曲美他嗪在冠心病治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

賀曉楠 聶紹平

曲美他嗪在冠心病治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

賀曉楠 聶紹平

曲美他嗪； 心絞痛； 代謝治療； 冠狀動(dòng)脈疾病

經(jīng)皮冠脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）和冠脈搭橋手術(shù)（coronary artery bypass surgery，CABG）的發(fā)展，有效減少了冠心病患者心絞痛癥狀發(fā)作，但目前仍有一部分患者有癥狀發(fā)作。2010年全國心絞痛治療方式調(diào)查協(xié)作組的研究顯示，82.9%的冠心病患者在治療后仍有心絞痛癥狀發(fā)作[1]。冠心病治療的新的觀點(diǎn)關(guān)注于聯(lián)合干預(yù)冠脈和非冠脈因素，以達(dá)到完全或近乎完全消除缺血癥狀的目標(biāo)。一方面多靶點(diǎn)的聯(lián)合治療具有療效疊加效應(yīng)；另一方面由于不同心絞痛患者血管與心肌情況的個(gè)體差異，針對(duì)不同病理機(jī)制的綜合治療與單一機(jī)制療法相比對(duì)更多患者有效[2]。近年來，除了PCI等血流動(dòng)力學(xué)干預(yù)措施，越來越多的研究關(guān)注應(yīng)用能量代謝治療糾正心肌缺血中出現(xiàn)的能量代謝異常[3]。其中的代表藥物曲美他嗪已在全球范圍應(yīng)用40余年。2013年歐洲藥品管理局（EMA）的回顧分析再次確認(rèn)了曲美他嗪對(duì)穩(wěn)定型心絞痛的治療作用。2013年歐洲心臟病協(xié)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）發(fā)布的《穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病診療指南》也再次把曲美他嗪作為治療穩(wěn)定型心絞痛的推薦藥物[4]。本文旨在回顧曲美他嗪用于心絞痛治療的理論基礎(chǔ)及臨床研究進(jìn)展。

1 曲美他嗪用于心絞痛治療的理論基礎(chǔ)

心臟能量代謝是一個(gè)復(fù)雜過程[5]（見圖1）。該代謝過程包括三個(gè)主要部分。第一部分是底物利用。這個(gè)過程主要包括細(xì)胞攝取游離脂肪酸和葡萄糖。游離脂肪酸被心肌細(xì)胞攝取后借助內(nèi)毒堿脂酞轉(zhuǎn)移酶Ⅰ（CPT-1）和內(nèi)毒堿脂酞轉(zhuǎn)移酶Ⅱ轉(zhuǎn)運(yùn)入線粒體內(nèi)，經(jīng)過β氧化產(chǎn)生乙酰輔酶A（CoA）進(jìn)入三羧酸循環(huán)。葡萄糖被心肌細(xì)胞攝取后通過糖酵解生成丙酮酸，丙酮酸在丙酮酸脫氫酶（PDH）的作用下生成乙酰CoA進(jìn)入三羧酸循環(huán)。第二部分是氧化磷酸化（線粒體呼吸鏈產(chǎn)生能量）。二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）磷酸化生成高能磷酸化合物-三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）是心臟活動(dòng)的直接能量來源。正常心肌能量代謝中葡萄糖代謝途徑是高效氧利用途徑，約占心肌能量的30%：每消耗1分子氧氣可產(chǎn)生6.3個(gè)ATP[6]。脂肪酸代謝途徑是低效氧利用途徑，約占心肌能量的70%：每消耗1分子氧氣可產(chǎn)生5.6個(gè)ATP。因此，在耗氧量相同的情況下葡萄糖代謝途徑比脂肪酸代謝途徑多產(chǎn)生13%的ATP。心肌缺血時(shí)應(yīng)激刺激使機(jī)體交感神經(jīng)活性升高，外周脂肪組織釋放出大量游離脂肪酸，使血游離脂肪酸水平顯著增加，繼而心肌脂肪酸氧化占比增加，使心肌細(xì)胞產(chǎn)生單位ATP的氧耗增加，心臟效率下降。由于缺血時(shí)氧供應(yīng)相對(duì)不足，能在無氧條件下產(chǎn)生ATP的無氧糖酵解增加，丙酮酸等無氧代謝中間產(chǎn)物蓄積，造成心肌細(xì)胞內(nèi)氫離子濃度升高，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈉離子和鈣離子濃度增加，發(fā)生鈣超載。心肌細(xì)胞需要消耗額外的ATP將鈣離子泵出細(xì)胞外，即非收縮用途的ATP消耗增加，心臟效率進(jìn)一步下降[6,7]。第三部分是ATP的轉(zhuǎn)運(yùn)和利用。ATP將高能磷酸鍵轉(zhuǎn)運(yùn)至肌酸中，形成磷酸肌酸和ADP。磷酸肌酸是比ATP小的分子，由線粒體彌散入肌原纖維，在此通過肌酸激酶將高能磷酸鍵轉(zhuǎn)移給ADP生成ATP，幫助心肌細(xì)胞收縮做功。而此時(shí)磷酸肌酸變?yōu)榧∷?，再次進(jìn)入線粒體，“搬運(yùn)”高能磷酸鍵，這個(gè)過程稱為肌酸激酶能量穿梭[8,9]。

曲美他嗪能夠部分抑制長鏈3-酮酯酰輔酶A硫解酶活性，抑制長鏈脂肪酸氧化，使脂肪酸氧化減少。同時(shí)因?yàn)橹舅嵫趸种芇DH活性和葡萄糖/乳酸氧化，脂肪酸氧化被抑制后葡萄糖氧化顯著增加[10]。Kantor等[8]對(duì)小鼠離體心臟的研究顯示，曲美他嗪對(duì)長鏈3-酮酯酰輔酶A硫解酶的抑制作用和對(duì)葡萄糖氧化的增強(qiáng)作用呈劑量依賴性，在缺血條件下，曲美他嗪可使健康心臟的葡萄糖氧化速率增加210%。通過將心肌缺血時(shí)的能量生成途徑從脂肪酸氧化向葡萄糖氧化轉(zhuǎn)移，曲美他嗪可改善體外缺血小鼠心臟的收縮功能[11]。人體試驗(yàn)顯示，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上給予心衰患者90 d的曲美他嗪治療，與安慰劑相比，可顯著提高患者的心肌能量儲(chǔ)備（磷酸肌酸/ATP比值）33%[12]。

曲美他嗪可以促進(jìn)葡萄糖氧化，使葡萄糖酵解過程中的酸性中間產(chǎn)物丙酮酸、乳酸等減少，從而改善缺血心肌的低pH值，部分糾正缺血心臟的離子失衡[11]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，將新生大鼠心肌細(xì)胞暴露于低氧環(huán)境，觀察曲美他嗪對(duì)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的影響[13]。研究結(jié)果[14]顯示，低氧狀態(tài)下，心肌鈣離子濃度顯著增加，但在曲美他嗪存在時(shí)，鈣離子濃度無顯著變化。心肌細(xì)胞鈣離子濃度增加可誘導(dǎo)凋亡，曲美他嗪糾正鈣離子異常，從而可以抑制心肌凋亡。小鼠模型顯示，曲美他嗪可顯著抑制尼古丁誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡[15]。

此外基礎(chǔ)研究顯示，曲美他嗪的心肌保護(hù)機(jī)制還包括改善內(nèi)皮功能、抗氧化應(yīng)激等[10]。

2 曲美他嗪用于心絞痛患者的臨床研究

2013 ESC穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病診療指南推薦β受體阻滯劑或鈣拮抗劑（CCB）聯(lián)合短效硝酸酯類作為一線藥物治療心絞痛；如果癥狀仍不緩解，推薦伊伐布雷定、長效硝酸酯、曲美他嗪、尼可地爾或雷諾嗪作為二線治療（一線藥物不能控制癥狀或一線藥物禁忌、不耐受）[4]。曲美他嗪的抗心絞痛作用再次得到肯定。

2.1 曲美他嗪單藥治療穩(wěn)定型心絞痛 曲美他嗪可在一線抗心絞痛藥物β受體阻滯劑或CCB不耐受時(shí)考慮作為替代治療[4]。研究證明，單獨(dú)應(yīng)用曲美他嗪具有明確的抗心絞痛療效[16-18]，可改善患者運(yùn)動(dòng)耐量和心電圖描記的缺血征象。與降低心率、抗心絞痛藥物（β受體阻滯劑或鈣離子拮抗劑）的對(duì)比研究[19-21]顯示，曲美他嗪具有同樣的抗心絞痛療效，但是不影響心率和血壓。

Hu等[22]進(jìn)行了一項(xiàng)納入11個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析，結(jié)果表明，與安慰劑相比，曲美他嗪增加左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）絕對(duì)值6.88%（95%CI 5.50～8.25），顯著降低左室舒張末容積（LV end-systolic volume，LVESV）11.58 ml（95%CI 5.79～17.37）和室壁運(yùn)動(dòng)積分（wall motion score index，WMSI）0.23（95%CI 0.07～0.38）。該研究結(jié)果證實(shí)，與安慰劑相比，無論是短期還是長期治療，曲美他嗪單藥治療可以改善心絞痛患者的左室功能。

2.2 聯(lián)合曲美他嗪治療穩(wěn)定型心絞痛 曲美他嗪還適用于與其他抗心絞痛藥物聯(lián)合應(yīng)用控制心絞痛。該藥的最大特點(diǎn)是無論應(yīng)用的劑量如何都對(duì)患者的血流動(dòng)力學(xué)沒有影響。

兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究分別評(píng)估了曲美他嗪和曲美他嗪緩釋片在β受體阻滯劑基礎(chǔ)上聯(lián)合使用的抗心絞痛療效。Szwed等[23]的雙盲、安慰劑對(duì)照研究（TTRIMPOLⅡ研究）評(píng)價(jià)了曲美他嗪片在β受體阻滯劑基礎(chǔ)上聯(lián)合治療心絞痛的有效性和安全性。納入426例穩(wěn)定型心絞痛患者，結(jié)果表明，加用曲美他嗪后，與安慰劑相比，可顯著延長平板試驗(yàn)的運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間（485 s比458 s，P＜0.05）、至ST段下移1 mm時(shí)間（438 s比427 s，P＜0.01）和至心絞痛發(fā)作時(shí)間（465 s比423 s，P＜0.01）；顯著降低每周心絞痛發(fā)作次數(shù)（2.1次/周比 3.3次/周，P＜0.05）以及短效硝酸酯的使用頻率（1.5次/周比2.3次/周，P＜0.05），不良反應(yīng)少見。VASCO心絞痛研究是一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲試驗(yàn)（Ⅲ期臨床試驗(yàn)），評(píng)價(jià)穩(wěn)定型心絞痛患者在阿替洛爾治療基礎(chǔ)上加用曲美他嗪緩釋片的療效[24]。該研究納入645例存在心絞痛癥狀的冠心病患者，隨機(jī)分為不同治療組，在阿替洛爾每日50 mg的基礎(chǔ)上加用曲美他嗪緩釋片35 mg，一日2次，曲美他嗪緩釋片70 mg一日2次，或安慰劑一日2次。隨訪12周顯示，與安慰劑相比，兩個(gè)曲美他嗪緩釋片治療組均顯著改善了運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間和至ST段下移1 mm時(shí)間。曲美他嗪緩釋片高劑量組的療效和低劑量組相比未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

此外，三項(xiàng)薈萃分析評(píng)估了曲美他嗪的抗心絞痛療效。一項(xiàng)薈萃分析評(píng)價(jià)了相對(duì)安慰劑，聯(lián)合曲美他嗪治療穩(wěn)定型心絞痛的療效。該研究入選了23個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共1378例穩(wěn)定型心絞痛患者，結(jié)果顯示，與其他常規(guī)抗心絞痛藥物聯(lián)合治療時(shí)，與安慰劑相比，曲美他嗪改善至ST段下移1 mm時(shí)間，同時(shí)降低了每周心絞痛發(fā)作次數(shù)（均值相差-1.71，95%CI-2.75～-0.66，P＜0.01）及短效硝酸酯類使用頻率（95%CI-2.38～-0.27，P＜0.01）[25]。另一項(xiàng)大型薈萃分析評(píng)價(jià)了曲美他嗪相對(duì)安慰劑的抗心絞痛療效，同時(shí)與其他抗心絞痛藥物（長效硝酸酯、鈣離子拮抗劑、尼可地爾、雷諾嗪）相比較[26]。研究納入218個(gè)試驗(yàn)（入選了19 028例患者），結(jié)果顯示，相對(duì)安慰劑，曲美他嗪（包括單藥和聯(lián)合常規(guī)抗心絞痛藥物治療）可使總運(yùn)動(dòng)時(shí)長平均延長46 s，至ST段壓低1 mm時(shí)間（T1）延長55 s；至心絞痛發(fā)作時(shí)間延長54 s，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)這種改善與其他抗心絞痛藥物療效沒有顯著差異。Peng等[27]的薈萃分析評(píng)價(jià)了與常規(guī)的抗心絞痛藥物治療（β受體阻滯劑和鈣離子拮抗劑等）相比，在常規(guī)基礎(chǔ)上聯(lián)合曲美他嗪治療穩(wěn)定型心絞痛的有效性。研究入選了來自13個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的1628例穩(wěn)定型心絞痛患者，結(jié)果表明，聯(lián)合應(yīng)用曲美他嗪能夠顯著減少心絞痛次數(shù)［加權(quán)均數(shù)差（WMD）=-0.95，95%置信區(qū)間-1.30～-0.61，Z=5.39，P＜0.01）；硝酸甘油使用次數(shù)減少（WMD=-0.98，95% CI-1.44～-0.52，Z=4.19，P＜0.01）；延長至ST段下移1 mm的時(shí)間（WMD=0.30，95%CI 0.17～0.43，Z= 4.46，P＜0.01）；延長總運(yùn)動(dòng)時(shí)間（WMD=0.82，95% CI 0.44～1.20，Z=4.22，P＜0.01）；在極量運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中總運(yùn)動(dòng)時(shí)間更長（WMD=49.81，95%CI 15.04～84.57，Z=6.38，P＜0.01）。

2.3 曲美他嗪在冠脈血運(yùn)重建手術(shù)圍術(shù)期的應(yīng)用血運(yùn)重建手術(shù)可誘導(dǎo)冠脈痙攣或內(nèi)皮損傷，粥樣斑塊的碎片可能造成冠脈遠(yuǎn)端的栓塞，這些均可導(dǎo)致圍術(shù)期的心肌損傷[28,29]。如前所述，曲美他嗪具有潛在的心肌保護(hù)作用。研究[30-34]顯示，冠脈血運(yùn)重建圍術(shù)期應(yīng)用曲美他嗪可減少心肌損傷，改善左室功能。

一項(xiàng)薈萃分析評(píng)估了曲美他嗪對(duì)心臟搭橋術(shù)（CABG）的心肌保護(hù)作用。共納入6篇隨機(jī)對(duì)照研究402例CABG患者，4項(xiàng)研究術(shù)前使用曲美他嗪60 mg/d 2～3周，1項(xiàng)研究術(shù)前使用曲美他1周，1項(xiàng)研究術(shù)前一天開始使用曲美他嗪。結(jié)果顯示，術(shù)前應(yīng)用曲美他嗪，CABG術(shù)后12 h內(nèi)或12 h后（最長隨訪至48 h）心肌酶譜（肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白T和肌鈣蛋白I）水平均較對(duì)照組顯著降低[28]。

另一項(xiàng)薈萃分析評(píng)價(jià)了曲美他嗪在PCI圍術(shù)期使用的心肌保護(hù)作用。研究入選了來自9項(xiàng)研究的778例PCI患者，8項(xiàng)研究在術(shù)前使用曲美他嗪60 mg/d，最長術(shù)前15 d開始使用，最短術(shù)前即刻開始使用；1項(xiàng)研究僅術(shù)后使用曲美他嗪3個(gè)月。結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，圍術(shù)期應(yīng)用曲美他嗪可顯著改善左室射血分?jǐn)?shù)（WMD=3.11，95%CI 2.26～3.96）；同時(shí)顯著降低術(shù)后24 h肌鈣蛋白I高于正常上限2倍的發(fā)生率（RR=0.69，95%CI 0.48～0.99）[29]。

Shehata[35]的研究不僅證明了曲美他嗪在PCI圍術(shù)期的心臟保護(hù)作用，同時(shí)還顯示曲美他嗪可減少PCI手術(shù)的造影劑腎病發(fā)生率。研究入選100例慢性穩(wěn)定型心絞痛合并糖尿病、輕至中度腎功能不全患者，隨機(jī)分為曲美他嗪組（50例）和對(duì)照組（50例）[35]。曲美他嗪組于擇期PCI術(shù)前48 h給予曲美他嗪20 mg，一日3次，連續(xù)治療72 h。術(shù)前檢測(cè)顯示兩組cTnI均為陰性，曲美他嗪組術(shù)后6、12、24 h的心肌肌鈣蛋白I水平均顯著低于對(duì)照組。同時(shí)發(fā)現(xiàn)曲美他嗪組的造影劑腎病發(fā)生率顯著低于安慰劑組（12%比28%，P＜0.05）。其他幾項(xiàng)研究也驗(yàn)證了圍術(shù)期使用曲美他嗪減少造影劑腎病發(fā)生率的作用[36,37]。有學(xué)者認(rèn)為，曲美他嗪的腎臟保護(hù)作用可能源于曲美他嗪的抗缺血特性，而造影劑腎病與腎臟缺血相關(guān)，造影劑可造成腎臟血管暫時(shí)收縮，導(dǎo)致腎臟出現(xiàn)暫時(shí)缺血[37]。

3 小結(jié)

曲美他嗪已經(jīng)在冠心病領(lǐng)域應(yīng)用40多年。大量研究證實(shí)，對(duì)于穩(wěn)定型心絞痛患者，聯(lián)合曲美他嗪抗心絞痛治療效果確切，副作用小，且不影響患者心率、血壓，安全性良好。但曲美他嗪對(duì)預(yù)后影響的研究相對(duì)較少，需要大型隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)估曲美他嗪對(duì)穩(wěn)定型心絞痛患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。

（本文圖片見后插一）

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Progress in the study of Trimetazidine application on coronary heart disease

Trimetazidine； Angina pectoris； Metabolic agent； Coronary heart disease

10．3969/j．issn．1672－5301．2017．05．001

首都臨床特色應(yīng)用研究專項(xiàng)課題基金項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：Z141107002514014）

100029 北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬安貞醫(yī)院急診危重癥中心

聶紹平，E-mail：spnie@126.com

R541.4

A

1672-5301（2017）05-0385-05

2016-09-07）