呼出氣一氧化氮檢測(cè)在慢性阻塞性肺疾病臨床應(yīng)用中的研究進(jìn)展

師麗娟 馮恩志 楊生岳

?

呼出氣一氧化氮檢測(cè)在慢性阻塞性肺疾病臨床應(yīng)用中的研究進(jìn)展

師麗娟 馮恩志 楊生岳

肺疾病，慢性阻塞性； 呼出氣一氧化氮； 臨床應(yīng)用

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種以持續(xù)性氣流受限為特征的可預(yù)防和可治療的慢性氣道炎癥性疾病，其氣流受限多呈進(jìn)行性進(jìn)展[1]?？陀^、精確的評(píng)估COPD患者氣道炎癥變化情況及其程度對(duì)病情的判斷和指導(dǎo)治療均有重要臨床意義。目前臨床上仍以肺功能檢查和臨床癥狀表現(xiàn)來(lái)指導(dǎo)COPD的治療和判斷病情，但肺功能和臨床癥狀不能直接反映氣道炎癥程度。呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide, FeNO)是被國(guó)際公認(rèn)反映氣道炎癥的主要生物標(biāo)志物之一，可以反映氣道炎癥及其嚴(yán)重程度，是評(píng)價(jià)氣道炎癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”，也是唯一用于臨床直接檢測(cè)氣道炎癥的生物標(biāo)志物[2]。FeNO具有檢測(cè)簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)、安全、快速、精確、重復(fù)性好，且能輔助診斷、量化氣道炎癥等特點(diǎn)。目前FeNO檢測(cè)用于支氣管哮喘輔助診斷的研究較多，而在COPD臨床應(yīng)用中的研究相對(duì)較少。本文就近年來(lái)FeNO 檢測(cè)在COPD臨床應(yīng)用中的研究進(jìn)展作一綜述。

一、FeNO在COPD輔助診斷中的應(yīng)用價(jià)值

檢測(cè)FeNO對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重期(chronic obstructive pulmonary disease with acute exacerbation, AECOPD)和穩(wěn)定期的輔助診斷和預(yù)后判斷的應(yīng)用價(jià)值目前雖然仍存在一些爭(zhēng)議，但多數(shù)認(rèn)為FeNO檢測(cè)可以作為COPD的輔助診斷指標(biāo)，因?yàn)锳ECOPD患者存在氣道感染，感染可引起許多細(xì)胞如嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等合成、釋放NO增多，導(dǎo)致氣道炎癥，而當(dāng)感染控制后的穩(wěn)定期，NO合成、釋放減少[3]。熊英等[4]對(duì)66例COPD患者在急性加重期和穩(wěn)定期檢測(cè)FeNO濃度，并與62例健康人比較，結(jié)果顯示，急性加重期FeNO濃度明顯高于穩(wěn)定期，穩(wěn)定期明顯高于健康組，認(rèn)為檢測(cè)COPD患者FeNO水平，有助于了解其病情，為臨床診治提供依據(jù)。王瓊等[5]研究發(fā)現(xiàn)，支氣管哮喘患者FeNO水平顯著高于COPD患者，COPD患者顯著高于健康人，三組之間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示，檢測(cè)FeNO水平有助于氣道炎癥性疾病的動(dòng)態(tài)觀察。張樹(shù)榮等[6]檢測(cè)老年支氣管哮喘-COPD重疊綜合征(asthma-COPD overlap syndrome, ACOS )、COPD、支氣管哮喘和非呼吸系統(tǒng)疾病老年患者的FeNO水平，結(jié)果顯示，支氣管哮喘組FeNO水平顯著高于COPD組及非呼吸系統(tǒng)疾病組，認(rèn)為COPD患者的FeNO水平與哮喘和老年ACOS存在明顯差異，可作為輔助診斷，且對(duì)老年患者的氣道炎癥水平具有良好的評(píng)估作用。周娟等[7]和張永紅等[8]研究認(rèn)為，檢測(cè)FeNO水平是鑒別AECOPD和支氣管哮喘的重要生物標(biāo)志物，有一定臨床意義。但也有研究報(bào)道，COPD和哮喘患者FeNO水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示檢測(cè) FeNO在COPD和哮喘的診斷與鑒別診斷中應(yīng)用價(jià)值有限[9-10]。由上可見(jiàn)，多數(shù)研究提示，檢測(cè)FeNO對(duì)AECOPD的輔助診斷及與支氣管哮喘的鑒別診斷有重要臨床應(yīng)用價(jià)值，但也有少數(shù)認(rèn)為其意義有限。COPD、哮喘和ACOS的主要表現(xiàn)為慢性氣道炎癥，但它們的效應(yīng)細(xì)胞有所不同，COPD的主要效應(yīng)細(xì)胞為中性粒細(xì)胞，而哮喘的主要效應(yīng)細(xì)胞是嗜酸性粒細(xì)胞。所以尚需多中心、大樣本進(jìn)一步研究COPD、哮喘、ASOS患者FeNO水平的變化特點(diǎn)，探討對(duì)三者的輔助診斷、鑒別診斷價(jià)值和量化標(biāo)準(zhǔn)。

二、COPD病情嚴(yán)重程度與FeNO水平的關(guān)系

目前有關(guān)COPD患者FeNO水平與其病情嚴(yán)重程度的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議，多數(shù)研究結(jié)果顯示，二者無(wú)顯著相關(guān)性。張樹(shù)榮等[11]對(duì)老年AECOPD患者檢測(cè)FeNO水平，以27ppb為“切點(diǎn)”，將76例患者分為高水平及低水平FeNO 2組，并采用mMRC問(wèn)卷調(diào)查進(jìn)行病情嚴(yán)重程度評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AECOPD患者FeNO高水平組與低水平組之間病情程度無(wú)明顯差異。提示，F(xiàn)eNO不宜作為評(píng)估老年AECOPD患者病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)。Donohue 等[12]對(duì)191例COPD患者檢測(cè)FeNO水平，并作了病情嚴(yán)重程度分級(jí)，結(jié)果顯示，F(xiàn)eNO水平與病情嚴(yán)重程度分級(jí)無(wú)明顯相關(guān)性。Antus等[13]對(duì)58例COPD患者隨訪3年，在急性加重期檢測(cè)FeNO濃度，以FeNO值27ppb為“切點(diǎn)”分為高濃度及低濃度2組，結(jié)果提示，F(xiàn)eNO值不能預(yù)測(cè)未來(lái)急性加重的風(fēng)險(xiǎn)。但也有報(bào)道，COPD患者FeNO濃度高低與病情嚴(yán)重程度有一定關(guān)系。黃祥亞等[14]報(bào)道，COPD患者氣流受限程度較重者FeNO水平較低，而氣流受限程度較輕者則較高，但與患者的臨床癥狀無(wú)相關(guān)。認(rèn)為FeNO可作為評(píng)價(jià)COPD患者的病情嚴(yán)重程度，但不能評(píng)估其臨床控制水平。

三、COPD患者肺功能受損程度與FeNO水平的相關(guān)性

多數(shù)研究報(bào)道，COPD患者肺功能受損程度與FeNO水平無(wú)明顯相關(guān)。劉紅艷等[15]報(bào)道，AECOPD患者治療前后FeNO水平與第1秒鐘用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(forced expiratory volume in one second expressed as percentage predictted, FEV1%)無(wú)明顯差異。夏清等[16]通過(guò)對(duì)AECOPD研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO水平與肺功能受損程度無(wú)相關(guān)。Antus等[17]報(bào)道，AECOPD患者入院時(shí)及出院時(shí)FeNO絕對(duì)值無(wú)明顯相關(guān)。但有少數(shù)報(bào)道COPD患者FeNO水平與肺功能受損程度有一定關(guān)系。翟豫疆等[18]研究了70例AECOPD患者FeNO水平與肺功能受損程度的關(guān)系，結(jié)果顯示，不同級(jí)別的肺功能患者FeNO水平有明顯差異，隨著肺功能的下降，F(xiàn)eNo值隨之降低，F(xiàn)eNO與第1秒鐘用力呼氣容積/用力肺活量比值(forced expiratory volume in one second to ratio of forced vital capacity, FEV1/FVC) 呈負(fù)相關(guān)。認(rèn)為FeNO檢測(cè)對(duì)AECOPD患者氣道炎癥的判斷有一定意義。云俊杰等[19]對(duì)非吸煙的AECOPD患者及健康人進(jìn)行FeNO、FEV1%檢測(cè)，并作了CAT評(píng)分，結(jié)果顯示，治療前AECOPD患者FeNO水平、FEV1%與健康組比較有明顯差異，而治療后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；AECOPD患者FeNO與FEV1%負(fù)相關(guān)，而COPD穩(wěn)定期無(wú)顯著相關(guān)。

四、FeNO檢測(cè)在指導(dǎo)COPD治療中的臨床應(yīng)用

COPD的主要特征是由各種炎癥因子介導(dǎo)引起的氣道慢性炎癥，其治療主要是抑制氣道炎癥反應(yīng)，糖皮質(zhì)激素已被公認(rèn)具有良好的抗炎作用。多數(shù)學(xué)者研究認(rèn)為，F(xiàn)eNO檢測(cè)對(duì)指導(dǎo)COPD糖皮質(zhì)激素的治療有一定意義。朱敏等[20]對(duì)已戒煙的重度COPD患者，在采用吸入糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroid, ICS)治療前和治療1周后進(jìn)行了FeNO及FEV1變化的觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)ICS有反應(yīng)者(FEV1增加≥200 ml)較無(wú)反應(yīng)者FeNO水平明顯升高，利用FeNO診斷有反應(yīng)者和無(wú)反應(yīng)者的AUC為0.767。提示FeNO檢測(cè)是預(yù)測(cè)已戒煙的重度COPD患者ICS療效的良好指標(biāo)。王曾等[21]報(bào)道，AECOPD患者FeNO水平明顯高于穩(wěn)定期患者，穩(wěn)定期患者明顯高于健康對(duì)照組；AECOPD組靜滴糖皮質(zhì)激素治療后，F(xiàn)EV1值明顯升高，F(xiàn)eNO水平明顯降低，對(duì)激素治療有反應(yīng)者(FEV1增加≥200 ml)FeNO水平明顯高于無(wú)反應(yīng)者(FEV1增加< 200 ml)。提示FeNO檢測(cè)是評(píng)估氣道炎癥的理想指標(biāo)，對(duì)臨床是否使用激素治療有指導(dǎo)意義。Donohue等[22]對(duì)200例COPD患者的FeNO檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，大部分COPD合并哮喘患者的FeNO值為中等水平和高水平，而COPD合并肺氣腫患者FeNO值相對(duì)較低。提示FeNO檢測(cè)可用于氣道炎癥的判斷、指導(dǎo)COPD患者糖皮質(zhì)激素的治療及患者的管理。Antus等[13]報(bào)道，F(xiàn)eNO高水平的AECOPD患者通過(guò)糖皮質(zhì)激素和支氣管舒張劑治療后，F(xiàn)eNO水平明顯降低。說(shuō)明FeNO值可指導(dǎo)糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，預(yù)測(cè)其治療整體反應(yīng)。劉紅艷等[15]對(duì)25例AECOPD患者在糖皮質(zhì)激素治療前后觀察了FeNO水平的變化，結(jié)果顯示，治療后FeNO水平降至健康對(duì)照組水平。提示AECOPD患者FeNO檢測(cè)可預(yù)測(cè)抗炎治療效果。張樹(shù)榮等[11]將老年AECOPD患者分為高FeNO水平組和低水平組，前者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素治療，后者僅用常規(guī)治療，結(jié)果顯示，F(xiàn)eNO高水平組治療后FeNO水平較治療前明顯降低。認(rèn)為FeNO檢測(cè)可指導(dǎo)老年COPD患者用藥的選擇，部分低FeNO患者可不用糖皮質(zhì)激素治療。

五、吸煙對(duì)COPD患者FeNO水平的影響

吸煙對(duì)COPD患者FeNO水平的影響尚有爭(zhēng)議。部分研究顯示，吸煙可降低COPD患者FeNO水平。Beg等[23]報(bào)道，未戒煙的COPD患者FeNO水平低于已戒煙的COPD患者，提示吸煙可降低COPD患者FeNO水平。Kharitonov等[24]報(bào)道，吸煙不僅可降低COPD患者的FeNO水平，而且與其吸煙量明顯相關(guān)。Lehouck等[25]研究結(jié)果顯示，COPD患者FeNO水平與GOLD分級(jí)和糖皮質(zhì)激素比較，當(dāng)前吸煙是影響其FeNO水平最為有價(jià)值的變量。但也有報(bào)道吸煙對(duì)COPD患者FeNO水平無(wú)明顯影響。夏清等[16]報(bào)道，COPD和哮喘患者吸煙與無(wú)吸煙組之間FeNO水平無(wú)明顯差異，提示吸煙不會(huì)降低FeNO水平。周童等[26]的研究結(jié)果也顯示，AECOPD患者FeNO水平與吸煙狀態(tài)、有無(wú)持續(xù)性吸入糖皮質(zhì)激素治療無(wú)關(guān)聯(lián)。

綜上所述，檢測(cè)COPD患者FeNO水平可作為其輔助診斷、判斷氣道炎癥、指導(dǎo)糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的一種有用手段，所以檢測(cè)FeNO對(duì)COPD患者有重要臨床意義。但影響FeNO檢測(cè)結(jié)果的因素很多，如飲食、吸煙、體質(zhì)指數(shù)、檢測(cè)方法的規(guī)范性和準(zhǔn)確性等；在現(xiàn)有報(bào)道中，多數(shù)研究樣本量較少，試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性、合理性不夠嚴(yán)謹(jǐn)，尚未得出比較一致的確切結(jié)論。所以，目前需要多中心大樣本、多因素多方式、設(shè)計(jì)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)木C合研究和探索，得出確切結(jié)論、量化標(biāo)準(zhǔn)、應(yīng)用價(jià)值，從而才能在臨床上廣泛推廣應(yīng)用。

1 任成山, 錢桂生. 慢性阻塞性肺疾病發(fā)病機(jī)制研究現(xiàn)狀與展望[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版), 2009, 2(2): 104-115.

2 季秀梅, 周曉, 陳菊萍, 等. 慢性咳嗽患兒呼出氣一氧化氮與特應(yīng)性體質(zhì)及血清總免疫球蛋白E水平的相關(guān)性研究[J]. 浙江醫(yī)學(xué), 2013, 35(11)：1013-1015.

3 劉波, 宋鐵友, 宋卓, 等. 慢性阻塞性肺疾病呼出氣一氧化氮濃度變化及其臨床意義[J]. 實(shí)用心腦肺疾病, 2015, 23(4)：40-43.

4 熊英, 黃惠妍, 陳燕, 等. 慢性阻塞性肺疾病診斷中呼出氣一氧化氮檢測(cè)的應(yīng)用價(jià)值分析[J]. 醫(yī)學(xué)信息, 2016, 29(21)：264.

5 王瓊, 黃運(yùn)萍, 管超, 等. 呼出氣一氧化氮檢測(cè)在支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病診斷中的價(jià)值[J]. 中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 21(6)：654-655.

6 張樹(shù)榮, 安忠碧, 張彥, 等. 呼出氣一氧化氮在老年哮喘-慢阻肺重疊綜合征患者中的測(cè)定[J]. 臨床肺科雜志, 2016, 21(2)：217-219.

7 周娟, 倪松石. 慢性阻塞性肺疾病急性加重期呼出氣一氧化氮測(cè)定的臨床意義[J]. 現(xiàn)代醫(yī)學(xué), 2015, 43(10)：1241-1244.

8 張永紅, 李芳霞, 王貴佐, 等. 呼出氣一氧化氮對(duì)慢性咳嗽價(jià)值[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版), 2014, 7(4)：58-60.

9 周麗娜, 蘭亞紅, 朱惠源, 等. FeNO檢測(cè)在慢性阻塞性肺疾病中的應(yīng)用價(jià)值[J]. 中國(guó)醫(yī)學(xué)工程, 2015, 23(5)：103.

10 Lehouck A, Aarremans C, De Benk K, et al. Alveolar and bronchial exhaled nitric oxide in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Respir Med, 2010, 104(7): 1020-1026.

11 張樹(shù)榮, 張彥, 安忠碧, 等. 呼出氣一氧化氮測(cè)定指導(dǎo)老年慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期的用藥選擇[J]. 臨床軍醫(yī)雜志, 2015, 43(9)：903-905.

12 Donohue J, Herje N, Rickard K, et al. Relationship of fractional exhaled nitric oxide (FeNO) to GOLD classification and underlying disease classification in COPD[J]. Chest, 2013, 144(4): 719A.

13 Antus B, Barta I. Relationship between exhaled nitric oxide and thefrequency of sever acute exacerbation of COPD：3-year followup[J]. Acta Physiol Hung, 2013, 100(4)：469-477.

14 黃祥亞. 呼出氣一氧化氮與慢性阻塞性肺疾病嚴(yán)重程度分級(jí)的相關(guān)性研究[J]. 哈爾濱醫(yī)藥, 2015, 35(4)：284-286.

15 劉紅艷, 趙卉. 慢性阻塞性肺疾病患者呼出氣一氧化氮測(cè)定的臨床意義[J]. 安徽醫(yī)學(xué), 2013, 34(8)：1115-1117.

16 夏清, 潘頻華, 王展, 等. 呼出氣一氧化氮檢測(cè)在支氣管炎性肺疾病中的臨床應(yīng)用[J]. 中南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2014, 39(4)：365-370.

17 Antus B, Barta I, Horvath I, et al. Relationship of fractional exhaled nitric oxide and treatment response in COPD patients with excerbations[J]. Respirology, 2010, 15(3): 472-477.

18 翟豫疆, 李風(fēng)森, 徐倩. COPD急性加重期FeNO與肺功能等相關(guān)性分析[J]. 新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2012, 35(10)：1304-1307.

19 云俊杰, 王健, 徐影, 等. FeNO在慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期患者中的臨床應(yīng)用[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展, 2015, 15(21)：4074-4077.

20 朱敏, 唐學(xué)義, 馬希濤. 呼出氣一氧化氮測(cè)定對(duì)吸入糖皮質(zhì)激素治療慢性阻塞性肺疾病療效的預(yù)測(cè)[J]. 中華實(shí)用診斷與治療癥狀, 2012, 26(1)：46-48.

21 王曾, 郭麗華. 呼出氣一氧化氮檢測(cè)在COPD診治的中應(yīng)用研究[J]. 臨床肺科雜志, 2015, 20(2)：295-297.

22 Donohue JF, Herje N, Crater G, et al. Cheaacterization of airway in flammation in patients with COPD suing fractional exhaled nitric oxide levels：a piloot study[J]. In J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2014, 9: 745-751.

23 Beg MF, Alzoghaibi MA, Abba AA, et al. Exhaled nitric oxide in atable chronic obstrunctive pulnonary disease[J]. Ann Thorac Med, 2009, 4(2): 65-70.

24 Kharitonov SA, Robbins RA, Yayes D, et al. Acute and chronic effects of cigarette smoking on exhaled nitric oxide[J]. Am J Respir Crit Care, 1995, 152(2): 609-612.

25 Lehouck A, Carremans C, De Benk K, et al. Alveolar and bronchial exhaled nitric oxide in chronic obstructive pulnonary disease[J]. Respir Med, 2010, 104(7): 1020-1026.

26 周童, 錢斌, 施敏驊. 慢性阻塞性肺疾病急性加重期治療前后呼出氣一氧化氮水平變化及其臨床意義[J]. 江蘇醫(yī)藥, 2013, 39(9): 1059-1061.

(本文編輯：張大春)

師麗娟，馮恩志，楊生岳. 呼出氣一氧化氮檢測(cè)在慢性阻塞性肺疾病臨床應(yīng)用中的研究進(jìn)展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(2)： 217-219.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.02.027

810007 西寧，解放軍第四醫(yī)院蘭州軍區(qū)呼吸 內(nèi)科中心

楊生岳， Email：ysyday@163.com

R563

A

2017-03-01)