心血管藥物對癌癥的化學預防和治療作用

鄭剛

300250 天津市第三中心醫(yī)院分院心內科

·專家論壇·

心血管藥物對癌癥的化學預防和治療作用

鄭剛

300250 天津市第三中心醫(yī)院分院心內科

心血管藥物； 腫瘤； 化學預防； 治療

在全球慢性非傳染性疾病中，心血管病和癌癥的發(fā)病率和死亡率分別列為第1和第2位。2015年國家衛(wèi)計委的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，中國死亡原因的第1和第2位也為心血管病和癌癥。面對如此巨大的疾病負擔和死亡威脅，人們夢寐以求地尋找方法來預防和治療心血管疾病和癌癥。所幸的是，經過幾十年的不懈努力，全世界、特別是歐美國家的心血管病發(fā)病率和死亡率已顯著降低。這些歸功于心血管領域開展的大規(guī)模多中心隨機雙盲臨床試驗，并及時將研究所獲得的證據(jù)推廣到廣大人群。但是，對于癌癥的預防和控制，除了健康生活方式、避免接觸各種致癌物質、抑制炎癥和病原體、控制代謝、糾正胰島素抵抗和其他代謝紊亂以外[1]，目前尚缺少通過某種安全且不良反應少的藥物抑制癌細胞生長，從而達到對癌癥化學預防作用，即真正意義上的化學預防癌癥的證據(jù)和方法。

1 阿司匹林

阿司匹林(Aspirin)這種消炎鎮(zhèn)痛的白色藥片，脫胎自古埃及人的藥方柳樹皮粉末，換骨于拜耳公司年輕的化學家霍夫曼(Felix Hoffman)。將柳樹皮中的活性成分探明之后，霍夫曼注意到了柳樹皮中水楊酸、水楊酸鈉的鎮(zhèn)痛效果，但它們味道苦澀，對胃的傷害也很大。因此，他給水楊酸加了一個乙?；鶊F降低酸性，讓它不會“燒心”，這就是乙酰水楊酸。為了方便商業(yè)推廣，拜耳選用了“乙酰”的首字母A和繡線菊(這種植物含有天然水楊酸)的前幾個字母spir，加上后綴in，便生成了Aspirin這個盡人皆知的名字。阿司匹林能夠阻止血小板黏結形成阻塞，因此可以預防心腦血管疾病，對有此類疾病家族史的老年人，以及糖尿病患者尤其有效。近十年來，又有越來越多的臨床研究證據(jù)表明，阿司匹林還能預防多種癌癥[2]。

從目前獲得的臨床證據(jù)顯示，阿司匹林可以顯著降低結直腸癌[3]、胰腺癌、肝癌、膽管癌和胃癌等其他胃腸道癌癥發(fā)病危險[4]，阿司匹林也可顯著降低乳腺癌、前列腺癌等泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤和肺癌的發(fā)病危險[5]。但研究還顯示，遺傳基因、阿司匹林使用的劑量和劑型、阿司匹林使用的時間和頻率均影響阿司匹林對癌癥的化學預防作用。目前對阿司匹林化學預防癌癥的確切機制尚不明了，但目前研究初步探明的可能機制如下：(1)DNA保護傘。阿司匹林能夠通過降低非正常細胞中的基因突變頻率來預防癌癥[6]；(2)前列腺素內過氧化物合酶2作用靶點。阿司匹林抑制前列腺素內過氧化物合酶2(PTGS2)(也被稱為環(huán)氧合酶2)下調PI3K信號活動，從而抑制腫瘤細胞生長[7]；(3)炎癥作用靶點。阿司匹林通過PTGS2靶點抑制由上述各種因素引起的機體炎癥，減緩炎癥能夠使癌前組織更少產生損害DNA的氧化劑，并且能夠抑制刺激細胞生長的信號，從而抑制癌癥的發(fā)生和發(fā)展。阿司匹林通過抑制由癌癥引起的機體內固有的炎癥，從而降低了癌癥患者的死亡率[8]；(4)抑制血小板。阿司匹林可以抑制血小板功能，預防腫瘤細胞的逃逸現(xiàn)象，并且抑制腫瘤細胞的擴散和轉移[9]。

美國預防服務工作組(USPSTF)鑒于越來越多的長期證據(jù)證實服用低劑量阿司匹林具有預防和降低發(fā)病風險的獲益，在2016年發(fā)布了一項采用低劑量阿司匹林預防結直腸癌和心血管疾病的臨床推薦[10]。并對低劑量阿司匹林預防結直腸癌和心血管疾病指南進行了如下說明：對年齡≥40歲而無出血傾向者，建議使用低劑量阿司匹林預防結直腸癌和心血管疾病。具體年齡如下：(1)對于50～59歲出血風險無增加且預期壽命≥10年的人群，USPSTF對低劑量阿司匹林給出了B級推薦；(2)對于60～69歲的人群，預防性地服用阿司匹林則為C級推薦。對于這類患心血管病和結腸癌風險更高的人群，是否建議服用阿司匹林以預防心血管病和結腸癌應基于患者的具體情況、個人選擇和醫(yī)生的專業(yè)性判斷來決定；(3)對于年齡<50歲或≥70歲的人群，目前尚沒有足夠的證據(jù)證實服用低劑量阿司匹林有預防心血管病和結腸癌的獲益。

2 二甲雙胍

二甲雙胍是一種廉價、安全、有效的降低血糖和高胰島素血癥的治療2型糖尿病的常用藥物。早期實驗室研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以抑制癌細胞的生長和增殖。流行病學調查顯示，二甲雙胍可以降低糖尿病患者癌癥的危險并改善癌癥患者的預后、延長癌癥患者的生命[11]。目前二甲雙胍預防和治療癌癥獲益的癌癥種類包括肺癌[12]、前列腺癌[13]、子宮內膜癌、卵巢癌和腎癌[14]等泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤、結腸癌[15]、肝細胞癌[16]、胰腺癌[17]、乳腺癌、甲狀腺癌和口腔癌等。但是，二甲雙胍與癌癥相關性研究并未獲得一致獲益的證據(jù)。也有部分研究表明，二甲雙胍與癌癥危險降低無關。

目前對于二甲雙胍預防和治療癌癥的確切機制尚不清楚，可能的機制包括：(1)二甲雙胍的抗腫瘤作用，二甲雙胍可以通過AMPK依賴的通路抑制哺乳動物類西羅莫司靶蛋白信號通路，抑制腫瘤細胞的生長。二甲雙胍對腫瘤壞死因子α誘導的CXCL8分泌的抑制作用，可以認為是二甲雙胍的一個間接的抗腫瘤效應[18]；(2)二甲雙胍對生物能量的作用，二甲雙胍作為氧化磷酸化抑制劑的雙胍類，有可能通過將線粒體推至極限，進一步損害線粒體功能，損傷癌細胞[19]；(3)二甲雙胍控制高血糖、降低胰島素抵抗和減少血液中胰島素濃度，可能是癌癥危險下降的又一個機制[20]。

近十年來一系列的實驗室研究、流行病學調查、大規(guī)模病例對照分析，特別是近年來的系統(tǒng)回顧和薈萃分析的結果支持二甲雙胍可以作為化學預防癌癥的藥物。二甲雙胍對某種癌癥的預防和治療作用呈劑效關系和時效關系，即使用二甲雙胍的劑量越大、使用的時間越長預防某種癌癥的效果越好。然而，在目前所獲得的有關二甲雙胍與癌癥相關的研究中仍有矛盾的結果。二甲雙胍預防癌癥的研究存在著一定的局限性，大規(guī)模多中心隨機雙盲安慰劑對照的試驗仍較少。二甲雙胍預防和治療癌癥的確切機制仍不明確。目前全球有很多正在進行的臨床試驗有助于確定二甲雙胍對癌癥的預防和治療作用。假如這些最新的研究最終證實了二甲雙胍的預防和治療癌癥的作用，那么對人類來說無疑是一件幸事。因為二甲雙胍價格低、安全有效、患者耐受性好、不良反應低、可以改善癌癥患者的生存質量。

3 他汀類藥物

他汀類藥物為3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A，HMG-CoA)還原酶抑制劑，具有降血脂、抗動脈粥樣硬化、保護心血管等作用，是療效明確的調脂藥，也是臨床心腦心血管病一級和二級預防的首選藥物。目前，國內外對他汀類藥物抗腫瘤機制的研究表明，他汀類藥物抗腫瘤的效應與其對HMG-CoA 還原酶的抑制作用有關。他汀類藥物對該酶活性的抑制不僅降低膽固醇的合成，同時減少了甲羥戊酸(mevalonic acid，MVA)途徑中的類異戊二烯、法尼基焦磷酸(farnesyl pyrophosphate，F(xiàn)PP)、香葉基香葉基焦磷酸(geranylgeranyl pyrophosphate，GGPP)等中間產物的生成，后兩者對于與腫瘤發(fā)生密切相關的胞內蛋白Ras、Rho的翻譯后修飾(異戊二烯化)和生物活性的具備均存在必要作用[21]。因此，對腫瘤細胞異戊二烯化過程的調整可能是他汀類藥物發(fā)揮其抗腫瘤作用的中心環(huán)節(jié)。目前已有的研究顯示，通過影響細胞周期影響細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡、抗侵襲轉移和抑制腫瘤血管形成可能是他汀類藥物抗腫瘤的最終機制。

他汀類藥物預防和治療癌癥獲益的臨床證據(jù)包括：肝細胞癌[22]、食道癌[23]、乳腺癌[24]、泌尿系統(tǒng)腫瘤[25]等。然而，在目前所獲得的有關他汀類藥物與癌癥相關的研究中仍有矛盾的結果。所有他汀類藥物預防癌癥的研究均為預防和治療心血管疾病一級和二級預防試驗，不是為了驗證他汀類藥物預防和治療癌癥所設計的。因此，現(xiàn)有的臨床證據(jù)均來自小規(guī)模非多中心隨機雙盲安慰劑對照的試驗[26]。他汀類藥物預防和治療癌癥的確切機制仍不明確。但從目前所獲得的臨床證據(jù)看，并不支持這樣的假設：采用預防心血管疾病所使用的他汀類藥物劑量來預防癌癥的發(fā)生。因此，目前不推薦常規(guī)使用他汀類藥物來預防癌癥。但是，從目前所獲得的證據(jù)，他汀類藥物可改善癌癥患者的預后。因此建議使用他汀類藥物的癌癥患者盡量不要中斷他汀類藥物的治療，對診斷為癌癥的患者應盡早使用他汀類藥物[27]。

4 β受體阻滯劑

β受體阻滯劑是治療心血管疾病的基石藥物，廣泛應用于高血壓、心絞痛、心肌梗死和心力衰竭的治療。目前國際上常用的β受體阻滯劑有普萘洛爾、美托洛爾、比索洛爾、阿羅洛爾、卡維地洛和拉貝洛爾等。實驗室和動物實驗提示，以普萘洛爾為主的β受體阻滯劑有抑制腫瘤細胞的增生、促進腫瘤凋亡、抑制腫瘤新生血管形成以及減弱腫瘤浸潤和轉移能力的特點，但其確切的作用機制尚不清楚[28]。這一特性為化學預防和治療癌癥提供了一個新的思路，并成為目前研究的一個熱點。關于該類藥物應用是否能使惡性腫瘤患者獲益，各類研究尚存在一定爭議。

β受體阻滯劑預防和治療癌癥獲益的臨床證據(jù)包括：乳腺癌[29]、黑色素瘤[30]、肝癌[31]、前列腺癌和肺癌等。β受體阻滯劑的作用是阻斷β腎上腺素能受體(β-adrenergic receptor，β-AR)介導的信號傳導。最初的實驗室和動物實驗顯示，β-AR介導的信號傳導有助于腫瘤細胞增殖、遷移和腫瘤組織中血管形成，最終導致癌癥發(fā)生和發(fā)展。理論上講，β受體阻滯劑可阻斷β-AR介導的信號傳導，抑制腫瘤細胞的生長、阻止腫瘤細胞的轉移、抑制腫瘤組織中血管的形成，從而限制腫瘤的生長和轉移。近十年來一系列的流行病學調查、病例對照研究和薈萃分析的結果支持β受體阻滯劑可以作為化學預防癌癥的藥物。然而，在目前所獲得的有關β受體阻滯劑與癌癥相關的研究中仍有矛盾的結果。β受體阻滯劑預防和治療癌癥未獲益的證據(jù)較多，獲益和不獲益證據(jù)的來源是由于時間偏倚、不同的β受體阻滯劑還是研究設計有問題，目前尚不清楚。但從目前所獲得的臨床證據(jù)看，不推薦常規(guī)使用β受體阻滯劑來預防癌癥。但是，β受體阻滯劑可改善癌癥患者的預后，可輔助癌癥患者的化療。

5 小結

超重、肥胖、吸煙、大量飲酒和糖尿病是心血管疾病的危險因素，同樣也是癌癥發(fā)病的危險因素。實驗室和動物研究證實，上述危險因素可促進細胞周期的增殖、誘導腫瘤細胞侵襲、轉移和腫瘤血管的形成，最終導致癌癥的發(fā)生和發(fā)展。而一些心血管藥物，如阿司匹林、二甲雙胍、他汀類藥物和β受體阻滯劑通過各種途徑對危險因素的促癌作用有明顯的抑制作用，可預防某種癌癥的發(fā)生，顯著降低癌癥患者的死亡率。早期的流行病學調查和大型的病例對照研究提供了心血管藥物抗癌作用的臨床證據(jù)。在美國，阿司匹林已被推薦用于結腸癌的預防；二甲雙胍對高危肥胖糖尿病患者癌癥預防非常必要；他汀類藥物可改善癌癥患者的預后，建議使用他汀類藥物的癌癥患者盡量不要中斷他汀類藥物的治療，對診斷為癌癥的患者應盡早使用他汀類藥物；β受體阻滯劑可預防乳腺癌，但也存在不獲益的證據(jù)。到目前為止，大規(guī)模多中心隨機雙盲臨床試驗的證據(jù)仍少，對心血管藥物抗癌作用的確切機制和作用靶點尚不清楚。因此，除阿司匹林推薦用于化學預防結腸癌外，其他3種藥物尚不推薦常規(guī)用于癌癥的一級預防。但由于其可顯著改善癌癥患者的預后，建議診斷癌癥后應盡早使用二甲雙胍、他汀類藥物和β受體阻滯劑。

利益沖突：無

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(本文編輯：譚瀟)

Cardiovascular drugs in cancer chemoprevention and therapy

ZhengGang

DepartmentofCardiology，TianjinThirdHospital，Tianjin300250，China

Correspondingauthor：ZhengGang，Email：tjdsyyzg@sina.com

Cardiovascular agents； Neoplasms； Chemoprevention； Treatment

鄭剛，電子信箱：tjdsyyzg@sina.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.02.003

2017- 03- 06)