，1859年被法國解剖學(xué)家Charles Philippe Robin確認(rèn)。MRI顯示VRS多位于前連合附近，大腦凸面皮層下、半卵圓中心、腦干及外囊，而小腦相對少見[1]。典型的VRS在MRI上特征為圓形、橢圓形或裂隙狀的界限分明、邊緣光滑的病灶，其包繞血管、沿著穿支血管走行，是環(huán)繞在動脈、小動脈、靜脈和小靜脈周圍的液體間隙。成像平面與血管平行時VRS呈線性圖像，與血管走行垂直時呈卵圓形圖像，VRS直徑通常<3 mm[2]。VRS直徑>3 mm者即為dVRS。dVRS在T1WI、T2WI和FLAIR均與腦脊液信號相同，即T1WI/FLAIR上呈低信號，T2WI上呈高信號，DWI上擴(kuò)散不受限(即DWI上呈低信號)，ADC上呈高信號，增強(qiáng)掃描無強(qiáng)化[1]。在健康老年人的頭顱CT及MRI中?？梢姷絛VRS，一般不引起癥狀，近年來已逐漸證實(shí)VRS異常擴(kuò)大與腦實(shí)質(zhì)的萎縮、血管通透性增大相關(guān)。

dVRS按其病變部位可分為三型，Ⅰ型主要見于豆紋動脈經(jīng)前支進(jìn)入基底節(jié)處，Ⅱ型最為常見，主要分布于腦的穿支動脈進(jìn)入大腦凸面并延續(xù)到皮質(zhì)下白質(zhì)處，Ⅲ型隨大腦后動脈的穿通動脈進(jìn)入中腦，主要見于丘腦和腦干[1]。不同部位dVRS與其他疾病的關(guān)系可能不同。

2 腦小血管病

腦小血管病是指由于各種病因影響腦內(nèi)小動脈、微動脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈所導(dǎo)致的一系列臨床、影像、病理綜合征，其中小動脈硬化、年齡相關(guān)或血管病危險因素相關(guān)的腦小血管病以及腦血管淀粉樣變(cerebral amyloid angiopathy，CAA)相關(guān)的腦小血管病最為常見。腦小血管病主要表現(xiàn)為dVRS、腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)病變、腦微出血和微梗死[2]。有研究表明無癥狀腔隙性腦梗死與癡呆發(fā)生風(fēng)險升高相關(guān)[3]；VRS的增加與癡呆發(fā)生風(fēng)險增加相關(guān)；白質(zhì)高信號(white matter hyperintensities，WMH)與認(rèn)知障礙、癡呆及日常生活能力下降相關(guān)；微出血與執(zhí)行功能下降和認(rèn)知功能下降相關(guān)[4]。腦小血管病進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致更為嚴(yán)重的缺血性腦血管病，也可形成出血性腦血管病，或?qū)е禄旌闲湍X血管病，出現(xiàn)癡呆等嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙。

3 dVRS與腦小血管病的關(guān)系

3.1dVRS與不同類型腦小血管病的相關(guān)性

3.1.1dVRS與腦微出血：腦微出血(cerebral microbleeds)是一種亞臨床的終末期微小血管病變導(dǎo)致的含鐵血黃素(hemosiderin)沉積。腦微出血主要分布在腦葉和后部，在MRI T2WI上呈現(xiàn)小圓形或卵圓形、邊界清楚、均質(zhì)性、信號缺失灶。腦微出血病灶直徑多為2～5 mm，最大不超過10 mm，可在T2WI上顯示高光溢出效應(yīng)，常需要與血管流空、海綿狀血管瘤等疾病相鑒別[5]。高血壓相關(guān)腦小血管病變主要導(dǎo)致腦深部出血，CAA常引起腦葉出血。CAA相關(guān)的腦葉出血主要發(fā)生在額頂葉，皮層相關(guān)癥狀多見，而意識障礙少見，隨年齡增加其發(fā)病率增加。有研究表明高血壓相關(guān)腦出血患者常出現(xiàn)位于深部基底節(jié)區(qū)(basal ganglia)的dVRS(BG-dVRS)，后者表現(xiàn)為點(diǎn)狀高信號，而CAA相關(guān)的腦出血患者常出現(xiàn)位于半卵圓中心(centrum semioval)的dVRS(CSO-dVRS)，后者表現(xiàn)為典型線性高信號。值得注意的是CAA相關(guān)的腦出血患者在腦深部區(qū)域并無dVRS[6]。Thanprasertsuk等[7]的研究提示，若WMH主要分布在大腦后部則為CAA的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)；Charidimou等[6]的研究顯示，在記憶門診樣本中，WMH主要分布在大腦后方并被認(rèn)為是嚴(yán)重的腦葉出血的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，而且WMH的分布在不同類別的dVRS中明顯不同：在白質(zhì)內(nèi)的dVRS中WMH在大腦后部的分布比基底核多。嚴(yán)重的腦葉出血與CSO-dVRS是伴認(rèn)知障礙的CAA患者神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志。Charidimou等[6]的研究同樣證實(shí)，在認(rèn)知障礙的患者中，dVRS的分布位置可能提示不同的腦血管疾?。喊槟X葉出血的CSO-dVRS主要由于腦淀粉樣動脈疾病導(dǎo)致，而伴高血壓的BG-dVRS多與高血壓病變相關(guān)的潛在的小血管疾病相關(guān)。其原因可能是CAA患者隨血管壁淀粉樣物質(zhì)的沉積而影響了組織液的排除，從而導(dǎo)致VRS的擴(kuò)大，而淀粉樣物質(zhì)多沉積在皮層及軟腦膜動脈，深部的穿通動脈往往不受影響；而BG-dVRS可能與高血壓相關(guān)[6]。

3.1.2dVRS與腔隙性梗死：腔隙性腦梗死為大腦半球或腦干深部的小穿通動脈在長期高血壓基礎(chǔ)上，血管壁發(fā)生病變，最終血管腔閉塞導(dǎo)致缺血性梗死，壞死和液化的腦組織由吞噬細(xì)胞移走形成空腔。腔隙性腦梗死灶直徑<20 mm，以往研究中曾表明腔隙性腦梗死主要見于基底節(jié)區(qū)，其次為腦干、丘腦，在MRI T1WI上呈低信號或等信號，T2WI上呈高信號，與腦脊液有相同的信號特點(diǎn)，在FLAIR上梗死灶周圍有高密度環(huán)。腔隙性腦梗死灶以其FLAIR上鋒利的邊緣及梗死灶周圍高信號影與dVRS相區(qū)別。根據(jù)JMW評定標(biāo)準(zhǔn)，BG-dVRS按dVRS個數(shù)逐漸增多分為0-4級，腔隙性腦梗死患者較對照組dVRS數(shù)目明顯增多(χ2=5.443，P<0.05)，并且在復(fù)發(fā)組與首發(fā)組比較中，復(fù)發(fā)組dVRS明顯增多(χ2=5.103，P<0.05)[8]。Potter等[9]的研究表明，BG-dVRS與側(cè)腦室旁白質(zhì)、小動脈型腦卒中相關(guān)，而WM-dVRS與上述因素?zé)o相關(guān)性。Hurford等[5]報道缺血性腦卒中與短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)中dVRS數(shù)量及大小差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，而在缺血性腦卒中及TIA人群中dVRS較為普遍和嚴(yán)重；該研究還發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變、腔隙性腦梗死與BG-dVRS相關(guān)，而與WM-dVRS無關(guān)。Hurford等[5]認(rèn)為，腔隙性腦梗死主要累及BG-dVRS，其主要原因可能是導(dǎo)致腔隙性腦梗死的穿通動脈損傷機(jī)制，由于基底節(jié)區(qū)的供血動脈主要來自于豆紋動脈、前脈絡(luò)膜動脈、白質(zhì)穿支動脈、以及基底動脈的分支，腦梗死后血管出現(xiàn)類纖維素性改變，多見于嚴(yán)重高血壓，血管壁增厚，小動脈過度擴(kuò)張，血-腦屏障破壞，血漿性滲出，而VRS組織液排泄障礙，使VRS進(jìn)一步擴(kuò)大，但此觀點(diǎn)尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.1.3dVRS與皮質(zhì)下白質(zhì)病變：皮質(zhì)下白質(zhì)病變多由于顱內(nèi)小血管缺血性改變導(dǎo)致。小血管病變導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)的損害主要分布在皮層下結(jié)構(gòu)[10]。 Remirez等[11]的研究發(fā)現(xiàn)僅在阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)人群中dVRS與WMH、腔隙性腦梗死顯著相關(guān)，并且其結(jié)果證實(shí)與BG-dVRS相比，皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)(white matter)dVRS(WM-dVRS)與AD相關(guān)的血管病變具有更強(qiáng)的相關(guān)性；而與女性相比，癡呆與非癡呆的男性WM-dVRS更為高發(fā)，但與BG-dVRS無相關(guān)性。Benerjee等[12]對226例患者，包括110例AD，116例皮層下血管性認(rèn)知障礙患者行MRI和PIB PET成像后分析后表明，在半卵圓中心MRI可見嚴(yán)重的dVRS與臨床診斷的AD獨(dú)立相關(guān)(OR=6.26，P=0.017)，而在基底節(jié)區(qū)MRI可見嚴(yán)重的dVRS與臨床診斷的皮層下血管性認(rèn)知功能障礙相關(guān)，則不支持診斷AD(OR=0.03，P=0.009)。

3.1.4dVRS與微梗死：腦微梗死是近年來引起臨床重視的一種毫米級以下的腦內(nèi)界限清晰的細(xì)胞死亡或組織壞死區(qū)，常伴有空腔形成，大體病理學(xué)檢查不能發(fā)現(xiàn)缺血性改變。腦微梗死與年齡相關(guān)的認(rèn)知下降、癡呆、血管病相關(guān)。尸檢的數(shù)據(jù)顯示，腦微梗死可能是分布最為廣泛的一種腦梗死類型，因此盡管腦微梗死體積很微小，仍可能引起明顯的臨床征候。常規(guī)3 T MRI研究顯示，認(rèn)知損害的患者尤其是血管性癡呆患者中腦微梗死風(fēng)險增加。7 T MRI研究顯示，血管性癡呆和AD伴CAA患者中腦皮層微梗死灶較多[13]。腦微梗死可能與其基礎(chǔ)的動脈病變有關(guān)。有研究提示皮層微梗死和CAA有關(guān)，而皮層下(特別是殼核)微梗死則與高血壓有關(guān)。dVRS與其他腦小血管病神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志如腦微出血等亦具有相關(guān)性。Bouvy等[22]的研究提示，7 T MRI顯示的腔隙性梗死或腦體積與dVRS計數(shù)無相關(guān)性；校正收縮壓、吸煙、糖尿病、血清總膽固醇、腔隙性梗死、腦體積之后，WMH的體積和dVRS之間不再具有相關(guān)性，而在CMB與CSO-dVRS數(shù)仍具有相關(guān)性。腦微梗死計數(shù)與腦血管周圍間隙之間的關(guān)系則尚有待進(jìn)一步研究。

3.1.5dVRS與腦出血的相關(guān)性：Wu等[23]回顧性分析了哈佛醫(yī)學(xué)院BID醫(yī)學(xué)中心201例腦出血發(fā)病1個月內(nèi)出現(xiàn)自發(fā)性幕上腦出血患者的腦MRI DWI表現(xiàn)，結(jié)果表明擴(kuò)大的VRS，特別是位于高位半卵圓中心者(OR=12.56，P<0.001)，較大的血腫體積(OR=1.03，P=0.006)是腦出血后DWI顯示小范圍急性DWI病變獨(dú)立預(yù)測因素。該研究結(jié)果可能為腦出血后DWI所顯示小范圍急性新發(fā)缺血病變的病理生理機(jī)制提供了解釋，腦出血后小范圍DWI病灶較為常見可能與CAA相關(guān)，另外考慮其還可能與小血管病變，如WMH和腦微出血相關(guān)。Charidimou等[24]研究了哈佛醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院315例CAA相關(guān)的腦出血和137例高血壓腦出血，發(fā)現(xiàn)CAA相關(guān)腦出血患者評分高的CSO-dRVS顯著高于高血壓腦出血(43.8%vs. 17.5%，P<0.001).

3.2不同解剖部位dRVS與腦小血管病的關(guān)系

3.2.1WM-dVRS與腦小血管病的相關(guān)性：白質(zhì)中的dVRS可分布于整個大腦半球，常呈直線走行，為光滑的大小形狀相同的結(jié)構(gòu)，起自皮質(zhì)延髓交界處而不進(jìn)入到腦皮質(zhì)內(nèi)部。BG-dVRS穿過內(nèi)囊的神經(jīng)纖維束，而WM-dVRS與軸突平行走行，WM-dVRS長度不同，且與蛛網(wǎng)膜下腔的腦脊液不相交通[14]。WM-dVRS在原發(fā)性正常腦壓腦積水患者中較為少見，而BG-dVRS則隨年齡增長而逐漸增多。

目前，對于dVRS與其他腦小血管病生物神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志的關(guān)系研究結(jié)論多認(rèn)為兩者存在相關(guān)性，但仍存爭議。Zhang等[15]納入1090例發(fā)生缺血性腦卒中1周內(nèi)并進(jìn)行MRI檢查的患者進(jìn)行分析而得出結(jié)論，男性、高血壓病史、入院NIHSS≤3以及基底核和海馬區(qū)dVRS的嚴(yán)重程度與白質(zhì)dVRS的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性，其相關(guān)性提示dVRS的發(fā)展可能是由潛在的小血管疾病導(dǎo)致的結(jié)果。Doubal等[16]研究了350例患者，包括129例腔隙性腦卒中患者，124例腦卒中患者和97例年齡匹配的對照組，分析結(jié)果表明WM-dVRS與腔隙性腦梗死、腦卒中及WMH均不存在相關(guān)性，并且在各種缺血性腦卒中亞型之間不存在統(tǒng)計學(xué)差異。因此，尚不能認(rèn)為WM-dVRS與腔隙性腦梗死亞型的腦小血管病具有明確的相關(guān)性。

3.2.2基底核dVRS與腦小血管病的相關(guān)性：dVRS在基底核中是彎曲的，其大小和形狀不規(guī)則，與蛛網(wǎng)膜下腔的腦脊液相交通，dVRS內(nèi)有穿通動脈存在，尤其是基底核腹側(cè)面。Charidimou等[24]的研究認(rèn)為BG-dVRS與年齡、白質(zhì)損傷、深部微出血獨(dú)立相關(guān)，表明高血壓動脈疾病是一個潛在機(jī)制，可能是白質(zhì)改變與dVRS有共同的病理生理機(jī)制，即可能與血-腦屏障破壞相關(guān)。Potter等[9]的研究結(jié)果同樣支持該結(jié)論。高血壓血管病變患者中也已有資料顯示依據(jù)JMW評定標(biāo)準(zhǔn)高級別BG-dVRS可能與血管危險因素和高血壓血管病變顯著相關(guān)[15]。根據(jù)dVRS分布位置不同而dVRS高負(fù)荷相關(guān)性也不同。與WM-dVRS相比，高血壓是較高級別的BG-dVRS的獨(dú)立危險因素(OR=9.4，P=0.04)，而WM-dVRS與健康人群中癡呆的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)(OR=1.53，P=0.02)[17]。Zhu等[4]的研究表明，嚴(yán)重的認(rèn)知能力下降與較高級別的BG-dVRS相關(guān)，但與WM-dVRS無關(guān)。另有研究顯示，BG-dVRS預(yù)示著無癥狀的缺血性損傷，且與小血管疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，這一結(jié)論可能提示導(dǎo)致靜止性缺血性損傷的小血管負(fù)荷增加[18]，并且腦萎縮和深部WMH是嚴(yán)重的BG-dVRS獨(dú)立危險因素，支持這一假設(shè)的機(jī)制可能是腦萎縮與基底神經(jīng)節(jié)VRS擴(kuò)大發(fā)展相關(guān)[19]。

3.2.3海馬dVRS與腦小血管病的相關(guān)性：目前對于海馬區(qū)dVRS與小血管疾病發(fā)生的相關(guān)性的研究相對較少，Zhang等[15]的研究是其中具有代表性的一項研究，該研究結(jié)果表明，女性(P=0.01)、白質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度Fazakes評分>3(P=0.003)、入院NIHSS>3(P=0.004)、缺血性腦卒中小動脈閉塞亞型(P=0.006)、基底核和白質(zhì)dVRS嚴(yán)重程度(P<0.0001)均與海馬dVRS嚴(yán)重程度相關(guān)，該結(jié)果進(jìn)一步支持海馬區(qū)dVRS是小血管疾病的另一標(biāo)志。Yao等[21]的研究中納入1818例腦卒中及癡呆患者分組后進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示海馬區(qū)dVRS的負(fù)荷和癡呆發(fā)生的風(fēng)險之間不存在相關(guān)性(P>0.05)。此外，現(xiàn)有研究還表明，老年人口中年齡和高血壓都在海馬區(qū)dVRS的發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。而與位于白質(zhì)或基底節(jié)的dVRS相比，海馬區(qū)dVRS的負(fù)荷與老年性癡呆的發(fā)生無關(guān)。

綜上所述，dVRS與腦小血管疾病的不同類型密切相關(guān)。不同解剖部位的dVRS與不同癥狀的腦小血管病神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志具有相關(guān)性，其中基底節(jié)區(qū)血管周隙擴(kuò)大與腔隙性腦梗死相關(guān)性最為明確，與其他腦小血管病神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志的關(guān)系尚存爭議，而且dVRS與其他腦小血管病發(fā)展時序及因果關(guān)系及其發(fā)展的時序性還有待于進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

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10.3969/j.issn.1006-2963.2017.06.011

首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(首發(fā)2011-6011-01)

100028煤炭總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(劉艷、周衛(wèi)東)；071051河北省保定市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(趙鳳麗)

周衛(wèi)東，Email：mtzyyneuro@163.com

R743.9

A

1006-2963(2017)06-0430-05

2016-12-26)

鄒晨雙)