他克莫司在重癥肌無力治療中的應(yīng)用

陶曉勇 黃旭升

他克莫司在重癥肌無力治療中的應(yīng)用

陶曉勇 黃旭升

目前研究多認為重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)的發(fā)病機制是由于機體對自身乙酰膽堿受體抗體免疫耐受的破壞。他克莫司作為新型免疫抑制劑由于其具有強而有效的免疫抑制作用，已被推薦作為MG免疫治療的二線藥物。他克莫司最早被應(yīng)用于治療難治性全身型MG，并逐漸發(fā)現(xiàn)其在其他類型MG患者的治療中亦取得了良好的療效。本文對他克莫司在全身型、眼肌型、CYP3A5慢代謝型、胸腺切除術(shù)后等不同MG患者治療中的研究進展做一綜述。

他克莫司；重癥肌無力

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是乙酰膽堿受體抗體(anti-acetylcholine receptor antibody，AChR-Ab)介導(dǎo)、CD4+T細胞免疫依賴、多種補體參與的獲得性自身免疫性疾病。目前研究多認為其發(fā)病機制是由于機體對自身AChR-Ab免疫耐受的破壞。免疫調(diào)節(jié)治療是MG的主要治療手段，糖皮質(zhì)激素和硫唑嘌呤是一線用藥，但部分患者療效欠佳，而且長期應(yīng)用存在較明顯的副作用。他克莫司作為新型免疫抑制劑，由于其在器官移植后免疫抑制治療中效果較為突出，并且有良好的安全性，已被推薦作為MG免疫治療的二線藥物，應(yīng)用越來越廣泛[1]。

他克莫司是日本藤澤集團于1984年從筑波鏈球菌發(fā)酵物中提取的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素, 1989年Starzl等首次用于肝移植，1997年Yoshikawa等[2]發(fā)現(xiàn)他克莫司可以改善肌無力小鼠癥狀，2002年Evoli等[3]報道他克莫司用于治療MG患者。他克莫司主要通過抑制鈣調(diào)磷酸酶的活性發(fā)揮免疫抑制作用。MacMillan[4]研究發(fā)現(xiàn)，他克莫司進入T淋巴細胞與他克莫司結(jié)合蛋白12(FK506 binding protein 12，F(xiàn)KBP12)和FKBP12.6結(jié)合形成藥物-FKBP復(fù)合物，抑制鈣調(diào)磷酸酶的肽基脯氨酰順/反異構(gòu)酶的活性，抑制T淋巴細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子去磷酸化，阻止其移入細胞核內(nèi)，從而抑制T細胞的活化及白細胞介素-2(interleukin-2，IL-2)等細胞因子的合成。他克莫司還可以通過干預(yù)樹突狀細胞的成熟，影響其抗原呈遞功能，發(fā)揮間接免疫調(diào)控作用，誘導(dǎo)T細胞無能和調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory cells,Tregs)的產(chǎn)生等，從而誘導(dǎo)MG患者的免疫耐受[5]。另外，F(xiàn)KBP12.6蛋白能特異性結(jié)合并抑制蘭尼堿受體(RYR)，增加鈣離子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的釋放，縮短興奮收縮耦聯(lián)時間，改善肌無力癥狀[6]。本文對他克莫司在各種類型MG治療中的研究進展進行綜述。

1 全身型MG

MG患者中全身型占70%以上，而且全身型患者病情重，易出現(xiàn)肌無力危象，治療相對棘手。文獻報道，他克莫司最早在MG患者中的應(yīng)用即是用于治療全身型MG患者。陳玉萍等[7]研究發(fā)現(xiàn)，接受他克莫司治療的全身型MG患者有效率達80%以上，且隨著服用時間的延長，有效率逐漸增高。除前述作用機制外，他克莫司還可能通過抑制腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)水平，誘導(dǎo)可溶性黏附分子(sICAM-1)產(chǎn)生，全面提高具有免疫保護作用的細胞因子〔IL-10、γ-干擾素(interferon-γ,IFN-γ)等〕水平發(fā)揮治療作用[8]。

Drachman等定義：經(jīng)過傳統(tǒng)免疫抑制劑(如糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤或環(huán)孢素等)治療后仍有明顯肌無力或不能耐受不良反應(yīng)的MG患者稱之為難治性MG[9]，他克莫司對于難治性MG患者也有很好的療效。馮慧宇等[10]觀察36例難治性MG患者經(jīng)他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療至少7個月后發(fā)現(xiàn)，24例患者治療有效，其MG日常生活量表(ADL)評分下降，美國MG基金會(myasthenia gravis foundation of america，MGFA)分型進步，但其中難治性眼肌型患者效果欠佳。結(jié)合Drachman等[9]難治性MG的界定標準，易芳芳等提出難治性全身型MG的入選標準：(1)18歲以上成人患者；(2)臨床診斷明確的全身型MG患者；(3)進行膽堿酯酶抑制劑和免疫抑制劑治療；(4)并具有以下情況之一者：1)潑尼松和/或硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺治療效果不佳，患者工作生活受到明顯影響；2)潑尼松不能減至30 mg/d以下者，并出現(xiàn)有相關(guān)不良反應(yīng)，如庫興綜合征、骨質(zhì)疏松、高血糖等；3)不能耐受糖皮質(zhì)激素治療[11]。

易芳芳等[11]在使用他克莫司治療18例難治性全身型MG患者時發(fā)現(xiàn)，1個月后各項主要評定指標即出現(xiàn)明顯改善，在以后隨訪的5個月內(nèi)仍進一步持續(xù)改善。趙重波等研究結(jié)果顯示，5例難治性全身型MG患者經(jīng)他克莫司治療20周后，其Osserman分級均減少了2級，而改良MGFA評分、徒手肌力量表(MMT)評分、ADL評分均得到明顯改善，并減少了聯(lián)合用藥量；另外，無論AChR-Ab陽性或陰性患者均對他克莫司治療有效[12]。林婧等研究結(jié)果也顯示他克莫司治療12例難治性全身型MG患者后，Oosterhuis記分、ADL評分均明顯改善，且激素使用量不同程度減少[13]。賈東佩研究發(fā)現(xiàn)年齡大于60歲的老年難治性全身型MG患者經(jīng)小劑量他克莫司治療具有良好的療效，并可減少聯(lián)用激素的用量[14]。

在MG的治療中，有相當一部分患者，當激素減至一定劑量或減停后肌無力癥狀會再次加重，從而不得不長期依賴激素治療，這類患者稱之為激素依賴型MG。陳玉萍等研究74例激素依賴型MG患者分別采用他克莫司和硫唑嘌呤治療，結(jié)果表明對于激素依賴型MG患者，他克莫司治療后MG臨床絕對評分顯著降低，且其療效、起效時間顯著優(yōu)于硫唑嘌呤，還能有效減少MG患者激素的用量。不過他克莫司對于MG患者眼瞼下垂癥狀的改善并不明顯[15]。Ponseti等[16]對79例潑尼松和環(huán)孢素依賴的MG患者給予他克莫司治療，并進行3年左右隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5.1%患者完全緩解，88.6%患者藥物緩解，絕大部分患者可采用他克莫司單藥治療。

2 眼肌型MG

在亞洲地區(qū)，尤其是我國住院患者中眼肌型占全部MG患者的58%左右，約50%～60%的MG患者可在半年內(nèi)進展為全身型[17]。80%以上的MG患者以單純眼肌型起病，早期可單純使用膽堿酯酶抑制劑治療，療效不佳者可加用激素治療。近年來回顧性研究證實，聯(lián)合激素治療可顯著改善眼部癥狀，并能有效預(yù)防眼肌型患者向全身型轉(zhuǎn)化[18]。盡管上述研究報道他克莫司在改善全身型MG患者的眼瞼癥狀不明顯，但目前有少量研究報道他克莫司在治療單純眼肌型MG患者的療效明顯。

Yagi等[19]研究結(jié)果顯示，4例60歲以上的眼肌型MG患者，使用他克莫司和膽堿酯酶抑制治療2個月，所有癥狀均消失，觀察2年均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)或加重，未出現(xiàn)不良反應(yīng)，且治療后AChR-Ab濃度下降。Ishigaki等、Mori等分別報道，與全身型MG患者相比，他克莫司在治療兒童眼肌型MG患者時較低的血藥濃度即能得到更好的療效，并且?guī)缀鯖]有副作用出現(xiàn)[20-21]。另有研究發(fā)現(xiàn)2例兒童全身型MG患者，眼瞼下垂癥狀經(jīng)激素治療后持續(xù)不能緩解，換用他克莫司治療后好轉(zhuǎn)，近1年后復(fù)發(fā)，考慮與生長發(fā)育過快造成血藥濃度過低，改為晚餐前服用他克莫司治療后，眼瞼下垂癥狀明顯緩解[22]。

3 CYP3A5慢代謝型MG

在他克莫司治療MG的研究中發(fā)現(xiàn)，為使患者外周血他克莫司的濃度達到有效范圍，個體間的他克莫司用量存在明顯差異，而這種差異主要與代謝酶細胞色素CYP3A5相關(guān)。他克莫司主要在空腸和回腸吸收，在肝臟和小腸代謝，體內(nèi)代謝中易受肝臟中CYP3A5酶活性的影響。諸多研究報道，CYP3A5單核苷酸多態(tài)性與他克莫司血藥濃度有顯著相關(guān)性，據(jù)統(tǒng)計，CYP3A5基因型分為CYP3A5*1*1(AA)和CYP3A5*1*3(AG)(快代謝型) 占48.65%，CYP3A5*3*3(GG)(慢代謝型)占51.35%，CYP3A5 GG型血藥濃度明顯高于AG型和AA型[23]。童衛(wèi)杭等研究發(fā)現(xiàn)，口服相同劑量的他克莫司時，CYP3A5基因攜帶A等位基因的個體(AG型或AA型)他克莫司血藥濃度/劑量明顯低于GG型等位基因的個體，提示AG型或AA型基因型的患者比GG型的患者要服用更多劑量的他克莫司時，才能達到相同的血藥濃度[24]。裴耀華等研究發(fā)現(xiàn)CYP3A5基因型為GG型的MG患者采用他克莫司治療后,主觀癥狀得到明顯改善,臨床評分明顯低于治療前，AChR-Ab的表達水平也較治療前顯著降低[25]。傅求真等研究發(fā)現(xiàn)，相同起始劑量的他克莫司治療后，快代謝組達到評分改善50%以上的時間明顯長于慢代謝組，且他克莫司血藥濃度/劑量值明顯小于慢代謝組。即相對于快代謝型患者，慢代謝型患者需要的起始劑量更小，加量的間隔時間更長[26]。因此對于CYP3A5慢代謝型MG患者需要密切監(jiān)測副作用的發(fā)生，并且需要更頻繁檢測藥物濃度以及時調(diào)整用量。

4 胸腺切除術(shù)后MG

胸腺擴大切除術(shù)是治療MG的一種有效治療方法，部分患者手術(shù)后癥狀消失，大部分患者有不同程度的緩解，盡管手術(shù)效果良好，如果術(shù)后沒有系統(tǒng)規(guī)范的免疫抑制治療，多在1～2年內(nèi)出現(xiàn)癥狀復(fù)發(fā)。他克莫司在胸腺切除術(shù)后MG患者的治療中取得了良好的療效，與未行胸腺切除術(shù)的MG患者相比效果更加明顯，但不同胸腺病理類型結(jié)果不同。

Ponseti等研究指出，胸腺切除術(shù)后使用他克莫司者較單獨使用激素者肌力改善更明顯，達到完全緩解需要的時間更短，但不同胸腺病理類型患者他克莫司治療后效果不一，胸腺增生患者他克莫司聯(lián)合潑尼松治療組完全緩解率明顯高于單獨潑尼松治療組，但胸腺萎縮及胸腺瘤患者他克莫司聯(lián)合潑尼松治療組完全緩解率反而低于單獨潑尼松治療組，可能由于病例數(shù)過少，其療效差異尚無統(tǒng)計學(xué)意義；在達到完全緩解所需時間方面，胸腺增生、胸腺萎縮及胸腺瘤患者他克莫司聯(lián)合潑尼松治療組均短于單純潑尼松治療組，但胸腺萎縮及胸腺瘤患者間比較其差異無統(tǒng)計學(xué)意義[27]。在一項針對212例MG患者的回顧性分析中[28]，胸腺切除術(shù)后環(huán)孢素或激素依賴的MG患者使用他克莫司治療后肌力明顯改善， AChR-Ab水平降低；與環(huán)孢素或激素依賴的MG患者(5.7%)及未行胸腺切除術(shù)患者(0%)相比，胸腺切除術(shù)后他克莫司聯(lián)合潑尼松治療患者(32.8%)完全緩解率更高，并且達到完全緩解所需時間更短；胸腺切除術(shù)后他克莫司聯(lián)合潑尼松治療患者出現(xiàn)副作用的概率(3.2%)相對其他兩組(5.3%、3.7%)也更低，并且隨治療時間延長，停用潑尼松的患者比例更多(98%、95%、87%)。Ponseti等另外一項胸腺切除術(shù)后激素及環(huán)孢素治療無效的13例MG患者，使用他克莫司治療1年后無力癥狀明顯緩解，合并激素用量減少，進一步隨訪研究發(fā)現(xiàn)，納入的胸腺切除術(shù)后激素及環(huán)孢素依賴的79例患者經(jīng)他克莫司治療后其中77例可停用激素[16,29]。

盡管目前在他克莫司治療MG方面惟一的隨機雙盲安慰劑對照研究結(jié)果顯示他克莫司和安慰劑治療28周后MG定量評分在兩組之間無統(tǒng)計學(xué)差異，但在去除提前中止的受試者后，他克莫司組患者的激素用量較安慰劑組減少，并具有良好的安全性[30]。目前國內(nèi)外臨床研究均表明, 他克莫司在治療各種類型MG中均有良好的療效, 可明顯減少糖皮質(zhì)激素的用量, 甚至可單獨用于臨床治療，并且不良反應(yīng)少，可作為各種類型MG治療的良好選擇。

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(本文編輯：時秋寬)

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.01-014

解放軍第309醫(yī)院科研基金資助項目(2015MS-005)

100853 解放軍醫(yī)學(xué)院 解放軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科〔陶曉勇(在職博士生，現(xiàn)工作于解放軍第309醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)、黃旭升〕

黃旭升，Email：lewish301@sina.com

R746.1

A

1006-2963(2017)01-0057-04

2016-06-06)