肝細(xì)胞肝癌介入、序貫綜合治療的研究進(jìn)展

丁戰(zhàn)玲，彭 洋，劉軍杰，李紅學(xué)，陸丹梅，胡巧勤，龔雨濤，陳 苗，李 航

（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院B超室，廣西 南寧 530021）

肝細(xì)胞肝癌介入、序貫綜合治療的研究進(jìn)展

丁戰(zhàn)玲，彭 洋，劉軍杰，李紅學(xué)，陸丹梅，胡巧勤，龔雨濤，陳 苗，李 航

（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院B超室，廣西 南寧 530021）

肝癌是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，其病程短、進(jìn)展快、病死率高，大多數(shù)患者就診時(shí)已失去了手術(shù)時(shí)機(jī)。介入治療因具有微創(chuàng)、定位準(zhǔn)確、可操作性強(qiáng)、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)在臨床上得到廣泛應(yīng)用，但各種介入療法因原理的差別而各有不足，因此多種介入療法的綜合運(yùn)用將有助于發(fā)揮各種治療方法的最大療效，并提高肝癌患者的總體療效。本文就經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞、射頻消融、微波消融、無(wú)水酒精注射這4種介入療法及序貫綜合治療方面的研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

肝腫癌；微創(chuàng)介入治療；序貫綜合治療

肝細(xì)胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第五大好發(fā)腫瘤，其中55%發(fā)生在中國(guó)［1］。因HCC的多中心發(fā)生、肝硬化程度重、伴隨病多等，僅20%左右患者能夠或愿意接受手術(shù)治療［2］。同時(shí)，部分患者因年老體弱、肝腎功能失代償、心肺功能差等，無(wú)法耐受全肝照射，放化療療效差。影像引導(dǎo)下腫瘤的原位消融治療技術(shù)對(duì)HCC及轉(zhuǎn)移性肝癌的治療效果已被肯定［3-4］，并在臨床得到廣泛應(yīng)用。而經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（transcatheterArterial chemoembolization，TACE）是目前手術(shù)無(wú)法切除HCC的首選治療方法之一，亦被推薦為肝功能良好、無(wú)血管侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、無(wú)癥狀多結(jié)節(jié)中期HCC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法［5］。上述各種介入治療方法因原理的差別而各有優(yōu)缺點(diǎn)，故采用多種介入技術(shù)聯(lián)合的序貫綜合治療是目前國(guó)際上研究與應(yīng)用的熱點(diǎn)。

1 TACE

TACE的原理是經(jīng)導(dǎo)管將化療藥和栓塞劑混合成乳化劑，通過(guò)腫瘤供血?jiǎng)用}注入腫瘤組織?；熕幬镙^高濃度、較長(zhǎng)時(shí)間停留于腫瘤組織內(nèi)，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，栓塞劑可阻斷腫瘤血供，促使腫瘤細(xì)胞壞死，且該方法可降低體循環(huán)的藥物濃度，減輕全身化療毒性作用。近年來(lái)，為提高化療藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)效率，美國(guó)研制出了一種新型的栓塞材料——藥物洗脫珠，這種微粒被證實(shí)能在栓塞后7 d內(nèi)緩慢釋放化療藥，既降低了化療藥物在全身的血藥濃度，又能使?jié)舛仍?～10 d內(nèi)保持穩(wěn)定［6］。

Satoshi等［7］通過(guò)對(duì)199例HCC行亞肝段、肝段碘油化療栓塞術(shù)，結(jié)果表明1、3、5、7、10年生存率分別為91.5%、66.1%、38.8%、20.3%和9.4%，證明TACE能延長(zhǎng)富血供HCC患者的生存期。Iwamoto等［8-9］亦認(rèn)為該方法對(duì)小HCC或富血供HCC的治療更加有效，亦稱之為血管造影性亞肝段切除術(shù)。但TACE導(dǎo)致的缺血性損害可能會(huì)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子上調(diào)［10］，從而激發(fā)HCC的生長(zhǎng)、侵犯和轉(zhuǎn)移。且TACE術(shù)后復(fù)發(fā)可能與多支動(dòng)脈供血、腫瘤周邊部分血供來(lái)自門靜脈、存在側(cè)支循環(huán)及瘤內(nèi)血管分布不均導(dǎo)致的腫瘤乏血供部分碘油沉積不良有關(guān)。因此，TACE后腫瘤壞死率僅20%左右［11］，常需附加其他局部治療。

隨著局部治療水平的提高，TACE的目的也隨之改變，現(xiàn)其目的主要在于通過(guò)肝動(dòng)脈造影了解和殺滅肝內(nèi)微轉(zhuǎn)移灶或亞臨床病灶，為局部治療創(chuàng)造條件并提高綜合治療的遠(yuǎn)期效果。《美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)指南》中推薦TACE作為進(jìn)展期HCC患者的治療方法［12］，且該方法在歐洲和美國(guó)被視為潛在的有效降期療法［13-14］。

2 射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation，RFA）

RFA的原理是利用高頻電流（＞10 kHz）使活體組織中、電極周圍的離子隨電流變化的方向產(chǎn)生振動(dòng)、相互摩擦，從而產(chǎn)生熱量。RFA電極在靶點(diǎn)的溫度可升至90℃以上，以保證相應(yīng)的腫瘤組織完全壞死。同時(shí)，RFA后能提高機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)［15-17］。

有學(xué)者［18］將110例經(jīng)TACE成功降期治療后符合Milan標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)展期HCC分成2組，即肝切除術(shù)組和開放式RFA組，結(jié)果2組的1、3、5年總生存率分別為94.8%vs.96.2%，86.2%vs.82.7%和79.3% vs.76.9%；2組的1、3、5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為93.1% vs.94.2%，81.0%vs.76.9%和77.6%vs.73.1%。2組獲得了相近的生存率。此外，對(duì)極早期HCC（無(wú)癥狀的單個(gè)HCC最大徑≤2 cm）的治療，在預(yù)計(jì)總生存期方面，RFA和肝切除術(shù)的效果相同［19-20］。但有報(bào)道［21］稱，RFA治療尤其是首次治療后，局部腫瘤進(jìn)展發(fā)生率較高，這是影響中遠(yuǎn)期療效的重要因素。而局部腫瘤進(jìn)展發(fā)生率高的主要原因是對(duì)安全邊界的重視不夠［21-22］。此外，RFA治療時(shí)靠近膈頂、肝門區(qū)、富血管區(qū)等特殊位置的HCC會(huì)造成消融不完全、并發(fā)癥增多。研究［23］表明，腫瘤直徑與RFA的完全消融壞死率密切相關(guān)，這兩者的對(duì)應(yīng)關(guān)系分別為＜3.0 cm，90%；3.0～5.0 cm，71%；＞5.0 cm，45%。目前，單針RFA的消融范圍多在3～5 cm，從理論上講，＜3 cm的腫瘤能達(dá)到完全消融，但在實(shí)際情況中，由于呼吸運(yùn)動(dòng)、腫瘤形態(tài)和位置等的影響，部分小的腫瘤可能達(dá)不到完全滅活；而體積大的腫瘤需單針多點(diǎn)疊加治療，且多點(diǎn)之間常難以達(dá)到完全適形消融，有射頻漏空的可能，但過(guò)多地增加RFA點(diǎn)數(shù)會(huì)加重患者肝功能損傷。

3 微波消融術(shù)（microwave ablation，MWA）

近年來(lái)，MWA作為微創(chuàng)熱消融技術(shù)迅速發(fā)展，對(duì)小肝癌的療效確切，總生存率可與手術(shù)相媲美［24］。其原理在于微波場(chǎng)中水分子等偶極分子因運(yùn)動(dòng)摩擦、劇烈碰撞而產(chǎn)熱，使局部溫度瞬間升高，中心溫度最高可達(dá)145℃以上。MWA的優(yōu)點(diǎn)是消融過(guò)程中基本不受組織電阻率和炭化的影響，因此，與RFA相比，MWA具有更高的消融溫度和更大的消融范圍［25］；且不受肝臟儲(chǔ)備功能的限制，并發(fā)癥比手術(shù)少、輕，可作為治療早期原發(fā)性肝癌的首選方法之一。

張寧寧等［26］對(duì)45例乙型肝炎相關(guān)性原發(fā)性肝癌患者行大功率（80～100 W）MWA治療，結(jié)果表明大功率MWA對(duì)小肝癌完全消融率高于大肝癌，且HBV DNA陽(yáng)性和病灶鄰近危險(xiǎn)區(qū)域?yàn)镸WA后腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。MWA消融不完全的原因有：①在熱消融過(guò)程中，局部組織受熱后會(huì)產(chǎn)生大量微氣泡，這些微氣泡會(huì)從治療區(qū)域滲透到周圍稀疏的組織，在影像學(xué)上形成消融病灶周圍的偽邊界，術(shù)者難以準(zhǔn)確評(píng)估腫瘤實(shí)際毀損面積；②腫瘤形態(tài)不規(guī)則或體積較大也易導(dǎo)致消融不全；③術(shù)者無(wú)法完全確定不同功率和時(shí)間組合下微波針在肝腫瘤中產(chǎn)生的精確消融范圍；④腫瘤毗鄰大血管時(shí)，由于血液循環(huán)熱沉淀效應(yīng)，無(wú)法保證有效的消融治療溫度，或術(shù)者因擔(dān)心損傷血管或器官，使用較低的溫度或短暫的治療時(shí)間，均可導(dǎo)致腫瘤消融不徹底。Seki等［27］研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤消融不全會(huì)使存活的腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)耐熱、受刺激后的活躍增生，導(dǎo)致消融術(shù)后短時(shí)間內(nèi)腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

4 無(wú)水酒精注射術(shù)（percutaneous ethanol injection，PEI）

PEI作為最常采用的化學(xué)性消融方法之一，其作用機(jī)制是利用無(wú)水酒精對(duì)腫瘤組織的脫水固定作用，使組織發(fā)生凝固性壞死。由于大多數(shù)HCC有肝硬化背景，PEI的成功應(yīng)用是由于腫瘤與周圍典型肝硬化組織的軟硬程度一致，故乙醇可局限在瘤體內(nèi)，尤其是在有“假包膜”的較小腫瘤中，可確保腫瘤壞死的有效性，減少對(duì)周圍組織的損傷。

錢智玲等［28］通過(guò)對(duì)87例PEI治療后原發(fā)性肝癌患者外周血中腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝癌患者PEI治療后1周，血清TNF水平無(wú)明顯變化（P＞0.05），治療后2周，血清TNF水平降低，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。說(shuō)明PEI治療后機(jī)體的免疫功能增強(qiáng)，從而抑制原發(fā)和殘留腫瘤組織的生長(zhǎng)。董進(jìn)英［29］對(duì)73例肝癌患者行PEI治療發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌患者緩解率達(dá) 54.4%，轉(zhuǎn)移性肝癌患者緩解率達(dá)43.7%，治療效果較理想。但PEI存在許多局限性，如療程長(zhǎng)、不能一次根治、彌散范圍受纖維隔影響等，且對(duì)較大腫瘤的治療難以達(dá)到理想效果。

5 序貫綜合治療

大量臨床實(shí)踐已證明，多模式綜合治療優(yōu)于單一治療。根據(jù)病情，合理、序貫應(yīng)用各種介入療法，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，有助于提高總體療效。

5.1 TACE序貫MWA TACE序貫MWA治療，對(duì)控制病情、改善全身狀況和生存時(shí)間有明顯效果，是目前較理想的綜合治療方法。

TACE序貫MWA治療優(yōu)勢(shì)：①TACE后肝癌的供血?jiǎng)用}被阻塞，清除了動(dòng)脈血流的冷卻效應(yīng)，同時(shí)栓塞劑還可通過(guò)動(dòng)脈-門靜脈交通支到達(dá)腫瘤周邊的門靜脈，暫時(shí)性減少了腫瘤周邊門靜脈血流，亦減少了門靜脈所致的血流吸熱效應(yīng)，從而提高了MWA的治療效果。②TACE引起的缺血和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致癌組織及周邊組織水腫，pH值下降，有利于熱的產(chǎn)生和傳遞，為MWA治療時(shí)能量聚集、擴(kuò)大消融范圍創(chuàng)造條件。③TACE能靶向作用于主要腫瘤周圍未被發(fā)現(xiàn)的衛(wèi)星灶，標(biāo)記腫瘤的范圍和大小，從而為MWA提供指導(dǎo)。④MWA的熱效應(yīng)可增加肝腫瘤組織對(duì)化療藥物的敏感性。⑤兩者聯(lián)合治療可減少TACE治療的次數(shù)，從而降低多次TACE治療對(duì)正常肝組織的損害［30］。

陳剛等［30］將68例中晚期肝癌患者分為TACE聯(lián)合MWA組和單獨(dú)TACE治療組，其中，聯(lián)合治療組先行TACE，3～7 d后再行MWA治療，術(shù)后根據(jù)復(fù)查結(jié)果，至少1.5個(gè)月再次行TACE治療，2～3次為1個(gè)療程。結(jié)果表明，聯(lián)合治療組在腫瘤血流信號(hào)消失、生存期及AFP水平變化方面均優(yōu)于對(duì)照組。證明TACE聯(lián)合MWA治療中晚期肝癌具有協(xié)同作用，療效明顯，可延長(zhǎng)患者生存期，是一種有效的微創(chuàng)綜合治療方法。宗迎迎等［31］對(duì)66例早期肝癌患者行TACE聯(lián)合MWA治療，即先行TACE，5～7 d后再行MWA治療，3～7 d后復(fù)查CT增強(qiáng)掃描，提示消融不完全的病灶應(yīng)立即行MWA治療。結(jié)果表明，TACE后聯(lián)合MWA并未加重肝功能損害，且AFP≥100 μg/L、病毒載量≥103拷貝/mL和腫瘤邊界不規(guī)整是早期肝癌聯(lián)合治療后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。

5.2 TACE序貫PEI 在血管介入的基礎(chǔ)上輔以非血管介入治療，即TACE序貫PEI綜合治療原發(fā)性肝癌可使兩者有機(jī)地結(jié)合起來(lái)，達(dá)到互補(bǔ)的效果。一方面，TACE術(shù)后癌性組織及纖維間隔的大量破壞，有利于無(wú)水酒精在腫瘤組織內(nèi)的彌散，增加消融體積，且TACE后腫瘤的大部分供血?jiǎng)用}被栓塞，從而減少了無(wú)水酒精隨血液流失，使其在腫瘤組織內(nèi)保持一定的濃度；另一方面，PEI的應(yīng)用將最大程度地殺滅碘油缺損區(qū)的腫瘤組織，同時(shí)無(wú)水酒精可進(jìn)入血管，使內(nèi)皮細(xì)胞壞死、血小板聚集，造成腫瘤周圍栓塞［32］，從而降低了肝癌復(fù)發(fā)的可能［33-34］。

李仁會(huì)等［33］對(duì)23例原發(fā)性肝癌患者先行TACE，2周內(nèi)視情況再行PEI治療，結(jié)果其1、2、3年生存率分別為95.7%、73.1%、47.8%。蔡聯(lián)明等［35］對(duì)42例無(wú)法手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌患者行TACE，1周后再行PEI，根據(jù)情況決定PEI的次數(shù)，間隔4～6周重復(fù)上述聯(lián)合治療，每例行上述治療2～4個(gè)周期。結(jié)果顯示，經(jīng)治療后85.7%的腫瘤明顯縮??；1、2、3年生存率分別為78.5%、57.1%、33.3%。以上結(jié)果均表明，TACE序貫PEI綜合治療原發(fā)性肝癌，能發(fā)揮協(xié)同作用，改善腫瘤局部治療效果，提高患者生存率，值得臨床推廣應(yīng)用。

綜上所述，HCC的介入治療已從傳統(tǒng)的單一治療模式發(fā)展成為取長(zhǎng)補(bǔ)短的序貫綜合性治療模式。雖然目前國(guó)內(nèi)外陸續(xù)推出了一些綜合治療肝癌的方案，但普遍存在著治療隨意性較大、缺乏循證醫(yī)學(xué)支持和大樣本研究等問(wèn)題。因此，根據(jù)患者的實(shí)際情況，制訂個(gè)體化的序貫綜合治療方案，以及進(jìn)行相應(yīng)的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)是發(fā)展方向。

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2016-11-07）

10.3969/j.issn.1672-0512.2017.03.041

廣西醫(yī)科大學(xué)青年科學(xué)基金項(xiàng)目（GXMUYSF201401）。

李航，E-mail：lihang58@126.com。