骨橋蛋白與銀屑病的研究進展

李偉玲，劉愛民，趙巍，

（1.河南中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，鄭州450000；2.河南省中醫(yī)院，鄭州450000）

骨橋蛋白與銀屑病的研究進展

李偉玲1，劉愛民2，趙巍1，2

（1.河南中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，鄭州450000；2.河南省中醫(yī)院，鄭州450000）

銀屑病是皮膚科常見的免疫相關的慢性炎癥性皮膚病。近年在其免疫學機制的研究中發(fā)現(xiàn)，骨橋蛋白（OPN）可通過多種免疫途徑參與銀屑病的發(fā)生、發(fā)展。本文通過搜集近年對OPN及銀屑病免疫學機制的研究資料，對OPN的可能作用途徑及其在銀屑病發(fā)病中的作用作一綜述。

骨橋蛋白；銀屑病；進展

1 銀屑病發(fā)病的主要免疫學機制

銀屑病患者皮損處淋巴細胞、單核細胞浸潤明顯，尤其是T淋巴細胞在表皮和真皮的浸潤是其重要的病理特征，表明T細胞介導的特異性免疫反應在銀屑病的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。銀屑病是以角質形成細胞過度增殖、分化為基本病理改變，其發(fā)病是由浸潤到皮膚中的免疫細胞和角質形成細胞相互作用的結果。T淋巴細胞因其抗原的不同分為CD4+、CD8+等不同亞型。研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者CD4+T淋巴細胞在外周血中減少而在皮損部位聚集增多證明CD4+T淋巴細胞的活化在銀屑病發(fā)展中占重要作用[7]。其亞群括輔助性Th1、Th2、Th9、Th17、Th22、調節(jié)性T細胞以及濾泡性輔助性T細胞等并各自發(fā)揮不同的功能，協(xié)同調節(jié)機體的免疫平衡狀態(tài)[8]。Th1型細胞參與細胞免疫，主要分泌白細胞介素（IL）－2，干擾素（IFN）－γ，腫瘤壞死因子（TNF）－α，其中IFN-γ是重要的角質形成細胞的活化劑，并且參與多種免疫細胞增殖、遷移、活化等。Th2細胞主要分泌白介素，參與B細胞介導的體液免疫。Th17細胞分泌的IL-17細胞因子參與多種炎癥性疾病，此外，IL-17還可以協(xié)同IFN-γ通過角質形成細胞參加前炎癥細胞因子的產生[9]。以往對銀屑病發(fā)病機制的研究主要集中認為Th1型細胞異?；罨移浞置诘募毎蜃釉谄p中高表達所致。隨著對淋巴細胞免疫學機制的不斷深入探索，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)Th17細胞分泌的IL-17細胞因子與角質形成細胞分泌的IL-23協(xié)同誘導Th17細胞分泌IL-22，作用于角質形成細胞同樣參與銀屑病的皮損改變[10]。Ono等[11]對免疫細胞在皮膚及其相關淋巴組織中的作用的研究發(fā)現(xiàn)，在銀屑病患者皮損中，KC衍生的IL-1β，IL-6和TNF-α和漿細胞源DC衍生的IFN-γ導致Th17細胞介導的炎癥，反過來，Th17細胞分泌IL-17A，IL-17F和IL-22，刺激KCs的增殖和異常分化。再次證明了Th1和Th17型細胞及其相關因子在銀屑病的免疫機制中均發(fā)揮重要作用。

2 OPN的生理作用及對銀屑病發(fā)病的影響

OPN是一種富含天冬氨酸和唾液酸殘基的可分泌、多功能糖蛋白，其在炎癥過程中可由自然殺傷細胞、活化的T細胞、成骨細胞、血管平滑肌細胞和巨噬細胞等所有參與炎癥反應的細胞表達[12]。OPN參與調節(jié)多種正常的生理功能，包括骨重建、促進傷口愈合、組織重塑、免疫反應、信號轉導、血管增生及細胞的聚集、黏附、遷移和增殖等[13]，并在炎癥反應、腫瘤細胞的增殖及細胞免疫等病理過程中發(fā)揮重要作用。

病理狀態(tài)下，OPN在自身免疫性疾病中，是一種早期的T淋巴細胞活化的促炎因子?，F(xiàn)在多認為是免疫細胞募集及啟動Th1型細胞免疫的關鍵因子[14]。張春紅等[15]對24例銀屑病患者治療前、后OPN在外周血中的表達進行了檢測，發(fā)現(xiàn)銀屑病患者血清中OPN的表達明顯升高。在另一項研究中，畢鳴曄等[16]對比了銀屑病患者進行期組與靜止期組以及進行期組與正常對照組外周血OPN水平，結果顯示進行期組患者OPN水平與靜止期組和對照組間差異有統(tǒng)計學意義。這表明OPN不僅參與銀屑病的發(fā)病并可能反應銀屑病病情的活動程度。El-Eishi等[17]研究認為OPN是T輔助1型（Th1）細胞因子，調節(jié)炎癥細胞的聚集和功能，參與單核細胞、巨噬細胞以及樹突細胞遷移、活化，并產生大量的IL-12，TNF-α，IFN-γ等細胞因子，促進Th1型細胞及相關因子的免疫應答，抑制Th2型免疫反應，導致Th1/Th2平衡網(wǎng)絡發(fā)生偏移從而形成以Th1為主的免疫反應。也有研究表明銀屑病患者外周血中OPN和TNF-α較正常組均有明顯升高，且兩者水平有正相關趨勢[4]，并由此推斷兩者在促炎過程中可能有協(xié)同作用，這也證明OPN與Th1型免疫的協(xié)同相關性。

Frenzel等[18]通過對骨橋蛋白缺陷影響咪喹莫特誘導的銀屑病樣鼠皮膚的炎癥和淋巴細胞分布的研究認為OPN可以通過改變皮膚中的淋巴細胞分布和引流淋巴結并誘導炎癥Th17細胞因子IL-17的高表達來調節(jié)銀屑病樣的炎癥。

劉思金等[19]從細胞周期的角度研究，認為OPN可以通過刺激細胞周期蛋白A的表達從而促進細胞的增殖。在另一項研究中，Abdel-Mawla等[5]通過免疫組織化學研究并搜集對比了大量有關文獻發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮損處角質形成細胞正常凋亡受到影響，其不適當?shù)恼{節(jié)凋亡與患處OPN富集有關，認為在銀屑病的發(fā)展中OPN可能發(fā)揮抑制角質形成細胞的凋亡并增強表皮細胞的增殖的作用，并且作用于微血管內皮細胞誘導TNF-α（血管生成促進因子）促進微血管的生成。在一項對銀屑病患者不同治療方式前后組織骨橋蛋白水平估計的研究[16]認為OPN通過由IL-β介導的機制通過直接作用于內皮細胞和/或通過單核吞噬細胞接合而間接地在血管生成中起作用。韓凌等[20]對OPN的研究發(fā)現(xiàn)其具有提升血管內皮細胞生長因子（VEGF）生物學活性的作用從而促進新生血管的生成。銀屑病患者角質形成細胞過度增殖及新血管生成是銀屑病基本病理改變，據(jù)此，OPN可能參與銀屑病患處角質形成細胞的良性過度增殖及微血管的增生，這可能是導致銀屑病皮損的重要因素。

綜上所述，銀屑病是慢性增生性、炎癥性自身免疫性疾病，其發(fā)病機制及影響因素眾多。就OPN在T淋巴細胞介導的免疫學機制來講，目前多有以下解釋：其一，OPN的高表達可能通過促進Th1型細胞免疫反應，導致Th1/Th2比例嚴重失衡，形成Th1型細胞因子優(yōu)勢，促進角質形成細胞過度增殖。其二，OPN可以增加致病性Th17的驅動反應，通過誘導Th17分泌的IL-17的異常表達并與角質形成細胞相互作用共同形成銀屑病樣皮損。其三，OPN通過促進血管內皮生長因子活性，從而導致新生血管的形成。其四，OPN具有抑制角質形成細胞凋亡并促進細胞增殖的作用，通過促進角質形成細胞或血管內皮細胞的增生從而促進形成銀屑病皮損的過度增生以及新血管的生成。另有研究認為高血漿OPN水平是銀屑病患者心血管疾病發(fā)展的不利因素，并表明循環(huán)OPN可能是銀屑病患者心血管風險的標志[21]。那么，研究OPN在銀屑病的影響不僅有助于進一步分析銀屑病發(fā)病機制，更在銀屑病的治療和預防中具有重要意義。目前OPN在銀屑病發(fā)病中的作用仍處于初步研究階段，其具體作用機制及以上四者之間的相關性仍待進一步明確探索。就現(xiàn)有的研究成果來看，OPN水平是銀屑病患者皮損誘發(fā)或加重的重要因素，這一點已被證實。倘若對其具體作用機制和途徑進一步深入研究，將有望成為銀屑病治療和預防的新方向。

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R758.63

A

1672－0709（2017）04-0376－03

銀屑病是臨床常見的慢性炎癥性皮膚疾患，臨床表現(xiàn)為紅斑、鱗屑、丘疹等，在組織病理學上，以角質形成細胞過度增生，真皮淺層炎癥細胞浸潤，及新生血管的生成為主要表現(xiàn)[1]。近年來銀屑病的研究取得了一定進展，其中免疫學異常是銀屑病發(fā)生機制的中心環(huán)節(jié)，而T細胞浸潤并介導的免疫紊亂在該進程中扮演重要角色[2]。銀屑病被定義為Th1型和Th17型炎癥性疾病，患者體內Th1/Th2平衡失調及Th17細胞因子IL-17的高表達均是其發(fā)病的重要因素[3]。近年研究證明骨橋蛋白（OPN）因其具有多種免疫功能而在炎癥反應及自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用[4]。OPN可以通過誘導Th1和Th17細胞及其相關因子的表達而形成銀屑病樣皮損[5]。此外，OPN還有可能參與了銀屑病皮損新生血管的生成及細胞的增殖過程[6]。據(jù)此推斷，骨橋蛋白可能通過多種途徑在銀屑病的免疫異常中發(fā)揮重要作用。本文就OPN在銀屑病發(fā)病的免疫學機制中的影響作一簡要綜述。

劉愛民，E-mail：liuaimin273@163.com

2017-04-09）