抗結(jié)核藥物血藥濃度監(jiān)測工作的思考和展望

趙嫄 雷倩 黨麗云 呂小會 周俊 熊朝剛

·專論·

抗結(jié)核藥物血藥濃度監(jiān)測工作的思考和展望

趙嫄 雷倩 黨麗云 呂小會 周俊 熊朝剛

抗結(jié)核藥物血藥濃度監(jiān)測(therapeutic drug monitoring,TDM)是指導(dǎo)臨床個(gè)體化給藥的較好手段，但現(xiàn)行的以服藥后2 h血藥濃度(C2h)作為監(jiān)測的測定手段，并不能十分準(zhǔn)確的指導(dǎo)一線抗結(jié)核藥物的化療方案。本文通過文獻(xiàn)檢索和查閱，指出了測定抗結(jié)核藥物服藥后C2h存在的缺陷，闡述了與臨床療效相關(guān)性更好的藥代動力學(xué)(pharmacokinetic，PK)或藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)參數(shù)(pharmacodynamics,PD)(PK/PD)，如藥時(shí)曲線下面積(area under the curve,AUC)、AUC/最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration,MIC)。并對測定過程中需要使用的方法和技術(shù)(如有效采樣策略、干血斑采樣法)，以及目前抗結(jié)核藥物的PK/PD的研究進(jìn)展和局限做了介紹。同時(shí)，也指出抗結(jié)核治療藥物監(jiān)測工作面臨著許多棘手的難題，實(shí)現(xiàn)抗結(jié)核藥物個(gè)體化給藥仍任重而道遠(yuǎn)。

抗結(jié)核藥； 藥代動力學(xué)； 劑量效應(yīng)關(guān)系, 藥物； 個(gè)體化醫(yī)學(xué)； 評論

對抗結(jié)核藥物進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(therapeutic drug monitoring，TDM)并指導(dǎo)用藥的相關(guān)工作已開展多年，一直是指導(dǎo)臨床個(gè)體化給藥的較好手段，對觀察藥物相互作用、減少藥物不良反應(yīng)方面有著積極的貢獻(xiàn)[1-3]。但隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有監(jiān)測模式的結(jié)果給指導(dǎo)臨床用藥的可行性帶來了一些困擾和不確定性。筆者對近年來抗結(jié)核藥物監(jiān)測手段的現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢做了詳細(xì)的介紹，為抗結(jié)核藥物TDM工作的深入開展提出新的思路。

一、服藥后2 h血藥濃度(C2h)的測定問題

口服一線抗結(jié)核藥物的血藥濃度達(dá)到峰值的時(shí)間(Tmax，簡稱“達(dá)峰時(shí)間”)一般情況下為2 h左右，異煙肼(INH)、利福平(RFP)、吡嗪酰胺(PZA)、乙胺丁醇(EMB)的Tmax分別為 0.75～2 h、2 h、1～2 h，、2～3 h[1]。因此，國內(nèi)外常用的一線抗結(jié)核藥物和一些二線抗結(jié)核藥物(如左氧氟沙星等)的監(jiān)測方法都是測定服藥后的C2h，以此來作為血藥達(dá)峰濃度(Cmax)與參考達(dá)峰濃度(normal Cmax)進(jìn)行比較，指導(dǎo)臨床用藥[4-5]。但由于口服藥物吸收的個(gè)體差異，每例患者服藥后的藥代動力學(xué)(pharmacokinetic，PK；簡稱“藥動學(xué)”)表現(xiàn)不盡相同。Sturkenboom等[6]繪制了55例結(jié)核病患者服用利福平后的藥動學(xué)曲線，發(fā)現(xiàn)其血藥濃度的Tmax在0.4～5.7 h之間，由此可見服藥后2 h的采樣時(shí)間點(diǎn)不能真實(shí)反映每例患者實(shí)際的血藥濃度峰值。

通過文獻(xiàn)查閱不難發(fā)現(xiàn)，測定抗結(jié)核藥物口服后的C2h，發(fā)生低于血藥治療濃度的比率是非常高的。孫曉方等[7]測定442例結(jié)核病患者服用異煙肼后的 C2h，其中202例(45.70%)低于治療濃度。張潔等[8]也對241例患者服用異煙肼和利福平后進(jìn)行C2h監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)利福平的血藥Cmax低于normal Cmax的患者占10.4%，而異煙肼則高達(dá)71.7%。以上研究提示，盡管低于正常治療濃度范圍的患者比例很高，但對我國結(jié)核病成功治療率高達(dá)85%以上的效果并未造成影響[9]。相同的研究在國外也被提出，Maze等[10]測定了結(jié)核病患者服用異煙肼和利福平后的 C2h，發(fā)現(xiàn)很多患者服藥后C2h都低于正常峰濃度范圍，其中利福平達(dá)33% (38/114例)、異煙肼達(dá) 47% (47/100例)，35例低于血藥治療濃度的患者有21例被成功治愈；Burhan等[11]對181例印度尼西亞肺結(jié)核患者進(jìn)行了服用異煙肼、利福平和吡嗪酰胺后的C2h監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)91%的患者都存在C2h低于normal Cmax的情況，至少有2種藥物低于normal Cmax的患者占到61%，但在未調(diào)整用量的情況下，這些患者的最終治愈率高達(dá)82%；另外，研究還表明服藥后C2h與痰菌陰轉(zhuǎn)率之間無密切相關(guān)；Mota等[12]對43篇關(guān)于一線抗結(jié)核藥物服藥后C2h監(jiān)測情況的文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)回顧與Meta分析，發(fā)現(xiàn)異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺發(fā)生低血藥濃度的比率分別為[0.43(95%CI：0.32～0.55)、0.67(95%CI：0.60～0.74)、0.27(95%CI：0.17～0.38)、0.12(95%CI：0.07～0.19)]。類似的情況在二線抗結(jié)核藥物中也有報(bào)道，Ebers等[13]測定了41例耐多藥肺結(jié)核患者服用左氧氟沙星后的C2h，發(fā)現(xiàn)只有32%(13/41例)的患者達(dá)到了左氧氟沙星的達(dá)峰濃度范圍，作者認(rèn)為造成這一結(jié)果的可能原因主要是口服藥物吸收的個(gè)體差異性導(dǎo)致的。

以上研究提示，服藥后的C2h不能準(zhǔn)確反映血藥達(dá)峰濃度，那么怎樣可以得到更為準(zhǔn)確的血藥達(dá)峰濃度值？什么樣的藥動學(xué)參數(shù)能夠更好的描述藥物的體內(nèi)吸收分布過程？在目前全球耐藥結(jié)核病發(fā)病率越來越高、二線抗結(jié)核藥物使用頻率不斷增高的情況下，如何通過少量的血樣標(biāo)本而獲得盡可能多的藥動學(xué)數(shù)據(jù)？怎樣的藥動學(xué)參數(shù)能更直接的反映藥效學(xué)關(guān)系？這些問題對抗結(jié)核藥物血藥濃度監(jiān)測工作提出了巨大挑戰(zhàn)。

二、血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)在藥物監(jiān)測工作中的應(yīng)用

血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(area under the curve, AUC；簡稱“藥時(shí)曲線面積”)作為一個(gè)二維參數(shù)，可幫助人們了解藥物在人體血液循環(huán)和組織中濃度的高低及其作用持續(xù)時(shí)間，提供較血藥Cmax或服藥后C2h這種單點(diǎn)參數(shù)更全面的數(shù)據(jù)，更有利于對藥動學(xué)情況的全面掌握。一些研究也證實(shí)了AUC與肺結(jié)核臨床療效之間具有很好的相關(guān)性[14]，而且測定AUC的同時(shí)也可以得到比單一樣本測定更準(zhǔn)確的血藥Cmax。在將AUC測定作為臨床藥物監(jiān)測指標(biāo)的過程中，以下方法和技術(shù)提供了有力的幫助。

(一)有限采樣策略(limited sampling strategy，LSS)

計(jì)算AUC值，需要繪制藥時(shí)曲線。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)需在藥時(shí)曲線的吸收相處取2～3個(gè)血樣，峰濃度附近至少采取3個(gè)，消除相處采取3～5個(gè)血樣進(jìn)行血藥濃度測定；故需要采集受試者服藥24 h內(nèi)的10個(gè)以上時(shí)間點(diǎn)的血樣進(jìn)行血藥濃度測定，以時(shí)間為橫軸，血藥濃度為縱軸得到藥時(shí)曲線[15]。這種頻繁采血的做法顯然不適用于臨床實(shí)際操作。有研究認(rèn)為，一個(gè)符合臨床實(shí)際的有限采樣策略，采樣點(diǎn)數(shù)量應(yīng)≤3個(gè)，且采樣時(shí)間最好在服藥后6 h內(nèi)[16]。而采用有限采樣策略建立的測定方法，可以通過較少的血樣采集點(diǎn)來計(jì)算藥動學(xué)參數(shù)，使臨床測定AUC成為可能。

用來生成有限采樣策略的方法主要有多元逐步回歸法和貝葉斯分析法(Bayesian analysis)。(1)多元逐步回歸法[17-19]：比較簡單，易于理解和操作，且無需購買昂貴的軟件，國內(nèi)學(xué)者較常使用。實(shí)驗(yàn)者首先通過標(biāo)準(zhǔn)的藥動學(xué)研究方法，采集一定數(shù)量人群多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血液樣本，進(jìn)行藥動學(xué)分析，計(jì)算其各項(xiàng)藥動學(xué)參數(shù)。然后采用多元逐步回歸分析的方法，分析不同時(shí)間點(diǎn)血藥濃度對藥時(shí)曲線下面積的預(yù)測值，剔除無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量，遴選出相關(guān)指數(shù)R2較高的回歸方程，方程如下：AUC=b+m1C(t1)+m2C(t2)+m3C(t3)+……miC(ti)。其中C(t)為t時(shí)間的血物濃度，b代表在Y軸的截距，mi代表ti時(shí)的方程斜率。并對得到的方程進(jìn)行模型驗(yàn)證。(2)貝葉斯分析法[20-22]：具有更高的準(zhǔn)確性和魯棒性(即抗變換性)，但需要學(xué)習(xí)和使用專業(yè)的藥動學(xué)軟件來實(shí)現(xiàn)。其理論公式如下：P(θ|x)=p(x|θ)×p(θ)/p(x)；其中p(θ)是沒有得到個(gè)體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)前，根據(jù)以往的資料或群體數(shù)據(jù)對藥動學(xué)參數(shù)的推導(dǎo)，稱為先驗(yàn)概率；P(θ|x)是已知個(gè)體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)x后對θ的了解，稱為后驗(yàn)概率；因此，貝葉斯分析法需融合群體模型和個(gè)體患者的數(shù)據(jù)，如果群體數(shù)據(jù)不易得，也可通過索引數(shù)據(jù)集來確定。然后，將驗(yàn)證組數(shù)據(jù)集中的一個(gè)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的濃度輸入，以預(yù)測AUC。具有高相關(guān)系數(shù)(R2)的方程可以作為有限采樣策略的候選方案，然后通過數(shù)據(jù)集進(jìn)行驗(yàn)證測試。用于驗(yàn)證的方法包括數(shù)據(jù)分割法(將患者隨機(jī)分配到指標(biāo)組和驗(yàn)證組)、交叉驗(yàn)證法(多數(shù)據(jù)分割)、折刀重采樣法和引導(dǎo)重采樣法[16]。有限采樣策略的偏差(BIAS)和精度通常用平均預(yù)測偏差(MPE)和均方根預(yù)測誤差(RMSE)來表達(dá)，一般偏差和精度在15%～20%為可接受范圍[16]。

基于以上技術(shù)和方法，國外已經(jīng)開展了大量的研究應(yīng)用于抗結(jié)核藥物血藥濃度的監(jiān)測。Sturkenboom等[6]建立了利福平的群體藥動學(xué)模型并采用線性回歸的分析方法進(jìn)行采樣點(diǎn)優(yōu)化，能憑借服藥1、3、8 h后3個(gè)采樣點(diǎn)準(zhǔn)確得到利福平在結(jié)核病患者體內(nèi)的藥動學(xué)參數(shù)，如24 h內(nèi)的藥時(shí)曲線下面積(AUC0～24)、血藥Cmax等。Kamp等[23]建立了耐多藥或廣泛耐藥患者服用利奈唑胺的群體藥動學(xué)模型，通過貝葉斯分析法最終確認(rèn)服藥前和服藥后2 h的有限采樣方案，能很好地達(dá)到預(yù)測12 h內(nèi)的藥時(shí)曲線下面積(AUC0～12)的目的(均方根預(yù)測誤差<15%, 偏差<5%,R2<95%)。Alsultan 等[24]同時(shí)應(yīng)用線性回歸法和貝葉斯分析法建立了結(jié)核病患者服用左氧氟沙星后的血藥濃度監(jiān)測有限采樣策略方案，研究發(fā)現(xiàn)服藥后4、6 h的采樣方案所得到的AUC與實(shí)際AUC的相關(guān)性最高(線性回歸法R2=0.91,貝葉斯分析法R2=0.97)；服藥后2、6 h的采樣方案也具有很好的相關(guān)性，同時(shí)還能準(zhǔn)確估算血藥Cmax。Magis-Escurra等[25]更是同時(shí)建立了異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和莫西沙星5種抗結(jié)核藥物的藥動學(xué)模型，并分別計(jì)算出了最佳采樣時(shí)間組合，結(jié)果顯示，同時(shí)測定5種藥物最好的采樣時(shí)間點(diǎn)為1、4、6 h，而在給藥后2、4、6 h的采樣點(diǎn)，可用于捕捉血藥Cmax，同時(shí)也能得到所有藥物的AUC0～24的預(yù)測值。

(二)干血斑采樣樣品分析法(dried blood spot，DBS)

在采用有限采樣策略的同時(shí)，干血斑采樣樣品分析法[26](簡稱“干血斑采樣法”)也有助于采用AUC進(jìn)行藥物監(jiān)測工作的推進(jìn)。干血斑采樣法采用肝素化毛細(xì)管收集血液 5～30 μl，吸附在濾紙上，再提取有關(guān)化合物進(jìn)行分析[26]。該方法采血量少、疼痛小、采集方式更便捷等優(yōu)點(diǎn)有利于在1 d內(nèi)多次采集血樣，另外其運(yùn)輸方便、便于保存的特點(diǎn)也有助于從基層采樣送至結(jié)核病專科醫(yī)院測定。

荷蘭學(xué)者Vu等[27]首先運(yùn)用干血斑采樣法進(jìn)行了大量的血藥濃度的監(jiān)測研究。他們不僅對耐多藥結(jié)核病患者服用莫西沙星進(jìn)行藥物監(jiān)測，還對采樣紙類型、紅細(xì)胞壓積、采樣點(diǎn)血容量等影響因素進(jìn)行了分析；在監(jiān)測耐多藥患者服用利奈唑胺的血藥濃度和臨床驗(yàn)證的研究中，顯示出干血斑采樣法具有很好的重現(xiàn)性、魯棒性及穩(wěn)定性(在37 ℃可保存2個(gè)月和50 ℃可保存1周)，表現(xiàn)出95%的高回收率和低于8.7%的低基質(zhì)效應(yīng)[28]。Vu等[29]還開發(fā)了一種應(yīng)用干血斑采樣及液質(zhì)聯(lián)用的技術(shù)，操作簡單、快速，并同時(shí)可測定利福平、克拉霉素及其主要代謝物的血藥濃度，由于質(zhì)譜檢測允許微量采樣，干血斑采樣法與液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)相結(jié)合，可實(shí)現(xiàn)微量采樣監(jiān)測血藥濃度。研究還發(fā)現(xiàn)，由于干血斑采樣法采集的是全血，血液中的內(nèi)源性物質(zhì)可能會與藥物產(chǎn)生相互作用和發(fā)生基質(zhì)效應(yīng)，特別是利福平會與血液中的Fe3+生成螯合物并與血紅蛋白相結(jié)合，故干血斑樣品中加入乙二胺四乙酸(EDTA)作為螯合劑和使用去鐵胺(deferoxamine，DFX)可以提高方法回收率和降低基質(zhì)效應(yīng)[20]。其他國家的研究者也發(fā)表了一些相似的研究進(jìn)展。韓國學(xué)者Lee等[30]開發(fā)了一種利用超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(UPLC-MS/MS)測定干血斑采集靜脈和毛細(xì)血管樣本中異煙肼血藥濃度的方法，兩種檢測結(jié)果具有很好的相關(guān)性。Lee等[31]進(jìn)一步開發(fā)利用UPLC-MS/MS和干血斑采樣法進(jìn)行9種抗結(jié)核藥物的檢測，分別為鏈霉素、卡那霉素、克拉霉素、環(huán)絲氨酸、莫西沙星、左氧氟沙星、對氨基水楊酸、丙硫異煙胺和利奈唑胺，所有藥物濃度的測定均在4 min內(nèi)完成，并對測定性能和方法學(xué)進(jìn)行評價(jià)和驗(yàn)證。結(jié)果顯示，該方法具有較低的檢出限和定量限，分別為0.06～0.6 μg/ml和0.5～5.0 μg/ml。通過對血漿和干血斑采集樣品中的藥物濃度的檢測值進(jìn)行Passing-Bablock回歸分析，兩者差異在可接受范圍內(nèi)。

相比于傳統(tǒng)的采樣方法，干血斑采樣法還是存在一些弊端，由于采用肝素毛細(xì)管采樣，采樣結(jié)果受紅細(xì)胞壓積的影響較大，不同患者的紅細(xì)胞壓積不同，會導(dǎo)致血液黏度不同，不同的血液黏度會阻礙毛細(xì)管采血的進(jìn)行，并影響血漿/血液的藥物濃度比；另外，干血斑采樣法的采血量、濾紙類型等都會對結(jié)果產(chǎn)生影響[27]。因此，在應(yīng)用之前首先要進(jìn)行干血斑采樣法和靜脈采血法的比較和校正，盡量排除以上因素對監(jiān)測結(jié)果的影響。

三、藥動學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)(PK/PD參數(shù))的應(yīng)用及發(fā)展前景

由于藥動學(xué)參數(shù)與藥效之間的關(guān)系并不十分明確，因此如果要獲得更準(zhǔn)確的預(yù)測藥物作用效果的數(shù)據(jù)，僅有藥動學(xué)方面的參考是不夠的，只有將PK/PD參數(shù)相結(jié)合，才能制訂出更為有效的治療方案，達(dá)到最佳的臨床療效。

抗結(jié)核藥物大多屬于濃度依賴性藥物[32]，如氨基糖苷類、氟喹諾酮類、利福霉素類藥物等，其血藥峰濃度和最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration,MIC)比值(Cmax/MIC)及AUC/MIC比值是這類藥物最重要的PK/PD參數(shù)[33]，其比值的大小可以考察藥物的殺菌效力。對于上述藥物監(jiān)測時(shí)，當(dāng)Cmax/MIC>12時(shí)可殺滅革蘭陰性菌(如綠膿桿菌)，Cmax/MIC為 8～10時(shí)可有效殺菌，Cmax/MIC<4時(shí)預(yù)示殺菌效力較差[34]；在對氟喹諾酮類藥物進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測時(shí)發(fā)現(xiàn)，對于革蘭陰性菌(如大腸桿菌等)AUC/MIC在100～125時(shí)可以達(dá)到一個(gè)較好的殺菌效果[35]，但要達(dá)到殺菌范圍更廣、效力更強(qiáng)則AUC/MIC需高于250[36]，但考慮到藥物的毒性作用，該劑量在臨床實(shí)際中可能是不可取的。當(dāng)然，不同的病原體對藥物的敏感度是不同的，如氟喹諾酮類藥物在AUC/MIC值<40時(shí)就可表現(xiàn)出對肺炎鏈球菌較高的細(xì)菌清除率[34]。PK/PD參數(shù)應(yīng)用于指導(dǎo)臨床個(gè)體化給藥的報(bào)道并不少見[37-38]。

目前，一些與抗結(jié)核藥物相關(guān)的PK/PD研究已經(jīng)開展，但主要集中在動物模型和體外實(shí)驗(yàn)方面，也有少量的臨床研究報(bào)道。Jayaram等[39]利用氣溶膠感染小鼠結(jié)核模型和體外實(shí)驗(yàn)得出異煙肼單藥作用時(shí)的PK值及PD值，發(fā)現(xiàn)異煙肼AUC0～24/MIC與抗菌效力的相關(guān)性(R2=0.83)較Cmax/MIC的相關(guān)性(R2=0.73)更好，異煙肼在小鼠體內(nèi)達(dá)到最佳殺菌效力(1.3 lg CFU/肺)時(shí)AUC0～24/MIC的值接近500； Gumbo等[40]利用體外PK/PD參數(shù)模型研究了利福平給藥量與殺菌效力和耐藥性產(chǎn)生之間的關(guān)系，結(jié)果顯示利福平的殺菌效力與AUC/MIC比值相關(guān)，耐藥性的產(chǎn)生與Cmax/MIC比值相關(guān)，當(dāng)游離Cmax/MIC>175時(shí)，可以有效抑制細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生。研究還同時(shí)考察了Cmax/MIC和AUC0～24/MIC比值與殺菌效力之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)AUC0～24/MIC比值與殺菌效力的相關(guān)性更高。Gumbo等[41]應(yīng)用中空纖維膜(一種體外結(jié)核感染模型)進(jìn)行莫西沙星藥效學(xué)的研究，發(fā)現(xiàn)游離藥時(shí)曲線下面積(fAUC)/MIC比值>53時(shí)，才能達(dá)到抑制結(jié)核分枝桿菌耐藥發(fā)生的目的。Chigutsa等[42]首次對氧氟沙星在結(jié)核病患者體內(nèi)的PK/PD參數(shù)進(jìn)行測定和分析，發(fā)現(xiàn)患者在口服氧氟沙星800 mg/d后，能達(dá)到目標(biāo)值(AUC/MIC≥100)的比率只有45%，而口服劑量加倍至1600 mg/d時(shí)，達(dá)標(biāo)比率只增加到77%，考慮到等量左氧氟沙星的效力是氧氟沙星的2倍，該數(shù)據(jù)也可用于結(jié)核病患者左氧氟沙星藥效學(xué)評價(jià)的研究中。

現(xiàn)階段，用PK/PD參數(shù)指導(dǎo)結(jié)核病患者的臨床用藥還只是美好愿景，面臨的困難是很多的：(1)雖然可以通過有限采樣策略等方法使臨床常規(guī)測定AUC成為可能，但其準(zhǔn)確性還缺乏大量數(shù)據(jù)的支持。而且目前的抗結(jié)核藥物群體藥動學(xué)模型數(shù)據(jù)主要來自于健康志愿者，而結(jié)核病患者由于自身疾病的影響和其他共患疾病如艾滋病等引起的機(jī)體病理變化，本身就會影響藥物的分布代謝，因此建立抗結(jié)核藥物群體藥動學(xué)模型需要更多的結(jié)核病患者的數(shù)據(jù)做支持。(2)目前對結(jié)核分枝桿菌臨床分離菌株進(jìn)行MIC測定的研究是極少的，事實(shí)上，現(xiàn)階段抗結(jié)核藥物治療學(xué)研究中一個(gè)極大的問題就是缺乏來自不同地區(qū)、不同人群的抗結(jié)核藥物MIC的研究數(shù)據(jù)，這導(dǎo)致臨床不能應(yīng)用地區(qū)性的MIC數(shù)據(jù)來優(yōu)化給藥劑量[43]。(3)抗結(jié)核藥物治療是多藥聯(lián)合化療，對單一藥物PK/PD參數(shù)的測定并不能綜合反映多種藥物聯(lián)合作用的效果，這與對普通菌的藥物濃度監(jiān)測大不相同，也是限制抗結(jié)核藥物實(shí)現(xiàn)PK/PD監(jiān)測的重要原因。(4)對于某些蛋白結(jié)合率高的抗結(jié)核藥物，如利福平的血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)90%，測定時(shí)應(yīng)該檢測游離藥物還是全部藥物仍沒有明確統(tǒng)一的意見。(5)欠缺特殊人群如兒童和老年結(jié)核病患者的血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)，使特殊人群的個(gè)體化給藥指導(dǎo)方案沒有標(biāo)準(zhǔn)可供參照。

藥效學(xué)數(shù)據(jù)因?yàn)榈貐^(qū)、患者及結(jié)核分枝桿菌亞群的不同而有差異，因此在抗結(jié)核藥物藥效學(xué)數(shù)值較難測定的情況下，可以首先對特定地區(qū)常見結(jié)核分枝桿菌亞群的耐多藥患者進(jìn)行藥效學(xué)研究，可以在一定程度上實(shí)現(xiàn)應(yīng)用PK/PD理論優(yōu)化個(gè)體性化療方案的目的?？菇Y(jié)核藥物治療監(jiān)測工作仍有很多亟待解決的問題，需要我們不斷地研究、探索和總結(jié)，實(shí)現(xiàn)抗結(jié)核藥物個(gè)體化給藥的道路仍任重而道遠(yuǎn)。

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Thoughtsandprospectsoftherapeuticdrugmonitoringinthetreatmentoftuberculosis

ZHAOYuan，LEIQian，DANGLi-yun，LYUXiao-hui，ZHOUJun，XIONGChao-gang.

Xi’anChestHospital,Xi’an710000，China

Correspondingauthor：DANGLi-yun，Email：dangliyun@sina.com

Therapeutic drug monitoring (TDM) in the treatment of tuberculosis (TB) is a useful tool to guide individualized clinical treatment, but the current monitoring indicators, or the monitoring the serum concentration 2 hours after administration (C2h), is not very accurate to guide the clinical medication of first-line anti-tuberculosis drugs. In this paper, through literature review, we first pointed out the shortcomings of the C2hafter taking anti-tuberculosis drugs. After that, we introduced other pharmacokinetic (PK) or PK/PD (pharmacodynamics) parameters, such as, area under the curve (AUC), AUC/MIC (minimal inhibitory concentration), which has a higher correlation with clinical efficacy. The methods and techniques used are also introduced, including, limited sampling strategy (LSS), dried blood spots (DBS). In the meantime, we analyzed the progress and limitations of the use of PK/PD parameters to guide the individual drug administration of anti-tuberculosis drugs. To sum up, the work of anti-tuberculosis therapeutic drug monitoring is facing many challenging problems; individualized treatment still has a long way to go.

Anti-tubercular drugs; Pharmacokinetics； Dose-response relationship, drug； Individualized medicine； Comment

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.11.015

西安市衛(wèi)生局2014年衛(wèi)生科研教育項(xiàng)目(J2014040)

710000 西安市胸科醫(yī)院

黨麗云，Email：dangliyun@sina.com

2017-04-16)

(本文編輯：孟莉 薛愛華)