結(jié)核性胸膜炎的診斷現(xiàn)狀和展望

陳效友

·述評(píng)·

結(jié)核性胸膜炎的診斷現(xiàn)狀和展望

陳效友

結(jié)核性胸膜炎是由于結(jié)核分枝桿菌直接感染，和(或)胸膜對(duì)結(jié)核分枝桿菌菌體成分產(chǎn)生遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)而發(fā)生的炎癥。部分患者表現(xiàn)為咳嗽、發(fā)熱、胸痛甚至呼吸困難，以及少至中等量胸腔積液；少數(shù)患者可出現(xiàn)大量胸腔積液。在肺外結(jié)核中的發(fā)病率僅次于淋巴結(jié)結(jié)核，是第二大常見的肺外結(jié)核。在美國(guó)和巴西約占結(jié)核病的4%，南非約占20%[1]。在中國(guó)尚無完整的流行病學(xué)資料[2]。

結(jié)核性胸膜炎診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”是通過涂片、培養(yǎng)在痰、胸腔積液或活檢標(biāo)本中找到結(jié)核分枝桿菌，或胸腔組織標(biāo)本病理學(xué)證實(shí)為干酪性肉芽腫及抗酸染色陽性[1,3]。

診斷現(xiàn)狀

結(jié)核性胸膜炎的胸腔積液抗酸染色涂片的陽性率通常不超過10%～20%，培養(yǎng)的陽性率不超過40%[4-5]，且培養(yǎng)費(fèi)時(shí)，故胸腔積液的抗酸染色涂片和培養(yǎng)不能滿足結(jié)核性胸膜炎的診斷需要。因此，學(xué)者們開展了一系列的探索研究，開發(fā)新的診斷技術(shù)，主要包括以下幾個(gè)方面。

一、胸腔積液的常規(guī)及生化檢查

臨床上首先需要區(qū)分胸腔積液是漏出液還是滲出液，多采用Light標(biāo)準(zhǔn)[6]：①胸腔積液總蛋白與血清總蛋白的比值>0.5；②胸腔積液乳酸脫氫酶(LDH)與血清LDH的比值>0.6；③胸腔積液LDH絕對(duì)值>200 U/L或大于血清LDH正常值上限的2/3。符合上述3條中的任何一條可認(rèn)定為滲出液，但在部分漏出液患者中，因利尿劑等藥物的應(yīng)用，大約25%的漏出液按照Light標(biāo)準(zhǔn)被認(rèn)定為滲出液[7]。胸腔積液的細(xì)胞計(jì)數(shù)通常顯示有核細(xì)胞(白細(xì)胞)在1.0～6.0×109/L，其中T淋巴細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，占60%～90%[8]。然而，有核細(xì)胞類型取決于收集胸腔積液的時(shí)間，早期以中性粒細(xì)胞為主，隨后淋巴細(xì)胞比例逐漸上升。淋巴細(xì)胞優(yōu)勢(shì)是指淋巴細(xì)胞占有核細(xì)胞的75%以上，或淋巴細(xì)胞/中性粒細(xì)胞比值>0.75[3]。當(dāng)淋巴細(xì)胞/中性粒細(xì)胞≥0.75，可再聯(lián)合腺苷脫氨酶(ADA)檢測(cè)，其檢測(cè)敏感度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值(PPV)、陰性預(yù)測(cè)值(NPV)和診斷效能分別為88%、95%、95%、88%和92%[9]。

二、細(xì)胞因子檢測(cè)

細(xì)胞因子(cytokine)是指由免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞經(jīng)刺激而合成、分泌的一類具有生物學(xué)效應(yīng)的小分子蛋白物質(zhì)的總稱。細(xì)胞因子種類眾多，根據(jù)功能的相關(guān)性，將細(xì)胞因子分為以下幾類：白細(xì)胞介素(interleukin，IL)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、干擾素(interferon，IFN)、集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF)、生長(zhǎng)因子(growth factor，GF)和趨化因子(chemokine,CK)。

1.IL：是由多種細(xì)胞產(chǎn)生并作用于多種細(xì)胞的一類細(xì)胞因子，由于最初是由白細(xì)胞產(chǎn)生又在白細(xì)胞間發(fā)揮作用，所以由此得名。在免疫細(xì)胞的成熟、活化、增殖和免疫調(diào)節(jié)等一系列過程中均發(fā)揮重要作用，此外它們還參與機(jī)體的多種生理及病理反應(yīng)。目前，至少有38種IL得到認(rèn)可。早年有研究報(bào)道了可溶性IL-2受體(sIL-2R)檢測(cè)在結(jié)核性胸膜炎診斷中的價(jià)值，即在將特異度提高到100%的情況下，其診斷結(jié)核性胸膜炎的敏感度只有50%[10]。

2012年Yang等[11]首次報(bào)道IL-27在結(jié)核性胸膜炎診斷中的價(jià)值，當(dāng)IL-27的臨界值(cut-off值)為1007 ng/L, 其敏感度和特異度分別為92.7% 和99.1%，體現(xiàn)其良好的診斷價(jià)值。隨后幾年的研究在肯定IL-27在診斷結(jié)核性胸膜炎價(jià)值的同時(shí)，也認(rèn)為IL-27聯(lián)合ADA檢測(cè)可提高診斷敏感度。但細(xì)胞因子的檢測(cè)結(jié)果仍然不具有確診的價(jià)值，且不同研究的cut-off值標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，結(jié)核病不同國(guó)家和地區(qū)患病率的不同都或多或少地影響評(píng)價(jià)結(jié)果[12-15]。

2.IP-10：全稱為γ-干擾素誘導(dǎo)蛋白10(interferon gamma inducible protein 10)，被歸類為通道傳送控制(CXC)類趨化因子，通過與其受體CXC 趨化因子受體3 (CXCR3)結(jié)合發(fā)揮多種生物學(xué)功能。包括趨化炎癥細(xì)胞、促進(jìn)多種細(xì)胞釋放炎癥因子、抑制新血管生成、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，以及抗病毒、抗腫瘤等作用。近期研究結(jié)果提示，結(jié)核性胸腔積液(TPE)中IP-10的水平明顯升高，使得其成為結(jié)核性胸膜炎診斷的生物學(xué)標(biāo)識(shí)[16-17]。Tong等[18]Meta分析了4個(gè)研究，共納入715例結(jié)核性胸膜炎和667例對(duì)照患者，匯總敏感度為84%，匯總特異度為90%，曲線下面積(AUC)為0.94，因而提示IP-10對(duì)診斷結(jié)核性胸膜炎具有一定的價(jià)值；但由于其本身確診價(jià)值有限，需要結(jié)合其他常規(guī)檢查和臨床資料進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。

3.γ-干擾素(interferon gamma，IFN-γ)：IFN-γ是分枝桿菌感染的宿主免疫反應(yīng)中的一種重要的1型輔助性T淋巴細(xì)胞(Th1)產(chǎn)生的細(xì)胞因子。有研究納入93例患者，其中48例為結(jié)核性胸膜炎患者，45例為非結(jié)核病患者；當(dāng)IFN-γ檢測(cè)的濃度>107.7 ng/L時(shí)，其敏感度和特異度分別為94%和92%[19]。Klimiuk 等[20]檢測(cè)44例結(jié)核性胸膜炎和159例非結(jié)核性胸膜炎患者胸腔積液中的IFN-γ水平，以cut-off值為118.7 ng/L，其診斷結(jié)核性胸膜炎的敏感度和特異度分別為97.7%和98.7%，AUC為0.99。提示檢測(cè)胸腔積液中的IFN-γ可能會(huì)作為一項(xiàng)敏感的診斷指標(biāo)，但仍需要大樣本研究予以進(jìn)一步證實(shí)。

三、ADA檢測(cè)

ADA是一種與機(jī)體細(xì)胞免疫活性有關(guān)的核酸代謝酶，廣泛存在于人體各組織中，以盲腸、腸系膜、脾、胸腺中含量最高，ADA主要的同工酶有ADA1和ADA2，ADA2在結(jié)核性胸腔積液中升高，而ADA1在其他細(xì)菌性膿胸中升高。

Gui和Xiao[21]Meta分析了ADA診斷結(jié)核性胸膜炎的價(jià)值，共納入12個(gè)研究，865例結(jié)核性胸膜炎和1379例非結(jié)核性胸膜炎患者；ADA檢測(cè)胸腔積液診斷結(jié)核性胸膜炎的匯總敏感度和特異度分別為86%和88%，陽性似然比和陰性似然比分別為6.32和0.15。盡管研究結(jié)果提示其具有較高的敏感度和特異度，但仍然存在著假陰性率較高的不足。同時(shí)在納入的12項(xiàng)研究中，其cut-off值均不盡相同，但在ADA≥50 U/L時(shí)，其診斷的敏感度和特異度均最高。

不過，值得注意的是在結(jié)核病患病率高的地區(qū)，當(dāng)臨床可疑結(jié)核性胸膜炎時(shí)，ADA水平的升高可以作為重要證據(jù)來開始進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療，在胸腔積液存在單個(gè)核細(xì)胞優(yōu)勢(shì)(>75%)、ADA>40 U/L時(shí)，可以實(shí)施診斷性抗結(jié)核藥物治療。相反，在結(jié)核病低流行國(guó)家，ADA檢測(cè)的陰性預(yù)測(cè)值高，而陽性預(yù)測(cè)值低； 因此，在這些國(guó)家和地區(qū)，可以將ADA<30 U/L作為排除結(jié)核性胸腔積液診斷的重要證據(jù)。

另外，高齡和吸煙的結(jié)核性胸膜炎患者的ADA水平偏低[22]；相反，在類風(fēng)濕性胸腔積液、其他細(xì)菌性膿胸，以及間皮瘤、肺癌、肺炎旁胸腔積液和血液系統(tǒng)惡性腫瘤胸腔積液的人群中ADA水平均偏高[22-23]。此外，采用檢測(cè)ADA水平對(duì)結(jié)核性胸膜炎進(jìn)行診斷時(shí)，除了考慮其檢測(cè)的敏感度和特異度時(shí)，還需要結(jié)合當(dāng)?shù)氐慕Y(jié)核病患病率。

四、Xpert MTB/RIF(簡(jiǎn)稱“Xpert”)檢測(cè)

Xpert是一種以PCR為基礎(chǔ)的探針雜交檢測(cè)技術(shù)，能同時(shí)檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌和利福平耐藥基因(rpoB)是否存在突變，該技術(shù)已實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化，在接受標(biāo)本后2 h內(nèi)即可獲得結(jié)果。

近期對(duì)21個(gè)研究的Meta分析中，11個(gè)研究以培養(yǎng)陽性作為“金標(biāo)準(zhǔn)”，Xpert檢測(cè)對(duì)2167例結(jié)核性胸膜炎患者的匯總敏感度為51.4%；而10個(gè)研究以臨床綜合診斷為標(biāo)準(zhǔn)，Xpert檢測(cè)對(duì)937例結(jié)核性胸膜炎患者的匯總敏感度僅為22.7%，無論是“金標(biāo)準(zhǔn)”還是綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)，其匯總特異度均在98%以上[24]。

從目前的數(shù)據(jù)看來， Xpert在結(jié)核性胸膜炎中的診斷價(jià)值有限。其原因可能是胸腔積液中結(jié)核分枝桿菌荷載量較低的緣故。

五、γ-干擾素釋放試驗(yàn)(interferon gamma release assays，IGRA)

Aggarwal等[25]Meta分析了20個(gè)(1085例)檢測(cè)全血和14個(gè)(727例)檢測(cè)胸腔積液的研究結(jié)果，匯總敏感度和匯總特異度在檢測(cè)全血和胸腔積液中分別為77%和 71%、72%和78%。從而可以看出，IGRA無論是在全血還是在胸腔積液中檢測(cè)，對(duì)結(jié)核性胸膜炎的診斷價(jià)值有限；又由于目前IGRA檢測(cè)的成本較高，不適合用于結(jié)核性胸膜炎的診斷。

六、內(nèi)科胸腔鏡(medical thoracoscopy，MT)檢查

內(nèi)科胸腔鏡因其操作簡(jiǎn)便，在局麻下便可以實(shí)行患者的檢查，近年來在不明原因的胸腔積液診斷中越來越受到青睞。Haridas等[26]比較了內(nèi)科胸腔鏡和閉式胸膜活檢在58例不明原因胸腔積液患者中的診斷價(jià)值，內(nèi)科胸腔鏡在29例患者中確診率為86.2%，并發(fā)癥為10.3%；而閉式胸膜活檢在29例患者中的確診率為62.1%，并發(fā)癥為17.2%，從而可以得出內(nèi)科胸腔鏡對(duì)不明原因胸腔積液的確診率明顯高于閉式胸膜活檢，且并發(fā)癥的發(fā)生率較低。Wang等[27]報(bào)道了2005年至2014年9年間，在833例不明原因胸腔積液患者中應(yīng)用內(nèi)科胸腔鏡檢查，最后明確診斷惡性胸腔積液為41.1%，良性胸腔積液為51.5%，仍有7.4%的患者未能明確診斷；因此，內(nèi)科胸腔鏡確診率達(dá)92.6%。Agarwal等[28]報(bào)道，在128例不明原因胸腔積液患者中，經(jīng)胸腔積液的檢查能明確診斷81例，未能診斷的47例患者中，經(jīng)閉式胸膜活檢獲得明確診斷28例，另外19例經(jīng)內(nèi)科胸腔鏡明確診斷13例(69%)，因而體現(xiàn)出內(nèi)科胸腔鏡的價(jià)值。Agarwal等[29]Meta分析了17個(gè)研究共計(jì)755例不明原因的滲出性胸腔積液患者，內(nèi)科胸腔鏡檢查診斷的敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷的優(yōu)勢(shì)比和AUC分別為91%、100%、 4.92、 0.08、102.28和0.93，沒有明顯的并發(fā)癥和死亡患者。內(nèi)科胸腔鏡的優(yōu)勢(shì)在于能在直視下進(jìn)行診斷或治療，尤其能在直視下針對(duì)病變的胸膜進(jìn)行活檢，從而提高診斷的準(zhǔn)確率。其缺點(diǎn)主要是在整個(gè)操作過程中，患者需要保持一種側(cè)臥位的姿勢(shì)，因采用局麻，所以患者的不適感會(huì)因?yàn)椴僮鲿r(shí)間的延長(zhǎng)而增加；另外，隨著胸膜的觸碰，可引起患者胸膜反應(yīng)和放射性咳嗽[30]。

問題與展望

結(jié)核性胸膜炎要確定診斷比較困難，由于胸腔積液中直接獲得細(xì)菌學(xué)證據(jù)的抗酸染色涂片和結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)技術(shù)的陽性率不足50%[31]，1/2以上的患者主要依據(jù)綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括患者的病史、臨床癥狀和體征、影像學(xué)資料、相關(guān)的生物標(biāo)志物及核酸檢測(cè)。

雖然患者的臨床癥狀和體征在診斷中不具有較高的敏感度和特異度，但作為臨床醫(yī)生依然不能忽視病史的采集和臨床癥狀及體征的檢查。Valdés等[32]總結(jié)分析了254例結(jié)核性胸膜炎患者的臨床資料，158例(62.2%)為<35歲的年輕患者，250例(98.6%)為單側(cè)胸腔積液，207例(81.5%)為小到中量的胸腔積液、47例(18.5%)為大量胸腔積液。

胸腔積液檢測(cè)生物標(biāo)志物的研究，一直是學(xué)者們關(guān)注的熱點(diǎn)，其中ADA一直備受關(guān)注，原因有幾點(diǎn)：(1)其檢測(cè)的敏感度和特異度均在80%以上，具有一定的診斷價(jià)值。(2)檢測(cè)相對(duì)簡(jiǎn)單，且成本極低；這也正是IGRA檢測(cè)結(jié)果在敏感度和特異度并不占優(yōu)勢(shì)，而檢測(cè)成本相對(duì)于ADA要高的最大劣勢(shì)，因此，臨床上尚不很認(rèn)可的主要原因之一。

IL-27是近年來受到重視的細(xì)胞因子之一，其診斷的敏感度和特異度在部分研究中均達(dá)90%以上[11,33]。細(xì)胞因子及其他生物標(biāo)志物無論其敏感度和特異度如何，其根本的缺陷在于不具有確定診斷的價(jià)值，仍然需要結(jié)合其他臨床資料進(jìn)行綜合診斷。

近年來發(fā)展的Xpert技術(shù)，其在肺結(jié)核診斷中的價(jià)值已得到充分的肯定。就目前的研究結(jié)果來看，其在結(jié)核性胸腔積液中的檢測(cè)陽性率最低，但特異度近乎100%。因此，其陽性結(jié)果理應(yīng)被視為具有確診的價(jià)值。Che等[34]首次嘗試采用游離細(xì)胞核酸檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用于結(jié)核性胸膜炎的診斷，在60例結(jié)核性胸膜炎和18例非結(jié)核性胸膜炎患者中，檢測(cè)的敏感度和特異度分別為75%和100%，比其他幾種檢測(cè)技術(shù)具有明顯的優(yōu)勢(shì)。當(dāng)然，由于是單中心研究，樣本量小，尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行多中心驗(yàn)證。

就目前來看，不明原因的胸腔積液采用內(nèi)科胸腔鏡檢查，并借助活檢組織常規(guī)病理和分子病理確診的價(jià)值最大。盡管胸腔積液是內(nèi)科胸腔鏡檢查的適應(yīng)證，但仍需要嚴(yán)格掌握其應(yīng)用的禁忌證[35]，包括：(1)慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者有明顯的低氧血癥[血氧分壓(PO2)<50 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa) ]和(或)高碳酸血癥不能耐受者；(2)劇烈咳嗽，常規(guī)止咳藥不能控制者；(3)胸膜嚴(yán)重粘連者；(4)不簽署知情同意書者。

總之，結(jié)核性胸膜炎確診困難，臨床需要綜合多種資料加以分析，在臨床疑診的患者中，診斷性治療也是一種手段，但需要進(jìn)行實(shí)時(shí)的療效評(píng)價(jià)和不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。

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北京市醫(yī)院管理局“登峰”計(jì)劃專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)資助(DFL20151501)；北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)重點(diǎn)科研項(xiàng)目(D14117005214003)；北京市高層次衛(wèi)生技術(shù)人員培養(yǎng)項(xiàng)目(2014-3-083)

101100 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院 北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所

陳效友，Email：chenxy1998@hotmail.com

2017-10-09)

(本文編輯：薛愛華)