多奈哌齊治療輕中度阿爾茨海默病作用機(jī)制研究進(jìn)展

李欣欣 張?jiān)圃?王濱

·綜述·

多奈哌齊治療輕中度阿爾茨海默病作用機(jī)制研究進(jìn)展

李欣欣 張?jiān)圃?王濱

多奈哌齊是第2代膽堿酯酶抑制劑，對(duì)輕中度阿爾茨海默病有較好療效。近年關(guān)于多奈哌齊作用機(jī)制的相關(guān)研究較為豐富，本文擬就我國(guó)阿爾茨海默病診斷與治療現(xiàn)狀和多奈哌齊治療輕中度阿爾茨海默病作用機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行概述。

阿爾茨海默??；哌啶類；茚滿類；綜述

This study was supported by Science and Technology Development Foundation Key Project of Nanjing Medical University(No.2014NJMUZD059).

阿爾茨海默?。ˋD）是嚴(yán)重威脅老年人群健康和生活質(zhì)量的神經(jīng)變性病。隨著全球人口老齡化的加劇，阿爾茨海默病病例數(shù)日益增多，尤其是發(fā)展中國(guó)家，據(jù)國(guó)際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)（ADI）2015年公布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，目前全球約有46.80×106例癡呆患者，并以每20年翻倍的速度增長(zhǎng)［1］。阿爾茨海默病臨床主要表現(xiàn)為記憶力減退、認(rèn)知功能障礙、行為異常和社交障礙等。目前，美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療阿爾茨海默病的藥物主要有5種，即他克林、利斯的明、多奈哌齊、加蘭他敏和美金剛［2］。本文主要就多奈哌齊治療輕中度阿爾茨海默病的作用機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行概述。

一、多奈哌齊簡(jiǎn)介

多奈哌齊是第2代膽堿酯酶抑制劑（ChEIs），化學(xué)結(jié)構(gòu)為1?芐基?4?［（5，6?二甲氧基茚滿酮?2?基）甲基］哌啶，有效形式分別為原形及其代謝物6?O?去甲多奈哌齊（血漿中含量約占11%），以14C標(biāo)記多奈哌齊并測(cè)量，約57%經(jīng)腎臟代謝并排出，14.5%自糞便回收，15%為原形經(jīng)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝為多種代謝產(chǎn)物［3］。此外，血液中原形藥約占25%，由于多奈哌齊代謝產(chǎn)物難以透過(guò)血?腦屏障，故腦組織中原形藥比例達(dá)86.9%～93.0%［4］。多奈哌齊口服吸收好，且不受食物動(dòng)力學(xué)和服藥時(shí)間的影響，根據(jù)病情嚴(yán)重程度和患者耐受程度藥物劑量分為5或10 mg/d。任欽等［5］將65例輕中度阿爾茨海默病患者隨機(jī)分為3組，分別予多奈哌齊2.50、5.00和10.00 mg/d治療9個(gè)月，2.50 mg/d組患者阿爾茨海默病評(píng)價(jià)量表?認(rèn)知分量表（ADAS?Cog）和簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分與治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而5.00 mg/d組和10.00 mg/d組患者ADAS?Cog評(píng)分低于治療前（均P＜0.05），其中尤以10.00 mg/d組降低得更為明顯（P＜0.05）。Sabbagh等［6］的研究結(jié)果顯示，中重度阿爾茨海默病患者無(wú)論性別、年齡、體重和多奈哌齊治療時(shí)間，23 mg/d組較10 mg/d組獲得更佳的認(rèn)知功能改善（P＜0.05）。

二、多奈哌齊藥理學(xué)作用

1.膽堿酯酶抑制作用多奈哌齊可以劑量依賴性抑制膽堿酯酶對(duì)乙酰膽堿的水解作用，其在腦組織的表達(dá)水平是血漿的6～8倍［7］，且對(duì)腦組織乙酰膽堿酯酶（AChE）的抑制作用強(qiáng)于血漿，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)且無(wú)周圍神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，可以提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)特別是大腦皮質(zhì)和基底神經(jīng)節(jié)突觸乙酰膽堿表達(dá)水平。劉平社［8］將健康小鼠隨機(jī)分為對(duì)照組和多奈哌齊組，對(duì)照組（8只）予生理鹽水0.20 ml/10 g灌胃，2小時(shí)后抽取眼靜脈血和斷頭切取腦組織，多奈哌齊組予多奈哌齊0.20 ml/10 g灌胃，分別于0.50、1、2、4、8、12和24小時(shí)后（7個(gè)亞組，每組8只）抽取眼靜脈血和斷頭切取腦組織，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，多奈哌齊各亞組全血和血漿乙酰膽堿酯酶活性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），而多奈哌齊2小時(shí)亞組腦組織乙酰膽堿酯酶活性降低（P＜0.05）。2015年，Stein等［9］予以月齡24個(gè)月小鼠多奈哌齊1.50 mg（/kg·d）灌胃，以30分鐘內(nèi)連續(xù)6次經(jīng)微透析探針檢測(cè)的海馬乙酰膽堿平均值作為基礎(chǔ)值，連續(xù)14天后海馬乙酰膽堿水平較基礎(chǔ)值增加2～3倍；同時(shí)，左側(cè)大腦半球乙酰膽堿酯酶活性較以30%葡萄糖溶液灌胃的對(duì)照組下降（P=0.020）。

2.神經(jīng)元保護(hù)作用晚近研究顯示，多奈哌齊可以通過(guò)增加突觸聯(lián)系以提高神經(jīng)元之間的信息交流［10］。Alcantara?Gonzalez等［11］予月齡10和18個(gè)月大鼠多奈哌齊1 mg/kg連續(xù)60天，結(jié)果顯示，僅月齡10個(gè)月大鼠腹側(cè)海馬錐體神經(jīng)元和伏隔核中型棘突神經(jīng)元樹突棘數(shù)目增加，而無(wú)論是月齡10個(gè)月還是18個(gè)月大鼠前額葉皮質(zhì)和背側(cè)海馬錐體神經(jīng)元樹突棘數(shù)目均顯著增加，提示多奈哌齊可有效緩解老齡化導(dǎo)致的神經(jīng)元樹突形態(tài)變化。Kotani等［12］以5?溴?2’?脫氧尿苷（BrdU）標(biāo)記大鼠腦組織分裂細(xì)胞，4周后采用免疫組織化學(xué)染色計(jì)數(shù)海馬齒狀回BrdU陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目，多奈哌齊組BrdU陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目增加，提示多奈哌齊在不影響神經(jīng)干/祖細(xì)胞（NSPCs）增殖和分化的情況下，可以增加海馬齒狀回新生神經(jīng)元的存活；多奈哌齊組大鼠海馬齒狀回磷酸化cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白（CREB）水平升高，后者與細(xì)胞生存相關(guān)，提示多奈哌齊可以通過(guò)CREB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路增加海馬齒狀回新生神經(jīng)元的存活。阿爾茨海默病患者基底前腦類膽堿能系統(tǒng)在疾病早期極易受累［13］。多奈哌齊可以增加基底前腦膽堿能神經(jīng)元集中區(qū)域膽堿能表達(dá)水平，而基底前腦膽堿能神經(jīng)元的營(yíng)養(yǎng)支持依賴神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（NTF）受體酪氨酸激酶A（TrkA）介導(dǎo)的神經(jīng)生長(zhǎng)因子。Autio等［14］的研究顯示，一次性腹腔注射多奈哌齊3 mg/kg即可使成年大鼠海馬組織受體酪氨酸激酶A迅速磷酸化。

3.減少炎性因子釋放神經(jīng)退行性變系小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)所致，因此，抗感染和免疫抑制治療可以改變神經(jīng)退行性變的病理生理學(xué)進(jìn)程。Kim等［15］研究顯示，多奈哌齊可以顯著減少β?淀粉樣蛋白（Aβ）寡聚體誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞炎性因子釋放，如前列腺素E2（PGE2）、白細(xì)胞介素?1β（IL?1β）、腫瘤壞死因子?α（TNF?α）和一氧化氮（NO）。Yoshiyama等［16］發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默病模型大鼠腦組織和脊髓IL?1β和環(huán)氧合酶2（COX?2）表達(dá)水平升高，尤其是海馬CA3區(qū)，但經(jīng)多奈哌齊治療后IL?1β和環(huán)氧合酶2水平降低，此外，脾IL?2和環(huán)氧合酶2水平亦降低，提示多奈哌齊不僅可以抑制腦組織炎癥反應(yīng)，還可以抑制全身炎癥反應(yīng)。張翠云和盧祖能［17］將86例診斷明確的阿爾茨海默病患者隨機(jī)分為對(duì)照組和多奈哌齊組，對(duì)照組予常規(guī)治療，多奈哌齊組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用多奈哌齊5 mg/d，12個(gè)月后多奈哌齊組患者血清炎癥反應(yīng)標(biāo)志物IL?6（P＜0.01）、IL?10（P＜0.01）和腫瘤壞死因子?α（P=0.018）水平均低于對(duì)照組。

4.促能量生成腦組織能量代謝障礙和線粒體功能障礙被認(rèn)為是阿爾茨海默病的另一重要治療靶方向。研究顯示，轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默病模型小鼠線粒體功能障礙發(fā)生于神經(jīng)炎性斑［NPs，亦稱老年斑（SPs）］形成前［18?19］。流行病學(xué)調(diào)查和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明能量代謝障礙與認(rèn)知功能障礙之間存在密切聯(lián)系［20?21］。Kim等［22］研究顯示，多奈哌齊通過(guò)活化腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）促進(jìn)神經(jīng)元線粒體生物合成和ATP生成，同時(shí)，多奈哌齊誘導(dǎo)的AMPK激活也增加海馬神經(jīng)元突觸蛋白水平。

5.減輕β?淀粉樣蛋白神經(jīng)毒性以Aβ沉積為核心的神經(jīng)炎性斑是阿爾茨海默病的主要神經(jīng)病理改變，腦脊液Aβ可以作為疾病進(jìn)展的標(biāo)志物，其表達(dá)水平降低提示腦組織Aβ斑塊形成，研究顯示，來(lái)源于正?？扇苄訟β肽的Aβ寡聚體被認(rèn)為最具神經(jīng)毒性［23?24］，多奈哌齊可以減輕Aβ沉積導(dǎo)致的神經(jīng)毒性。由于α和β分泌酶共同競(jìng)爭(zhēng)同一底物β?淀粉樣前體蛋白（APP），后者既可經(jīng)β分泌酶途徑代謝生成Aβ，也可經(jīng)α分泌酶途徑代謝不生成Aβ、而生成對(duì)神經(jīng)元有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用的可溶性β?淀粉樣前體蛋白α片段（sAPPα）［25］。董根山等［26］的研究顯示，多奈哌齊可以增強(qiáng)血小板α分泌酶活性而降低β分泌酶活性。Sarno等［27］予阿爾茨海默病患者多奈哌齊10 mg/d連續(xù)6個(gè)月，結(jié)果顯示，與治療前相比，治療后血小板淀粉樣前體蛋白β位點(diǎn)剪切酶?1（BACE?1）水平減少24.3%（P=0.023）。Guo等［28］的研究顯示，APP/早老素?1（PS?1）轉(zhuǎn)基因小鼠β?淀粉樣前體蛋白表達(dá)水平升高幅度是野生型的1.50倍，而多奈哌齊可以劑量依賴性逆轉(zhuǎn)這種表達(dá)變化，夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（sandwich ELISA）顯示，APP/PS?1轉(zhuǎn)基因小鼠經(jīng)多奈哌齊治療后不可溶性Aβ40（P＜0.05）和Aβ42（P＜0.01）表達(dá)水平降低。Aβ42活性成分是Aβ25～35，李珂等［29］以10 μmol/L Aβ25～35干預(yù)嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞株P(guān)C12，相差顯微鏡觀察顯示，Aβ組PC12細(xì)胞體積縮小、突起回縮和皺縮、外形不規(guī)則，經(jīng)多奈哌齊預(yù)處理2小時(shí)后，細(xì)胞體積有所增大、突起伸長(zhǎng)、外形較規(guī)則，且細(xì)胞存活率和增殖率增加（P＜0.01），細(xì)胞凋亡率降低（71.3%對(duì)90.1%，P＜0.05），表明多奈哌齊可以減輕Aβ25～35導(dǎo)致的PC12細(xì)胞凋亡和損傷，發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)作用，這一作用機(jī)制主要是激活蛋白磷酸酶2A（PP2A）活性以對(duì)抗Aβ42神經(jīng)毒性，抑制糖原合成酶激酶?3β（GSK?3β）活性和激活煙堿型乙酰膽堿受體（nAChR）［30］。此外，多奈哌齊還可抑制Aβ而阻斷糖原合成激酶?3β表達(dá)上調(diào)，使tau蛋白磷酸化減少，進(jìn)一步發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)作用［31］。

6.改善腦血流量多奈哌齊可以使腦血流量（CBF）增加，Staff等［32］采用99Tcm?六甲基丙二基胺肟（99Tcm?HMPAO）SPECT顯像對(duì)12例阿爾茨海默病患者服用多奈哌齊前后的局部腦血流量（rCBF）進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示，治療后全腦血流量增加（P= 0.040）。Shimizu等［33］將75例阿爾茨海默病患者隨機(jī)分為3組，予多奈哌齊、利斯的明和加蘭他敏治療12個(gè)月，發(fā)現(xiàn)3組患者局部腦血流量均增加（P＜0.05），尤以額極顯著，其中多奈哌齊組額極和大腦溝回表面局部腦血流量增加得更顯著（P＜0.005）。

7.增強(qiáng)眶額皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)功能連接fMRI是一種新型研究腦功能的方法，逐漸應(yīng)用于高級(jí)神經(jīng)生理學(xué)與大腦皮質(zhì)之間功能連接的研究。Griffanti等［34］采用靜息態(tài)fMRI研究18例阿爾茨海默病患者多奈哌齊治療前后（12周）腦網(wǎng)絡(luò)變化，結(jié)果顯示，眶額皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)是唯一改變的腦網(wǎng)絡(luò)，包括內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（mPFC）的前扣帶回、楔前葉、后扣帶回以及背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（DLPFC），且蒙特利爾認(rèn)知評(píng)價(jià)量表（MoCA）評(píng)分與眶額皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)功能連接呈正相關(guān)，MoCA評(píng)分升高、功能連接增強(qiáng)。

三、小結(jié)

阿爾茨海默病患者海馬和新皮質(zhì)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶和乙酰膽堿水平顯著降低，引起大腦皮質(zhì)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂，并以神經(jīng)炎性斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)為主要病理改變。多奈哌齊可以抑制乙酰膽堿酯酶活性，升高腦組織乙酰膽堿水平，同時(shí)通過(guò)減輕Aβ神經(jīng)毒性和減少炎性因子釋放，進(jìn)一步發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)作用。多奈哌齊還可以增加腦血流量和能量生成，促進(jìn)眶額皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)功能連接，達(dá)到改善患者認(rèn)知功能作用。多奈哌齊抑制膽堿酯酶活性是其經(jīng)典作用機(jī)制，治療輕中度阿爾茨海默病效果顯著，其他作用機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

阿爾茨海默病是起病隱匿的進(jìn)行性加重的神經(jīng)變性病。彭丹濤和于普林［35］對(duì)我國(guó)阿爾茨海默病患者的診斷與治療現(xiàn)狀進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)約87%患者因記憶力減退就診，出現(xiàn)癥狀至明確診斷時(shí)間為3～21個(gè)月、平均（14.40±0.30）個(gè)月，診斷時(shí)癡呆程度為輕度34%、中度47%、重度19%。阿爾茨海默病是中老年人群病殘或產(chǎn)生生活依賴的主要原因之一，及時(shí)治療對(duì)延緩疾病進(jìn)展和減輕家庭負(fù)擔(dān)以及對(duì)患者生理、心理和社會(huì)經(jīng)濟(jì)有至關(guān)重要的影響。多奈哌齊較少產(chǎn)生惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，每日僅需服藥一次，患者依從性較好。長(zhǎng)期服用多奈哌齊可以使患者保持一定的認(rèn)知功能和日常生活活動(dòng)能力，對(duì)于減輕家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)是可行且有效的方法，可以作為阿爾茨海默病的首選治療藥物。

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Research progress of donepezil for treating mild to moderate Alzheimer's disease

LI Xin?xin1,ZHANG Yun?yun2,WANG Bin2

1Department of Neurology,2Department of Geriatrics,Wuxi People's Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Wuxi 214000,Jiangsu,China
Corresponding author:WANG Bin(Email:wangbwxry@sohu.com)

Donepezil is the second generation of cholinesterase inhibitors(ChEIs),which has a good effect on mild to moderate Alzheimer's disease(AD).In recent years,there were a lot of studies on the mechanism of donepezil.This paper mainly introduces the diagnosis and treatment situation of AD in China,and the action mechanism of donepezil in the treatment of mild to moderate AD.

Alzheimer disease;Piperidines;Indans;Review

2016?12?28）

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.02.012

南京醫(yī)科大學(xué)科技發(fā)展基金重點(diǎn)資助項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：2014NJMUZD059）

214000南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（李欣欣），老年病科（張?jiān)圃?、王濱）

王濱（Email：wangbwxry@sohu.com）