玫瑰痤瘡的治療進(jìn)展

凌詩琪 宗文凱

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玫瑰痤瘡的治療進(jìn)展

凌詩琪 宗文凱

玫瑰痤瘡藥物治療包括抗生素類、維A酸類、免疫抑制劑、α腎上腺素受體激動劑、抗幽門螺桿菌藥物及ε氨基己酸(ACA)等，此外多種類型的激光已經(jīng)越來越多地用于玫瑰痤瘡的治療。本文將對以上內(nèi)容進(jìn)行綜述。

玫瑰痤瘡； 治療； 抗生素

玫瑰痤瘡是發(fā)生于鼻及鼻周的慢性炎癥性疾病。酒渣鼻最流行的地方在印度和歐亞。在歐洲，從南到北有越來越高的流行趨勢：德國的患病率為2.2%，瑞典10%，愛沙尼亞22%。酒渣鼻還有一些性別差異，因?yàn)橥ǔ＞圃窃谂灾邪l(fā)病較早而鼻贅幾乎只在男性中看到[1],其確切的病因和發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，目前傾向于認(rèn)為其發(fā)病是由綜合因素所致：酒渣鼻易感患者在食用辛辣食物、熱飲、高溫和寒冷刺激、情緒緊張或激動、吸煙、飲酒、內(nèi)分泌障礙、蠕形螨感染、更年期等誘發(fā)因素的作用下，增強(qiáng)的先天免疫反應(yīng)和神經(jīng)免疫/神經(jīng)血管失調(diào)導(dǎo)致局部皮膚炎性細(xì)胞浸潤，繼而導(dǎo)致血管舒張和彌漫性紅斑。角質(zhì)形成細(xì)胞滲透屏障損害進(jìn)一步加劇炎癥和皮膚過敏[2]。 根據(jù)其臨床癥狀將其分為4型：紅斑血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡(I型，ETR)、丘疹膿皰型玫瑰痤瘡(II型，PPR)、增生肉芽腫型玫瑰痤瘡(III型，又稱鼻贅期玫瑰痤瘡)、眼玫瑰痤瘡。目前，均以一般治療和藥物治療為主，現(xiàn)對臨床上常規(guī)的治療方案和新興的療法進(jìn)行簡要綜述。

1 一般治療

平時(shí)要注意避免誘發(fā)病情加重的因素，如辛辣、刺激性食物、吸煙、飲酒等。在Jaworek等做的波蘭研究中，酒渣鼻癥狀的最常加重因素是壓力(58%)和陽光(56%)[3]。因此避免精神緊張和情緒過度激動，保持良好的心態(tài)和生活規(guī)律可以在一定程度上避免誘發(fā)酒渣鼻。角質(zhì)形成細(xì)胞滲透性屏障的損害是酒渣鼻面部紅斑的形成因素之一，所以保持恰當(dāng)?shù)钠つw護(hù)理(使用溫和的清潔劑及注意保濕)也是很有必要的[4]。另外，紫外光照射可能是誘導(dǎo)先天免疫反應(yīng)和/或神經(jīng)源性作用的主要外部觸發(fā)物，可導(dǎo)致真皮基質(zhì)降解，抑制膠原合成，誘導(dǎo)產(chǎn)生TLR2結(jié)合配體，進(jìn)而激發(fā)玫瑰痤瘡[1]，生活中還應(yīng)注意防曬。

2 藥物治療

2.1 抗生素類 在玫瑰痤瘡中，可以發(fā)現(xiàn)有血管生成，淋巴管生成，血管表皮因子和其他血管(CD31)、淋巴管(D2-40) 標(biāo)志物升高。多個(gè)研究證明，玫瑰痤瘡是一種慢性炎癥性疾病[2，5，7，8]。四環(huán)素類抗生素是FDA批準(zhǔn)用于治療玫瑰痤瘡的口服藥物。四環(huán)素類抗生素(Tetracyclines)是廣譜抗生素，包括金霉素(chlotetracycline)、土霉素(oxytetracycline)、四環(huán)素(tetracycline)及半合成衍生物甲烯土霉素、米諾環(huán)素、多西環(huán)素等，其結(jié)構(gòu)均含并四苯基本骨架。各種離體和在體的研究顯示，四環(huán)素(包括抗炎劑量的多西環(huán)素)可以影響與酒渣鼻治療功效(PPR)相關(guān)的幾種機(jī)制，如抑制幾種基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)(即，MMP-1，MMP-2，MMP-8，MMP-9，MMP-12，MMP-13)，下調(diào)一些促炎細(xì)胞因子[腫瘤壞死因子(TNF)-α，白介素(IL)-1β，IL-8，IL-10，轉(zhuǎn)化生長因子，TGF-β1]，抑制嗜中性粒細(xì)胞趨化，抑制肉芽腫形成，抑制活性氧，抑制和減少一氧化氮(NO)合成酶的表達(dá)以及NO的活性[5]。 此外，通過測量表皮水分可知表皮屏障功能在四環(huán)素治療后有所好轉(zhuǎn)。

近年來，在用多西環(huán)素治療酒渣鼻時(shí)，其抗菌的概念受到質(zhì)疑。因?yàn)閬喛咕鷦┝康亩辔鳝h(huán)素也能通過減少炎癥性皮損而有效地改善丘疹膿皰型酒渣鼻的癥狀，進(jìn)一步研究已闡明了在酒渣鼻的發(fā)病機(jī)制中，四環(huán)素的生物活性與抗菌活性無關(guān)。從2006年起，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用亞抗菌劑量的多西環(huán)素(40 mg改良釋放膠囊)，每日1次，治療酒渣鼻的炎性皮損(PPR亞型)[6]。

大環(huán)內(nèi)酯類，阿奇霉素為第二代大環(huán)內(nèi)酯類藥物，通過阻礙細(xì)菌轉(zhuǎn)肽過程，抑制蛋白質(zhì)合成達(dá)到抑制細(xì)菌的作用。最近，阿奇霉素已被有效地用于治療眼和皮膚玫瑰痤瘡，通過抑制叢集的促炎細(xì)胞因子(包括IL-1，IL-6，IL-8，IL-10和TNF-α)，下調(diào)核因子NFκB的表達(dá)，并抑制嗜中性粒細(xì)胞趨化因子白三烯B4發(fā)揮抗炎作用。巴卡爾等表明，患者連續(xù)三天口服阿奇霉素500 mg，四周一療程，其眼部癥狀可得到顯著改善[1]。另外還有研究顯示，口服阿奇霉素250 mg，每周三次，對治療酒渣鼻也有效[4]。

甲硝唑?qū)傧趸溥蝾惡铣煽咕?具廣譜抗厭氧菌和抗原蟲的作用。其硝基在無氧環(huán)境中被還原成氨基，產(chǎn)生的細(xì)胞毒物質(zhì)，抑制細(xì)菌DNA合成，干擾細(xì)菌的生長、繁殖，最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡。實(shí)驗(yàn)顯示，局部外用甲硝唑和壬二酸可以在體外抑制中性粒細(xì)胞和活性氧(ROS)的功能，這可能與它們治療PPR以及相關(guān)的病灶周圍紅斑的功效有關(guān)[5]。外用甲硝唑制劑有0.75%凝膠、1%軟膏及凝膠。FDA批準(zhǔn)每日2次局部外用0.75%甲硝唑凝膠、乳膏或洗劑，或者每日1次外用1%甲硝唑凝膠來治療酒渣鼻炎性皮損[6]。也可以考慮口服甲硝唑。雖然FDA沒有批準(zhǔn)用于治療酒渣鼻，但是有報(bào)道顯示口服甲硝唑250 mg，每天2～3次，對改善酒渣鼻癥狀有效[4]。

壬二酸是一種抗菌藥，對存在于痤瘡內(nèi)的需氧菌或厭氧菌具有抑制或殺滅作用，可以顯著降低皮膚細(xì)菌和濾泡內(nèi)的丙酸桿菌數(shù)量，減少皮膚表面脂質(zhì)的游離脂肪酸和皮脂腺的分泌。高濃度時(shí)還具有抗細(xì)胞增生和細(xì)胞毒作用，如通過抑制角蛋白絲合成而呈抗皮膚角質(zhì)化作用，也正因?yàn)槟軠p少濾泡內(nèi)的過度角化而可以治療痤瘡。KLK5是激肽釋放酶家族的蛋白酶中的一員，是負(fù)責(zé)抗菌肽的裂解和激活LL-37的主要絲氨酸蛋白酶。在酒渣鼻皮損中KLK5水平增加，從而增加LL-37和它的蛋白水解片段的水平，誘導(dǎo)白細(xì)胞的趨化，血管生成和細(xì)胞外基質(zhì)組分的表達(dá)[7]。Coda等[8]研究結(jié)果顯示，膿皰性玫瑰痤瘡成人患者應(yīng)用15%壬二酸凝膠，每日兩次，可以抑制SPA的活性和降低抗菌肽、KLK5、TLR2與Camp的表達(dá)。一項(xiàng)比較15%壬二酸和0.75%甲硝唑凝膠功效的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果顯示，15%壬二酸改善炎癥的臨床效果優(yōu)于0.75%甲硝唑凝膠[9]。另外，在一項(xiàng)486例患者的隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)中，新開發(fā)的15%壬二酸泡沫制劑顯示出比傳統(tǒng)的凝膠制劑更優(yōu)的療效，且療效有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這個(gè)新開發(fā)的泡沫制劑需要連用12周以上，每天2次。壬二酸泡沫制劑的一個(gè)顯著優(yōu)點(diǎn)是：只在10.6%的參與者中觀察到不良反應(yīng)(包括灼熱，刺痛或瘙癢)，而使用壬二酸凝膠的患者中有38%的人在早期試驗(yàn)中出現(xiàn)了這些不良反應(yīng)[10]。

2.2 維A酸類 異維A酸主要用于口服治療嚴(yán)重的、難治性、炎癥性痤瘡，特別是那些經(jīng)傳統(tǒng)的局部和系統(tǒng)治療無效或僅有短暫療效的患者。異維A酸治療酒渣鼻的功效可能與它的抗炎、抗氧化、抗血管生成、抗纖維化以及減少皮脂腺大小的能力有關(guān)。Cantarutti等報(bào)道過一例：成功地用異維A酸治療毛細(xì)血管擴(kuò)張共濟(jì)失調(diào)患者的多重耐藥酒渣鼻。該例患者免疫力低下，接受了多重口服和外用藥物治療(類固醇，莫匹羅星，甲硝唑，四環(huán)素，克林霉素和吡美莫司)但沒有任何改善。然而用異維A酸0.5 mg/(kg·d)治療5個(gè)月后，皮損消失，只殘留點(diǎn)狀疤痕。后因?yàn)閲?yán)重的肝毒性而暫停治療。因此，在玫瑰痤瘡對傳統(tǒng)的治療耐藥時(shí)，可以考慮謹(jǐn)慎地使用異維A酸，但是其毒性和不良反應(yīng)較大，可能會限制其長期使用，所以應(yīng)該評估治療的風(fēng)險(xiǎn)/利益比[11]。

2.3 免疫抑制劑 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，如1%吡美莫司乳膏，0.03%或0.1%他克莫司軟膏可同時(shí)抑制T細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和IL-2轉(zhuǎn)錄，從而對玫瑰痤瘡起治療作用。在一項(xiàng)為期4周、單中心開放試驗(yàn)中，Kim等[12]研究了1%吡美莫司乳膏治療玫瑰痤瘡的療效和安全性。26例完成了研究的患者酒渣鼻的臨床評分和紅斑指數(shù)都有顯著減少。 在另一項(xiàng)為期6周的開放試驗(yàn)中，患者每天2次使用1%吡美莫司乳膏治療，有近50%的患者皮損消退，或至少也有輕度改善。只有少于20%的患者有一些皮膚不良反應(yīng)，包括局部燒灼感、叮咬感以及癢感[13]。

2.4 殺蟲劑 伊維菌素是新型的廣譜、高效、低毒抗生素類抗寄生蟲藥，對體內(nèi)外寄生蟲特別是線蟲和節(jié)肢動物均有良好驅(qū)殺作用。伊維菌素通過與無脊柱動物神經(jīng)細(xì)胞與肌肉細(xì)胞中以谷氨酸為閥門的氯離子通道的高親和力結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞膜對氯離子通透性增加，引起神經(jīng)細(xì)胞或肌肉細(xì)胞超極化，使寄生蟲麻痹或死亡。酒渣鼻患者蠕形螨的感染率估計(jì)為60%(臨床)和80%(在皮膚活檢)，而毛囊蠕形螨是主要感染源。雖然不認(rèn)為蠕形螨的增殖是酒渣鼻的必要致病因子，但它被認(rèn)為是一個(gè)加重因素[1]。最近，在兩項(xiàng)隨機(jī)，雙盲對照研究中，Stein等對外用1%伊維菌素治療酒渣鼻的療效進(jìn)行了為期12周的評估。在這兩項(xiàng)試驗(yàn)中，1%伊維菌素在抗炎活性和安全性方面都優(yōu)于對照組[14]。其對治療丘疹膿皰型酒渣鼻患者的炎性皮損有明顯療效。

2.5 α腎上腺素受體激動劑 腎上腺素受體激動劑是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用與腎上腺素相似的藥物，它主要通過激活腎上腺素受體或促進(jìn)去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)而產(chǎn)生與交感神經(jīng)興奮時(shí)的相似效應(yīng)。賽洛唑啉和羥甲唑啉(賽洛唑啉的結(jié)構(gòu)衍生物)為高度選擇性的α1A腎上腺素受體和部分選擇性的α2A腎上腺素受體。這兩種藥物的主要作用機(jī)制似乎是通過其α1激動劑來收縮周圍皮膚動脈血管從而減少彌漫性面部紅斑。報(bào)道顯示，每日1次局部應(yīng)用0.05%羥甲唑啉溶液，或每日1次局部應(yīng)用0.05%賽洛唑啉溶液，可以減少對數(shù)種局部療法和口服抗生素治療無效的ETR患者的彌漫性面部紅斑。但是，其劑量-反應(yīng)模式，功效，耐受性及安全性，包括可能的快速耐受和反彈仍有待大規(guī)模隨機(jī)控制試驗(yàn)的評估[15]。酒石酸溴莫尼定是高度選擇性的α2受體激動劑。Fowler等研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，在超過12 h內(nèi)，外用酒石酸溴莫尼定(0.5% vs. 0.18% vs. 0.07% vs. 對照組)和面部彌散性紅斑的減少呈劑量依賴關(guān)系。其中最有效的配方是0.5%酒石酸溴莫尼定，可以使75.5%患者癥狀顯著改善，并且所有劑量方案都是安全的[16]。一項(xiàng)為期一年的開放研究已經(jīng)證明了外用0.5%酒石酸溴莫尼定的有效性和耐受性，并取得了FDA的認(rèn)可[6,17]。

2.6 抗幽門螺桿菌 一些研究發(fā)現(xiàn)了幽門螺桿菌感染和酒渣鼻這兩個(gè)疾病的關(guān)聯(lián)性[18,19]，因此治療幽門螺桿菌感染可能治療酒渣鼻。但是在另一些研究中，幽門螺旋桿菌的治療并沒有顯著減少酒渣鼻的嚴(yán)重程度[20]。

2.7 ε氨基己酸(ACA) ε氨基己酸(ACA)，是一種在被FDA批準(zhǔn)用于系統(tǒng)治療纖溶出血的絲氨酸蛋白酶抑制劑。Two等將等量的基礎(chǔ)乳膏和ACA(2M)混合，配制成SEI003，并在一個(gè)隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)中測試其對11例丘疹膿皰性玫瑰痤瘡的治療作用。結(jié)果表明，與對照組相比，在試驗(yàn)開始6周后，隨機(jī)分配到SEI003組患者的SPA有所減少。另外，在第12周時(shí)，患者的丘疹計(jì)數(shù)和紅斑評分都有所減少。實(shí)驗(yàn)表明，ACA也許可以有效抑制角質(zhì)層胰蛋白酶樣蛋白酶，從而抑制酒渣鼻的炎癥反應(yīng)[21]。但是ACA治療酒渣鼻的有效性和安全性有待進(jìn)一步研究。

2.8 kanuka蜂蜜 Honevo?是醫(yī)藥級蜂蜜，可以為皮膚病患者提供自然且臨床驗(yàn)證有效的局部治療。因?yàn)樗鼡碛袕?qiáng)效的抗菌和抗炎活性[22,23]。Irene Braithwaite等研究表明，與基線水平相比，Honevo組中24/68(34.3%)和對照組中12/69(17.4%)的IGA-RSS評分有≥2的改善(相對風(fēng)險(xiǎn)2.03；95%CI1.11至3.72，P=0.020)。這種隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，外用90%的醫(yī)用kanuka蜂蜜和10%的甘油(Honevo)是治療酒渣鼻的一種有效且耐受性良好的方法。大約三分之一的參與者在使用Honevo治療8周之后在IGA-RSS評分上有顯著的臨床癥狀改善。因此他們建議使用kanuka蜂蜜作治療酒渣鼻的方法之一[24]。

與kanuka蜂蜜治療功效有關(guān)的可能作用機(jī)制有：kanuka蜂蜜具有許多不同的抗炎作用，包括抑制嗜中性粒細(xì)胞過氧化物產(chǎn)生，減少炎性白細(xì)胞的浸潤和花生四烯酸誘發(fā)的浮腫，以及刺激巨噬細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子α-與傷口愈合有重要關(guān)系的細(xì)胞因子。此外，kanuka蜂蜜具有抗多種細(xì)菌的高抗菌活性，包括枯草芽孢桿菌，痤瘡丙酸桿菌和金黃色葡萄球菌[24]。

2.9 其他藥物 酮康唑、螺內(nèi)酯、潑尼松、激動素、口服避孕藥、抗雄激素劑去乙酰環(huán)丙氯地孕酮、一些精神活性藥物、環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制劑也被報(bào)道是有效的。

3 激光治療

多種類型的激光已經(jīng)越來越多地用于玫瑰痤瘡的治療。激光操作是基于選擇性光熱理論。從一個(gè)激光器發(fā)出的光的波長與各種發(fā)色團(tuán)，如血紅蛋白和黑素的峰值吸收光譜相重合。發(fā)色團(tuán)作為該激光的目標(biāo)，可以優(yōu)先吸收由激光器發(fā)射的特定波長。通過增加治療區(qū)的目標(biāo)發(fā)色團(tuán)的量，可以看到更多的血管被破壞，這就是激光治療的增強(qiáng)反應(yīng)[25]。激光治療還可以重組以及重塑營養(yǎng)不良的真皮結(jié)締組織，以及中斷炎癥介質(zhì)的釋放。Say等用1064 nm的Nd：YAG激光治療66例患者。在治療2～6個(gè)療程之后，大部分患者(ETR組79.49%；PPR組62.96%)面部紅斑和丘疹膿皰都有了明顯的改善，其中ETR比PPR效果要好[26]。另外也有報(bào)道指出PDL、IPL、CO2激光對治療酒渣鼻的血管病變有效。

4 手術(shù)治療

對于鼻贅期患者，可以考慮手術(shù)切除肥大組織。

5 小結(jié)

迄今為止沒有單一的治療可以解決酒渣鼻所有的臨床癥狀，往往需要聯(lián)合治療方案，包括外用藥物、口服藥物、物理治療等?？傊倒屦畀徥且环N頑固的，反復(fù)發(fā)作的慢性炎癥性疾病，治療時(shí)要考慮多方面因素，包括誘因、病因、藥物類型等。

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(收稿：2016-10-27 修回：2016-11-06)

Update of the treatment in acne rosacea

LINGShiqi,ZONGWenkai.

DepartmentofDermatology,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Nanjing210042,China

Correspondingauthor:ZONGWenkai,E-mail: 17705187799@163.com

The treatment of acne rosacea includes antibiotics, tretinoin, immunosuppressants, α-adrenergic receptor agonists, anti-helicobacter pylori drugs and ε-minocaproic acid. In recent years, the laser has widely been used to treat acne rosacea. The treatments of acne rosacea are reviewed in this article.

acne rosacea; treatment; antibiotics

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院，江蘇南京，210042

宗文凱，E-mail：17705187799@163.com