腸道菌群移位對多臟器功能障礙綜合征發(fā)生發(fā)展的影響及其防治

趙娜（綜述）鄧旻（審校）

·綜述·

腸道菌群移位對多臟器功能障礙綜合征發(fā)生發(fā)展的影響及其防治

趙娜1（綜述）鄧旻2（審校）

多臟器功能障礙綜合征；腸道菌群移位

多器官功能障礙綜合征（MODS）是指機(jī)體遭受嚴(yán)重創(chuàng)傷、休克、感染及外科大手術(shù)等急性損害24h后，同時或序貫出現(xiàn)兩個或兩個以上的系統(tǒng)或器官功能障礙或衰竭，即急性損傷患者多個器官功能改變不能維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的臨床綜合征。MODS病情兇險，病死率高[1-4]，已成為現(xiàn)代急危重癥研究的熱點(diǎn)及焦點(diǎn)問題。MODS的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，主要研究方向有二次打擊、缺血-再灌注損傷、腸道菌群移位等[5]。近年研究表明，腸道作為體內(nèi)最大的“儲菌庫”和“內(nèi)毒素庫”，是大手術(shù)或重癥創(chuàng)傷、急腹癥等危重病人并發(fā)膿毒血癥的重要細(xì)菌和內(nèi)毒素來源，是炎癥細(xì)胞激活、炎癥介質(zhì)釋放的重要場地之一，也是MODS的起源地之一，被稱為“創(chuàng)傷后多臟器功能衰竭的起源”或“二次打擊的起源”[6]。研究腸道在MODS發(fā)病中的作用，從其發(fā)生發(fā)展過程上對MODS進(jìn)行干預(yù)和阻斷，對防治MODS具有重要的臨床意義和社會價值。

1 正常菌群及其功能

1.1 生理組成健康人的胃腸道內(nèi)寄居著種類繁多的微生物，大約500～1500種菌群，共同構(gòu)成了人體腸道的微生態(tài)環(huán)境，而這些微生物中，超過99%都是細(xì)菌[7]，依其數(shù)量可分為主要/優(yōu)勢菌群和次要菌群，前者包括雙歧桿菌屬、類桿菌屬和優(yōu)桿菌屬等專性厭氧菌，次要菌群主要為需氧菌或兼性厭氧菌如大腸桿菌、鏈球菌等；乳桿菌在數(shù)量上歸為次要菌群，但因其功能較為重要，故在功能上歸屬于優(yōu)勢菌群；按其致病與否又可分為生理性細(xì)菌（主要為專性厭氧菌）、條件致病菌（如無病原性的大腸埃希菌、鏈球菌及腸球菌等）以及病原菌（如梭菌、葡萄球菌假單胞菌、真菌等）[8]；根據(jù)需氧與否分為專性厭氧菌（> 99%）、兼性厭氧菌和好氧菌；利用革蘭氏染色法又可分為革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌，前者包括腸球菌、葡萄球菌、芽孢桿菌屬等，后者則包括大腸桿菌、沙門菌屬、綠膿桿菌屬等。

1.2 生理功能

1.2.1 定植抗力定植抗力即包括雙歧桿菌在內(nèi)的內(nèi)源性專性厭氧菌群限制腸道中潛在致病菌（外籍菌）數(shù)量的能力，也就是對潛在致病菌在腸道定植的阻抗力。腸道固有菌可與腸黏膜上皮細(xì)胞特異性結(jié)合成成分較固定的生物膜-菌群復(fù)合結(jié)構(gòu)，起著關(guān)鍵的占位保護(hù)作用[9]，限制條件致病菌的生長繁殖，抵御外籍菌的侵襲。

1.2.2 免疫作用正常情況下，腸道細(xì)菌本身或者細(xì)胞壁成分是某些免疫細(xì)胞的刺激劑，活化免疫細(xì)胞，激活免疫系統(tǒng)，分泌抗體、干擾素、白介素等物質(zhì)參與機(jī)體非特異性免疫反應(yīng)，提高機(jī)體免疫力，以抵御外籍菌的侵襲[10]。已有研究表明[11]，減少接觸某些微生物會導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)缺陷。

1.2.3 營養(yǎng)作用腸道菌群的重要物質(zhì)代謝作用就是發(fā)酵沒有消化的食物殘渣和上皮細(xì)胞產(chǎn)生的黏液，物質(zhì)代謝的終產(chǎn)物主要是短鏈脂肪酸，包括乙酸、丙酸、丁酸等，為腸上皮細(xì)胞提供主要能量來源[12]。另外，腸道厭氧菌可產(chǎn)生多種微量元素與礦質(zhì)離子，合成多種維生素，以及參與膽汁酸、脂肪代謝等[13]。

1.2.4 生長與衰老有實(shí)驗(yàn)表明[14]，雙歧桿菌能顯著升高血液中超氧化物歧化酶（SOD）及谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的含量，降低丙二醛（MDA）的含量，抑制過氧化過程，從而起到延緩衰老的作用。

1.2.5 抑瘤作用研究顯示[15]，雙歧桿菌的增加有抑瘤作用，作用機(jī)制可能是降低腸腔pH值，抑制致癌物或輔致癌物的生成，也可令一些致癌物轉(zhuǎn)變?yōu)榉侵掳┪铮ㄟ^激活巨噬細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。腸道細(xì)菌在代謝過程中產(chǎn)生的短鏈脂肪酸、細(xì)菌素等物質(zhì)，可抑制條件致病菌的生長繁殖，減少毒性物質(zhì)的釋放，減少腸腔潛在致癌物質(zhì)的數(shù)量[16]。

2 腸道菌群移位（bacterial translocation，BT）

正常情況下，腸道菌群處于平衡狀態(tài)，通過腸屏障（gut barrier）將腸腔內(nèi)存在的大量細(xì)菌及毒素和體內(nèi)環(huán)境隔開，避免了細(xì)菌的滯留和移位，正常腸道內(nèi)的細(xì)菌及內(nèi)毒素并不致病。當(dāng)由于各種原因打破這種平衡，破壞腸道屏障功能，導(dǎo)致細(xì)菌發(fā)生結(jié)構(gòu)、功能變化或空間上的轉(zhuǎn)移，從而引發(fā)內(nèi)源性感染，乃至SIRS，甚至MODS。

2.1 定義1966年Wolochow[17]率先創(chuàng)造細(xì)菌移位（bacterial translocation，BT）一詞，其定義是：腸道內(nèi)活菌通過黏膜上皮進(jìn)入固有層，隨后進(jìn)入腸系膜淋巴結(jié)甚至遠(yuǎn)處器官的現(xiàn)象。現(xiàn)在認(rèn)為[18]，細(xì)菌移位是指當(dāng)機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)過度或失調(diào)時，寄生于腸道內(nèi)的微生物及其毒素和抗原類產(chǎn)物，越過腸黏膜屏障大量侵入正常情況下為無菌的腸道以外的組織，如腸系膜淋巴結(jié)、其他遠(yuǎn)處器官等的過程。

發(fā)生腸道細(xì)菌移位時，主要包括腸道固有定植菌和條件致病菌的移位。移位的細(xì)菌主要是革蘭陰性桿菌（以腸桿菌科為主），其次是革蘭陽性球菌。BT包括橫向移位和縱向移位，橫向移位是指正常菌群由原定位向周圍轉(zhuǎn)移，如大腸桿菌向小腸轉(zhuǎn)移；縱向移位是指正常菌群從原定位向腸黏膜深處轉(zhuǎn)移，即腸道正常菌群穿過腸黏膜上皮經(jīng)淋巴管到達(dá)腸系膜淋巴結(jié)，再進(jìn)入血液循環(huán)和臟器，也可通過腸道血管進(jìn)入全身組織器官，或形成膿毒血癥，感染組織器官，是最常見、最危險的細(xì)菌易位。

2.2 診斷符合以下指標(biāo)可定義為細(xì)菌移位[19]：（1）在腸系膜淋巴結(jié)或門靜脈血中找到腸源性細(xì)菌；（2）在腸系膜淋巴結(jié)或門靜脈血中找到內(nèi)毒素；（3）在腸系膜淋巴結(jié)、門靜脈血或全身血循環(huán)中發(fā)現(xiàn)細(xì)菌DNA或蛋白；（4）腸源性細(xì)菌存在于無菌組織中；（5）發(fā)生源自腸道細(xì)菌的感染并發(fā)癥；（6）血循環(huán)和組織中細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)增加；（7）對大分子的腸滲透性增加。其中以在腸系膜淋巴結(jié)或門靜脈血中可找到腸源性細(xì)菌，能符合與SIRS或MODS之間關(guān)系者，其臨床意義最大，提示腸道菌群移位是全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）或MODS的起源地。

當(dāng)機(jī)體經(jīng)遭受強(qiáng)烈傷害而處于應(yīng)激狀態(tài)時，胃腸道生理功能改變，胃酸分泌減少，十二指腸產(chǎn)碳酸氫鹽增加，理化環(huán)境發(fā)生變化，不利于乳酸桿菌等益生菌的生存、黏附和復(fù)制[20]，喪失原有優(yōu)勢，對致病菌或條件致病菌的定植抗力減弱，導(dǎo)致致病菌在腸道停留時間增長，黏附和生長的機(jī)會增多，即雙歧桿菌、乳酸桿菌等革蘭氏陽性菌數(shù)量減少，而大腸桿菌、腸球菌等革蘭氏陰性菌數(shù)量增多，雙歧桿菌與大腸桿菌總數(shù)比值（B/E值，腸道微生物定植抗力指標(biāo)）出現(xiàn)倒置[20]；且優(yōu)勢菌群的減少削弱了對次要菌群的抑制，革蘭陰性菌生長繁殖過度，產(chǎn)生大量內(nèi)毒素，改變腸黏膜結(jié)構(gòu)，引起腸道通透性增大[21]，誘發(fā)腸源性內(nèi)毒素血癥，最終導(dǎo)致SIRS或MODS。

再則機(jī)體經(jīng)受巨大打擊而激活自身防御系統(tǒng)，刺激免疫細(xì)胞釋放大量細(xì)胞因子和化學(xué)物質(zhì)，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-4（IL-4）、白介素-6（IL-6）等，損及器官微循環(huán)，尤其是腸道，腸黏膜缺血缺氧，分泌功能下降，增加了細(xì)菌在腸黏膜表面的黏附性，促使細(xì)菌在腸腔內(nèi)過度生長和定植，然后通過其毒素和蛋白水解酶的作用損傷腸黏膜屏障，并引起由氧自由基介導(dǎo)的腸組織損傷，造成黏膜屏障功能受損，通透性增加，細(xì)菌或內(nèi)毒素通過黏膜上皮細(xì)胞或經(jīng)細(xì)胞間進(jìn)入黏膜固有層，進(jìn)而到達(dá)腸系膜淋巴結(jié)和全身循環(huán)，導(dǎo)致一系列炎癥因子的產(chǎn)生釋放，具有一定的器官毒性作用[22-23]，最終發(fā)展為SIRS乃至MODS。

MODS時，腸道屏障功能受損，大量細(xì)菌和內(nèi)毒素通過腸系膜淋巴結(jié)和腸道血管進(jìn)入血液循環(huán)，造成腸源性內(nèi)毒素血癥和BT，并可引發(fā)細(xì)胞因子和其他炎癥介質(zhì)的系列反應(yīng)，導(dǎo)致多組織器官的損害[24]。一方面，腸黏膜屏障受損，細(xì)菌內(nèi)毒素與腸上皮直接接觸，可以激活腸上皮及腸道相關(guān)免疫系統(tǒng)淋巴組織[25]，同樣可以引起腸源性細(xì)胞因子和其它炎癥介質(zhì)的合成與釋放，直接或間接地侵害臟器組織，進(jìn)一步加重MODS，有動物模型證實(shí)，腸道微生態(tài)改變促進(jìn)腸道炎癥的發(fā)展[26]。另一方面，胃腸道微循環(huán)障礙，毛細(xì)血管通透性增加，腸蠕動減慢，腸屏障被破壞，腸道細(xì)菌或內(nèi)毒素經(jīng)腸系膜淋巴結(jié)門靜脈血進(jìn)入血液循環(huán)到達(dá)全身器官，對正常情況下無菌的組織持續(xù)起著對炎性介質(zhì)的激惹作用，導(dǎo)致炎性級聯(lián)瀑布反應(yīng)[21，27]，促使MODS發(fā)生發(fā)展、持續(xù)加重。

3 防治BT

腸道是MODS發(fā)病的重要環(huán)節(jié)之一，治療MODS時，需注意防治腸道功能障礙。積極采取相應(yīng)的預(yù)防治療措施，從而阻止因BT而導(dǎo)致的多臟器損傷，是防治MODS的關(guān)鍵。

具體方法：（1）腸內(nèi)營養(yǎng)支持：早期腸內(nèi)營養(yǎng)尤其是帶有免疫調(diào)節(jié)成分如精氨酸、多不飽和脂肪酸、核糖核酸、谷氨酰胺等的營養(yǎng)物質(zhì)可防止腸黏膜萎縮，減少BT和膿毒癥的發(fā)生[28]。（2）選擇性腸道去污染：應(yīng)用選擇性腸道去污染（selective digestive decontamination，SDD）的方法，防止革蘭氏陰性菌過度生長繁殖。（3）抗氧自由基：糖皮質(zhì)激素、輔酶A等物質(zhì)均具有較突出的膜保護(hù)功能，可有效減輕氧自由基對細(xì)胞膜的破壞[29]；丙氨酰谷氨酰胺能保護(hù)腸道內(nèi)皮細(xì)胞免受氧自由基的損傷，防止細(xì)菌移位和腸道毒素進(jìn)入血循環(huán)[30]。（4）微生態(tài)制劑：已證實(shí)，長雙歧桿菌、嗜熱鏈球菌可抑制IL-17分泌，可能對Th17細(xì)胞存在免疫調(diào)節(jié)作用，推測益生菌可增強(qiáng)腸道免疫功能，減輕和緩解炎性反應(yīng)[31-34]。（5）增強(qiáng)腸道屏障功能：可口服補(bǔ)充sIgA，防止腸源性感染，IgG抗體也可有效增強(qiáng)黏膜屏障功能。（6）應(yīng)用中醫(yī)藥制劑：有研究[34]表明大承氣湯有助于恢復(fù)腸道功能，促進(jìn)組織再生修復(fù)；七味白術(shù)散能明顯降低菌群失調(diào)小鼠細(xì)胞因子的含量，可有效改善腸道內(nèi)的菌群失調(diào)，使腸道內(nèi)微生態(tài)平衡恢復(fù)正常[35]。

綜上，MODS是當(dāng)今急危重患者死亡的主要原因之一，充分認(rèn)識其病理生理及發(fā)病機(jī)制，降低MODS的發(fā)病率、死亡率，是臨床工作中急需解決的重要問題。而BT是全身炎癥反應(yīng)的策源地，也是MODS的起源，所以保證腸道微生態(tài)平衡，積極防治細(xì)菌及內(nèi)毒素移位，杜絕內(nèi)源性感染，對MODS的發(fā)生發(fā)展有著極其重要的意義。

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（收稿：2016-04-27修回：2016-05-27）

杭州市科技局科技計劃引導(dǎo)項目（No.2015YD27）

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)（杭州310051）；2杭州市紅十字會醫(yī)院中醫(yī)科（杭州310000）

鄧旻，Tel：0571-56109506；E-mail：dengmin136@126.com