光照的奇跡

科學家發(fā)現用特定頻率的光閃爍對患阿爾茨海默氏癥的小鼠進行視覺刺激，小鼠的阿爾茨海默氏癥的相關癥狀會大大減輕。這種簡單并且非侵入性的方法有望在未來被用于預防和治療阿爾茨海默氏癥。

南方周末特約撰稿 陳彬

全球目前大約有4400萬人患阿爾茨海默氏癥（俗稱老年癡呆癥），2016年這種疾病帶來的經濟損失高達6050億美元，占2016年全球GDP的1%。這是一種在老年人中出現的神經退行性疾病，到疾病晚期病人會出現癡呆、記憶力嚴重受損、肢體僵硬等癥狀，并在身體機能逐漸喪失后死亡。到目前為止仍然沒有一種治療方法被證明對這種疾病是有效的，科學家甚至對這種疾病具體的致病原因是什么都還沒有達成一致。

最近《自然》（Nature）雜志發(fā)表了一篇令人振奮的研究論文，這項研究以小鼠作為研究對象，發(fā)現了一種未來可能被用于治療人阿爾茨海默氏癥的方法。之所以說這項研究異常的令人振奮，并不僅僅是因為這種方法對患阿爾茨海默氏癥的小鼠有一定的治療效果（畢竟在此之前有太多在鼠上有效的方法和藥物被證明在人上效果欠佳），更大程度上是因為這種方法的新穎性：科學家發(fā)現用特定頻率的光閃爍對患阿爾茨海默氏癥的小鼠進行視覺刺激，小鼠的阿爾茨海默氏癥的相關癥狀會大大減輕。這種簡單并且非侵入性的方法有望在未來被用于預防和治療阿爾茨海默氏癥。

致病“嫌犯”

雖然科學家們目前在阿爾茨海默氏癥的致病原因上尚未達成一致，但一種比較主流的觀點認為這一疾病可能是一類叫做Aβ（β淀粉樣蛋白）的蛋白質在人的大腦中的異常沉積導致的。在人的大腦中，Aβ的來源是一種叫做APP（Amyloid Precursor Protein，淀粉樣前體蛋白）的蛋白質，目前的研究表明這種蛋白質可能在人的神經系統(tǒng)中擔負著多種重要的功能（比如在神經元細胞間建立起聯(lián)系的過程中起著重要的作用）。

APP要行使其功能，細胞需要在APP被“生產”出來之后對其進行必要的“改造”，“改造”的方式多種多樣。其中一種是APP會被一些“剪刀”（酶）切割成為含幾十個氨基酸（氨基酸是蛋白質的組成模塊，通過“手牽手”的方式形成蛋白質）的肽（含氨基酸的數量較少的蛋白質），Aβ便是這種切割“改造”得到的一種產物。

自上世紀90年代起，科學家發(fā)現當把更多的Aβ引入到動物的大腦中之后，動物大腦中的部分區(qū)域會出現神經細胞大量死亡的現象。進一步的研究發(fā)現這些動物還會表現出學習和記憶能力降低等認知功能方面的障礙，另外在這些動物的大腦中還會出現由Aβ形成的蛋白質沉積斑塊。這些表現和阿爾茨海默氏癥病人的癥狀具有相當程度的相似性。因此很多科學家都認為Aβ及其在大腦中形成的這種異常沉積是導致人患上阿爾茨海默氏癥的“嫌犯”，Aβ也順理成章地成為阿爾茨海默氏癥致病機理和治療方法研究的一個熱點。

被打亂的“合唱”

在這項新的研究中，科學家使用的研究動物是一種被廣泛用于阿爾茨海默氏癥研究的轉基因小鼠。這種小鼠的神經系統(tǒng)中被引入了兩種蛋白（其中一種是APP），小鼠的大腦中會大量的“生產”出這兩種蛋白質。這兩種蛋白質的氨基酸序列和正常小鼠的序列并不完全一樣，而是被科學家們“做了手腳”。

在此前對家族性阿爾茨海默氏癥病人的研究中，科學家發(fā)現這些病人大腦中某些蛋白質（其中就包括這兩種蛋白質）在氨基酸序列的某些位點上氨基酸的種類和其他人并不一樣，并且發(fā)現這些不同的氨基酸正是導致出現家族性阿爾茨海默氏癥的遺傳原因。在引入到小鼠神經系統(tǒng)的這兩種蛋白質中，科學家把多個位點上的氨基酸進行了替換，換成了家族性阿爾茨海默氏癥病人中相應的氨基酸。隨著年齡的增長，這些小鼠會表現出Aβ沉積、神經元死亡、學習與記憶能力受損等阿爾茨海默氏癥病人中出現的癥狀。這些相似性使這種轉基因小鼠成為進行阿爾茨海默氏癥研究的理想工具。

使用這種患有阿爾茨海默氏癥的轉基因小鼠，麻省理工學院的科學家對一個在阿爾茨海默氏癥研究中關注度相對較低的領域進行了研究。動物的神經系統(tǒng)要正常工作，不同的神經元間需要進行信息的交流，這種交流不僅體現在某個神經元將自己的電活動信息傳遞給它的下一級神經元（可以簡單地看作神經元A把自己的“秘密”告訴它旁邊的神經元B），還體現在一大群神經元彼此協(xié)調或者同步的電活動上，科學家把這種同步的電活動稱作神經震蕩（神經震蕩有多種形式，這只是其中的一種）。這就好像一場合唱表演，合唱團要想表現優(yōu)異，除了要求每個成員自己唱功出色之外，所有成員還需要協(xié)調同步。如果成員間不能協(xié)調同步，每個成員哪怕唱功再好，整個合唱團的表演也可能會一團糟。神經系統(tǒng)中的這種神經震蕩就可以看作是由一些神經元組成的“合唱團”進行的“合唱”。

由于在此前的研究中科學家發(fā)現這種“合唱”中的一種，γ震蕩（又被稱作γ波），在多種神經系統(tǒng)疾病（包括阿爾茨海默氏癥）的病人和小鼠中存在異常，因此科學家對阿爾茨海默氏癥小鼠神經元的這種γ“合唱”進行了進一步研究?？茖W家使用的是3個月大的患病小鼠和健康小鼠（作為對照組）。之所以選擇這個年齡段的患病小鼠進行研究，是因為這時患病小鼠的大腦中還沒有形成大量地Aβ沉積，但大腦中可溶性的Aβ的量與健康小鼠相比則已經有了很大的提高。對這個比較早期的階段進行研究，更容易理清各種現象間的因果關系。當科學家使用電極對阿爾茨海默氏癥的小鼠和健康小鼠大腦中一個叫海馬體的區(qū)域的γ“合唱”進行記錄檢測時，科學家發(fā)現兩者間存在著差別：健康小鼠的γ“合唱”更為“齊整”，而阿爾茨海默氏癥小鼠的γ“合唱”變“亂”了。

回歸 “齊整”

既然患病小鼠在疾病的早期就表現出γ“合唱”異常，那么如果想辦法讓小鼠神經元的“合唱”回歸“齊整”，疾病有沒有可能就能被治愈或者至少延緩呢？這是科學家接下來提出的問題。使用光遺傳學技術，科學家們給出了這個問題的答案。

科學家向患病小鼠神經元中引入了一種能夠感受光的分子。當感受到光照時，這種分子能夠使它所在的神經元發(fā)放電活動。這就像是科學家給一座電視墻上的所有電視各裝了一個遙控信號的接收裝置一樣，當科學家用遙控器發(fā)出指令的時候，電視墻上的所有電視都會整齊劃一地換臺或者改變音量。

在向這些“安裝”了“遙控接收裝置”的小鼠大腦中植入一根導光纖維之后，科學家就能用特定頻率（比如40赫茲，也就是每秒鐘40次）的光閃爍來照射這些小鼠大腦的特定區(qū)域，用這種閃爍刺激作為“指揮棒”，讓這一區(qū)域的神經元找回“節(jié)奏”（頻率），整齊劃一地“合唱”?？茖W家發(fā)現當用40赫茲（γ“合唱”的頻率范圍在20-50赫茲）的光閃爍照射患病小鼠大腦一個叫海馬體的區(qū)域的神經元一小時之后，小鼠大腦中這一區(qū)域的Aβ蛋白的量出現了非常顯著的降低，只有照射前Aβ蛋白量的大約一半。有意思的是，要想讓小鼠大腦中Aβ蛋白的量降低，簡單地讓“合唱”變得整齊劃一還不行，“節(jié)奏”也很重要：只有用40赫茲的光閃爍照射才會有效，用其它頻率（比如8赫茲）的光閃爍照射則不行。這說明通過光閃爍讓小鼠神經元恢復整齊劃一的γ“合唱”是降低患病小鼠腦中Aβ蛋白量的關鍵所在。

40赫茲的光

科學家在此前的研究中就曾發(fā)現用特定頻率的光閃爍對小鼠眼睛進行視覺刺激能夠在小鼠大腦的視皮層（大腦中處理視覺信息的區(qū)域）中誘導出γ“合唱”。既然通過導光纖維將40赫茲的光閃爍導入大腦中能夠降低Aβ蛋白的量，那么直接使用非侵入性的光閃爍刺激會不會也能起到類似的效果呢？為了回答這個問題，科學家把三個月的患病小鼠關在一個黑暗的空間里，一部分小鼠給予1小時的40赫茲光閃爍視覺刺激，另一些小鼠則給予其它頻率的光閃爍，不刺激（無光）或者持續(xù)的光照刺激（非閃爍的光），結果發(fā)現與始終處于黑暗（不刺激）下的患病小鼠相比，給予40赫茲光閃爍刺激的患病小鼠大腦視皮層的Aβ蛋白的量降低了超過一半。和用光纖導入光閃爍刺激的實驗結果類似，這種現象只出現在使用40赫茲的光閃爍進行刺激的患病小鼠里，再次說明這種Aβ蛋白量的降低與恢復整齊劃一的γ“合唱”有關。

在以上的研究中，科學家使用的都是3個月大的阿爾茨海默氏癥小鼠，這些小鼠還處在這種疾病相對早期的階段，大腦中還沒有形成Aβ蛋白沉積形成的斑塊。

對于那些大腦中已經出現了Aβ蛋白沉積斑塊的小鼠來說，這種光閃爍刺激是否有效呢？科學家隨后又用6個月大的患病小鼠進行了研究?；疾⌒∈蟮竭@個年齡的時候大腦中的很多區(qū)域都已經出現了Aβ蛋白的沉積斑塊。

在這項實驗中，科學家們每天都用40赫茲的光閃爍刺激患病小鼠一小時，連續(xù)刺激七天，然后對小鼠視皮層進行檢查。他們發(fā)現接受40赫茲光閃爍刺激的小鼠不僅視皮層中的可溶性的Aβ蛋白的量降低了，而且那些不溶性的Aβ蛋白，也就是那些沉積的Aβ斑塊也發(fā)生了奇跡般的變化：

與實驗前相比，無論是斑塊的數量還是每個斑塊的大小都降低了超過60%。這一結果讓科學家們感到異常的興奮，因為如果這一方法在患阿爾茨海默氏癥的病人上也有效的話，那么即使是那些處于阿爾茨海默氏癥晚期的病人，這種方法可能也會對減緩病情有所幫助，畢竟阿爾茨海默氏癥在早期相對不易察覺到。

希望與挑戰(zhàn)

在小鼠上的這些研究結果，無論是使用光閃爍作為治療手段的非侵入性，還是從開始光閃爍治療到在微觀層面顯現效果的迅速性，都讓科學家對這種方法未來在臨床上可能的應用充滿期待。由于這種光刺激對人造成傷害的可能性很小（40赫茲的光閃爍人甚至很難察覺到），參與這項研究的科學家已經開始著手向美國食品藥品管理局（FDA）尋求申請，希望能在人上測試這種方法的有效性。這些科學家同時成立了一家名叫Cognito Therapeutics的公司，進一步研究這種方法在治療阿爾茨海默氏癥以及其它神經退行性疾病方面的可行性。

雖然這種方法有著廣闊的臨床應用前景，但目前還有很多地方需要優(yōu)化和完善：在這項研究中光閃爍刺激只能降低視皮層的Aβ蛋白及其沉積斑塊的量，對其它腦區(qū)則無能為力，而在阿爾茨海默氏癥病人的大腦中Aβ蛋白沉積斑塊遠不止局限在視皮層；在這項研究中，科學家主要研究了光閃爍刺激在細胞層面上的效果，并沒有對這種方法在病人行為層面上的有效性進行研究，比如這種光閃爍的療法是否能夠治療或者至少延緩病人表現出的記憶力受損以及癡呆等癥狀；除了讓γ“合唱”恢復到整齊劃一的“節(jié)奏”之外，這種光閃爍刺激是否會對神經元的正?；顒赢a生某些不良的影響也是一個需要進一步研究的問題。

雖然這項研究成果距離臨床應用還有很長的路要走，但科學家們仍然態(tài)度樂觀?！叭绻藢@種治療方法有和小鼠類似的反應，那么這種療法將會有著巨大的應用前景，”這項研究的領導者，麻省理工學院的神經科學家蔡立慧在接受媒體采訪時表示，“不過這是一個大大的‘如果……但我們（對這種療法的前景）持樂觀態(tài)度。”