增生性痤瘡瘢痕的治療進(jìn)展

張 紅 綜述，曹碧蘭 校審

（遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院皮膚科 貴州 遵義 563000）

痤瘡是皮膚科最為常見(jiàn)的損容性皮膚疾病之一，尤其是痤瘡瘢痕嚴(yán)重影響美觀，使患者的生活質(zhì)量下降，社會(huì)交往受到限制，給患者的身心健康造成危害，因此，患者求治的愿望非常迫切。臨床上治療痤瘡瘢痕的方法較多，但各種方法療效不一，并且不同時(shí)期的瘢痕治療方法有所不同，故目前尚無(wú)公認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)，臨床上主要包括物理治療、藥物治療、基因治療、綜合治療等。本文僅針對(duì)增生性痤瘡瘢痕的治療方法進(jìn)行簡(jiǎn)述，以便了解各方法的優(yōu)缺點(diǎn)以及不同時(shí)期痤瘡增生性瘢痕治療方法的適合人群。

1 瘢痕的形成機(jī)制

瘢痕是皮膚真皮及皮下組織受損后機(jī)體自我修復(fù)的正常表現(xiàn)，由于受損創(chuàng)面的深淺不同，其愈合后的瘢痕表現(xiàn)也有所不同。病理學(xué)上將皮膚瘢痕分為生理性瘢痕和病理性瘢痕兩大類。生理性瘢痕的特點(diǎn)是瘢痕成熟快、不突出于皮面也不凹陷，外觀經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后色澤正?；蚪咏Ｆつw；病理性瘢痕則表現(xiàn)為創(chuàng)面局部異常增生高出于皮面或局部凹陷萎縮。成纖維細(xì)胞是創(chuàng)傷愈合的主要修復(fù)細(xì)胞，通過(guò)活化、增殖、合成膠原而修復(fù)組織，若其功能異常則導(dǎo)致增生性瘢痕（hypertrophic scar，HS）或瘢痕疙瘩（keloid, K）的形成。HS與K同屬于病理性瘢痕，兩者共同的組織學(xué)特點(diǎn)是成纖維細(xì)胞大量增殖、細(xì)胞外基質(zhì)中膠原堆積、細(xì)胞因子增多，不同的是HS的纖維生長(zhǎng)不超越創(chuàng)傷邊緣且對(duì)觸壓不敏感而K纖維生長(zhǎng)超過(guò)原來(lái)?yè)p傷的邊緣且對(duì)觸壓敏感。病理性瘢痕的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，與機(jī)體的內(nèi)在因素和外在因素密切相關(guān)，如：種族、遺傳、體質(zhì)、代謝狀態(tài)、皮膚張力、缺氧、感染、異物、血腫等等。機(jī)體創(chuàng)傷后的愈合過(guò)程伴隨著炎癥反應(yīng)，在炎癥反應(yīng)過(guò)程中釋放一系列相關(guān)細(xì)胞因子，對(duì)瘢痕的形成產(chǎn)生影響。這些因子包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growthfactor-β，TGF-β)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(plateletderived growth factor，PDGF)、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(connective tissue growth factor，CTGF)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）等。其中TGF-β、PDGF、白介素-4（interleukin-4,IL-4）、IL-6、IL-11、IL-13等可促進(jìn)瘢痕纖維化，而干擾素-α（interferon-α，INF-α）、腫瘤壞死因子-β（tumor necrosis factor-β, TNF-β）、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）等則可抑制瘢痕過(guò)度增生。TGF-β是分泌型多肽信號(hào)因子，可通過(guò)自分泌和旁分泌的作用刺激細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的合成與沉積，從而抑制膠原酶的產(chǎn)生，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞增殖，促進(jìn)瘢痕的形成。進(jìn)一步的研究顯示TGF-β在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中有3種亞型，TGF-β1主要介導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)的合成與遷移；TGF-β2主要介導(dǎo)細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖；TGF-β3抑制角質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖；TGF-β1和TGF-β2水平的升高和TGF-β3的降低與HS的發(fā)生密切相關(guān)[1]。PDGF來(lái)源于間質(zhì)結(jié)締組織細(xì)胞，可激活巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，引起細(xì)胞外基質(zhì)的異常，促使細(xì)胞外基質(zhì)降解減少，膠原的合成增多，從而導(dǎo)致HS的形成[2]。CTGF是TGF-β1下游效應(yīng)因子，能夠協(xié)同TGF-β1促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的合成與成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)，促使瘢痕的形成。VEGF是一種由多種細(xì)胞合成和分泌的糖蛋白，在血管的重塑、組織的修復(fù)和再生過(guò)程中起重要作用，與受體結(jié)合后可促使炎癥細(xì)胞的聚集，使血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，提高微血管對(duì)大分子物質(zhì)的通透性，促使炎癥因子增多，進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)，通過(guò)細(xì)胞表面受體放大(nuclear factor kappa B,NF-kB)信號(hào)通路，激活有絲分裂原活化蛋白激酶，激活蛋白-1介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致基質(zhì)金屬結(jié)合蛋白酶(MMPs)大量合成，使膠原纖維沉積，從而引起HS的發(fā)生[3]。另有研究表明，表皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和血小板聚集均可誘導(dǎo)TGF-β、PDGF、表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)等細(xì)胞活性因子的分泌，繼而刺激成纖維細(xì)胞的增殖和細(xì)胞外基質(zhì)成分增多，從而參與HS的形成[4]。綜上，細(xì)胞因子之間相互影響，相互制約，一方面能促進(jìn)創(chuàng)面愈合，另一方面則可能誘發(fā)HS的形成。此外，氧供情況也是形成HS的另一個(gè)因素，缺氧可促使成纖維細(xì)胞分裂增殖，合成大量的膠原，同時(shí)缺氧能上調(diào)TGF-β的分泌，促進(jìn)膠原的合成最終導(dǎo)致HS的形成[5-6]。

2 痤瘡瘢痕的分類

臨床上根據(jù)痤瘡瘢痕的表現(xiàn)，將痤瘡瘢痕分為萎縮型(包括冰錐型、滾動(dòng)型、箱車型）、增生型、瘢痕疙瘩三型。其中，增生性痤瘡瘢痕也稱為增殖性痤瘡瘢痕、肥大性痤瘡瘢痕或肥厚性痤瘡瘢痕。增生性痤瘡瘢痕又分為增生期、減退期及成熟期，增生期指創(chuàng)面愈合后1～6個(gè)月，此期表現(xiàn)為瘢痕充血，面積增大；減退期指創(chuàng)面愈合后6個(gè)月～1年，此期瘢痕面積逐漸變小，顏色變?yōu)樽厣?；成熟期指瘢痕形?年后，此期瘢痕體積固定，顏色暗或接近周圍正常皮膚[7]。

3 增生性痤瘡瘢痕的治療方法

3.1 物理治療

3.1.1 冷凍療法(Cryotherapy)：是利用冷凍劑（液氮-196℃）的超低溫直接破壞瘢痕組織細(xì)胞和血液微循環(huán)，使組織缺氧、壞死、脫落、血流瘀滯。有報(bào)道液氮冷凍治療痤瘡后瘢痕28例，總有效率為93.0%，且除5例有近期色素沉著外，其余無(wú)不良反應(yīng)[8]。雖然該方法易于操作、費(fèi)用低，但冷凍治療時(shí)間長(zhǎng)短、凍融次數(shù)及深度不好掌握，且有一定的副作用，如色素沉著、色素減退、皮膚萎縮、疼痛、感染等。并且少見(jiàn)使用該方法治療痤瘡增生性瘢痕的文獻(xiàn)報(bào)道，所以該方法對(duì)增生性痤瘡瘢痕的治療價(jià)值還需更多的臨床資料評(píng)估。

3.1.2 激光療法（Laser Treatment）：近30年來(lái)，激光美容科的發(fā)展為增生性瘢痕患者解決了瘢痕所帶來(lái)的容貌損害、瘙癢、疼痛等癥狀，且治療創(chuàng)傷小，易被患者接受，但激光種類繁多，臨床療效不一。目前，應(yīng)用于增生性瘢痕的激光主要有二氧化碳激光、脈沖染料激光、He-Ne 激光、Nd:YAG激光、光動(dòng)力[9-13]等。因該方法治療次數(shù)多，周期長(zhǎng)，反復(fù)刺激易使瘢痕復(fù)發(fā)，故只適用于減退期或成熟期瘢痕，禁忌用于增生期瘢痕。有學(xué)者使用5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法（ALA-PDT）治療中重度痤瘡，每周1次，共3周，發(fā)現(xiàn)治療組總有效率達(dá)79.4%，對(duì)照組（紅光治療）總有效率為41.5%，術(shù)后1年隨訪，復(fù)發(fā)率低且副作用少[14]；羅瑤佳等[15]用超脈沖二氧化碳點(diǎn)陣激光治療痤瘡瘢痕，術(shù)后7d、1個(gè)月、3個(gè)月分期進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)術(shù)后3個(gè)月有92.3%的患者達(dá)到滿意或非常滿意的效果；另外，有學(xué)者分別使用局部注射曲安奈德和點(diǎn)陣激光治療痤瘡瘢痕，治療間隔均為4周，3次為1個(gè)療程，1個(gè)療程后評(píng)估治療效果，結(jié)果顯示局部注射曲安奈德組總有效率為50.0%，而點(diǎn)陣激光治療組總有效率可達(dá)71.4%，其治療效果明顯高于局部單純注射曲安奈德組[16]。雖然激光療法是目前治療增生性痤瘡瘢痕最為先進(jìn)和有效的方法，但激光治療也有一定的局限性，因此，臨床醫(yī)生應(yīng)正確掌握其適應(yīng)證和激光術(shù)后的注意事項(xiàng)，才能達(dá)到事半功倍的效果。如激光治療后應(yīng)防曬，忌食煙酒、咖啡、辛辣等刺激性食物，以減少激光治療后色素沉著、色素減退、紅斑、感染及局部皮膚瘙癢等并發(fā)癥的發(fā)生。

3.1.3 硅凝膠膜（Silicone Gel）：硅凝膠即耦合二甲基硅氧烷聚合體，是預(yù)防和治療增生性瘢痕最常見(jiàn)、有效的代表之一，適用于增生期瘢痕。硅凝膠作用于瘢痕表層，具有半透膜性能，限制瘢痕表面水分的通透性，促使水分在瘢痕表皮下蓄積，發(fā)生水化作用，將壞死組織進(jìn)行分離，使瘢痕組織恢復(fù)穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境，從而促進(jìn)瘢痕組織的成熟穩(wěn)定[17]。然而，閆瑾等[18]應(yīng)用Meta分析收集近20篇有關(guān)硅凝膠治療增生性瘢痕的文獻(xiàn)，其結(jié)果顯示硅凝膠雖然在改善增生性瘢痕的厚度、顏色、瘙癢及疼痛等有一定作用，但在改善瘢痕彈性方面并無(wú)顯著療效，且并發(fā)癥發(fā)生率高于對(duì)照組。另外，有研究應(yīng)用祛疤硅凝膠膜治療168例燒傷后瘢痕患者，發(fā)現(xiàn)硅凝膠膜可以使患者瘢痕的緊束感及增生、硬化明顯緩解[19]。臨床上常用的芭克硅膠軟膏其主要成分為硅凝膠，有學(xué)者使用復(fù)方倍他米松注射液聯(lián)合芭克硅樹脂凝膠治療瘢痕疙瘩，結(jié)果顯示總有效率為82.5%，隨診2年，副作用少[20]。該方法可用于任何年齡和育齡婦女的治療，不受季節(jié)的影響，且暫未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)。但是，目前未見(jiàn)單獨(dú)應(yīng)用該方法治療痤瘡后增生性瘢痕的相關(guān)報(bào)道，原因暫不清楚，推測(cè)可能與痤瘡增生性瘢痕體積過(guò)小、無(wú)法在創(chuàng)面較好的固定、出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)、療程長(zhǎng)等因素相關(guān)，所以用該方法治療痤瘡后增生性瘢痕仍有待探索。

3.2 局部藥物注射治療

3.2.1 局部注射糖皮質(zhì)激素治療（Intralesional Steroid Therapy）：病灶內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素也是治療增生性瘢痕最常用的方法之一，適用于減退期或成熟期瘢痕。糖皮質(zhì)激素通過(guò)抑制成纖維細(xì)胞增殖和Ⅰ、Ⅲ型膠原的合成，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而使瘢痕的體積變小、厚度降低、質(zhì)地變軟、緩解癥狀。孫雪峰等[21]應(yīng)用曲安奈德局部注射預(yù)防及治療增生性瘢痕臨床效果顯著。但由于其單獨(dú)使用帶來(lái)的副作用多，如色素減退、皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、感染等，故目前該方法多與其他方法聯(lián)用，以減少副作用。

3.2.2 細(xì)胞毒性藥物（Cytotoxic Agents）：5-氟尿嘧啶（5-FU）是局部注射及化療的細(xì)胞毒性藥物，能抑制皮膚傷口處成纖維細(xì)胞的迅速增殖，可用于治療增生性瘢痕，適用于減退期或成熟期瘢痕，可局部注射也可局部涂抹。孔德平等[22]報(bào)道瘢痕組織局部注射5-FU比局部涂抹5-FU軟膏效果更好。但該方法由于毒性較大或費(fèi)用高等問(wèn)題，影響了其在臨床中的推廣應(yīng)用。

3.3 中藥治療：中醫(yī)研究認(rèn)為經(jīng)絡(luò)痹阻、痰濕互結(jié)及氣滯血瘀是導(dǎo)致增生性瘢痕發(fā)生的三種主要病因。根據(jù)以活血化瘀為主，兼滋陰潤(rùn)燥、化痰祛濕的原則給予內(nèi)、外兼治，其常用中藥主要包括丹參、紅花、川芎、積雪草甙、青蒿琥酯等。有病例報(bào)道紅花可通過(guò)直接抑制I、Ⅲ型前膠原蛋白的mRNA表達(dá)以抑制瘢痕的增生[23]；有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)積雪草甙可以有效降低增生性瘢痕組織中TGF-β的表達(dá)，抑制成纖維細(xì)胞增殖，減少膠原量，從而降低瘢痕的形成[24]；張春梅等[25]應(yīng)用積雪苷治療痤瘡后瘢痕，結(jié)果顯示總有效率為81.3%，且病程在半年之內(nèi)的患者痊愈率竟高達(dá)100%，而病程在5年之上的基本無(wú)效，其療效隨病程的延長(zhǎng)而下降。因此，對(duì)于新鮮的瘢痕組織建議盡早使用積雪苷內(nèi)服和外用治療，以提高療效。李戰(zhàn)等[26]研究發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯能抑制成纖維細(xì)胞的增殖，并可下調(diào)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子，上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-1的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞外膠原基質(zhì)的沉積，發(fā)揮抗瘢痕纖維增生及膠原沉積的作用。但由于中藥治療的濃度難以精確調(diào)控、成分復(fù)雜，因此，雖有成功治愈的報(bào)道，但療效差異大，缺乏穩(wěn)定性，故使中藥在臨床中的應(yīng)用受到限制，相信未來(lái)不斷對(duì)中藥的深入研究，中藥治療增生性痤瘡瘢痕將會(huì)有很好的前景。

3.4 基因治療：近年來(lái)，隨著基因工程技術(shù)的研究進(jìn)展，將其應(yīng)用于增生性瘢痕治療的研究也成為熱點(diǎn)。基因治療是基于分子生物學(xué)研究的新興治療方式，其治療機(jī)制是將外源性基因?qū)氚屑?xì)胞，使靶細(xì)胞得以轉(zhuǎn)錄和表達(dá)外源性基因以糾正和彌補(bǔ)基因缺陷，從而實(shí)現(xiàn)治療目的。增生性瘢痕的基因治療，即從源頭上防治異常瘢痕的發(fā)生發(fā)展，尋找瘢痕基因缺陷并從基因水平加以修正。針對(duì)增生性瘢痕研究的基因主要有TGF-β、TNF-β、MMPs等。有學(xué)者報(bào)道骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的生物活性因子可以通過(guò)抑制TGF-β的生成、促進(jìn)Smad7基因的表達(dá)，從而抑制瘢痕成纖維細(xì)胞的增殖及其膠原蛋白的產(chǎn)生[27]；張鵬等[28]報(bào)道瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞高表達(dá)MMPs，產(chǎn)生的MMPs增加了瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的遷徙活動(dòng)，從而推測(cè)MMPs抑制劑是否可以用來(lái)治療瘢痕。然而，因子的導(dǎo)入很難實(shí)現(xiàn)理想的治療效果，在瘢痕形成過(guò)程中，某一因子可能在某一時(shí)期過(guò)表達(dá)或下調(diào)才能發(fā)揮其抑制瘢痕形成的作用，相信在未來(lái)不斷對(duì)瘢痕基因治療的深入研究，針對(duì)瘢痕某一時(shí)期的某一因子進(jìn)行靶向治療指日可待。

3.5 綜合治療：目前，臨床上為減少瘢痕治療后復(fù)發(fā)、色素沉著、皮膚萎縮、感染等副作用發(fā)生，多采用綜合治療。李崢等[29]用液氮冷凍療法與曲安奈德并5-FU局部注射聯(lián)合應(yīng)用治療增生性瘢痕，總有效率達(dá)95.8%；有報(bào)道用超脈沖CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合積雪苷治療痤瘡瘢痕較單一使用超脈沖CO2點(diǎn)陣激光療效好，并發(fā)癥發(fā)生率更低[30]；有學(xué)者使用CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合糖皮質(zhì)激素注射治療增生性瘢痕，總有效率為90.0%，且能改善患者的臨床癥狀，減輕毒副作用[31]；陳曉莉等[32]應(yīng)用二氧化碳點(diǎn)陣激光聯(lián)合硅凝膠瘢痕貼片治療面部痤瘡瘢痕患者160例，共治療5個(gè)周期，結(jié)果顯示聯(lián)用硅凝膠外用組總有效率達(dá)86.3%，而單一激光治療組總有效率為71.3%；同樣有學(xué)者報(bào)道585nm脈沖染料激光聯(lián)合外用硅凝膠早期治療增生性瘢痕，結(jié)果顯示患者使用硅凝膠膜聯(lián)合激光治療比單用硅凝膠膜效果更佳，總有效率達(dá)93.3%，且副作用少[33]。

3.6 其他：許多傳統(tǒng)的方法，如：加壓治療、放射治療、手術(shù)治療等，都可用于瘢痕的治療，但是這些方法主要適用于面積大的瘢痕組織或是瘢痕疙瘩，而痤瘡增生性瘢痕大多小而散在，因此不適合用這些方法來(lái)治療。當(dāng)然具體治療手段，要根據(jù)每個(gè)患者的具體情況制定相應(yīng)的措施，如：聚合性痤瘡形成的增生性瘢痕的治療，就可以應(yīng)用淺層X(jué)線放射治療或淺層X(jué)線放射照射聯(lián)合其他方法進(jìn)行治療。

4 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外針對(duì)增生性瘢痕展開(kāi)了多項(xiàng)研究，從開(kāi)始單一的治療到綜合治療，從有創(chuàng)到無(wú)創(chuàng)。不同時(shí)期的瘢痕選擇的治療方法也不一樣，增生期瘢痕傾向于應(yīng)用硅凝膠膜療法、加壓療法、放射療法、中藥療法、基因療法等，而減退期瘢痕和成熟期瘢痕更傾向于用冷凍、激光、局部藥物注射、手術(shù)等療法，同時(shí)幾種方法的聯(lián)合應(yīng)用使其治療效果更好、創(chuàng)傷小、副作用少、復(fù)發(fā)率低、療程短，且相對(duì)安全。但是，要從根本上預(yù)防和治療增生性瘢痕，還有待更深入的研究增生性瘢痕抗纖維化即抑制成纖維細(xì)胞的增殖和分化，因此，基因治療將成為今后研究的熱點(diǎn)，其最關(guān)鍵的問(wèn)題是如何將治療基因?qū)氚屑?xì)胞，并能在靶細(xì)胞中得到高效表達(dá)，使之具備靶向性好、可精確調(diào)控的特點(diǎn)。與此同時(shí)，不僅要做到瘢痕形成期的治療，也要做到瘢痕形成前的預(yù)防，相信通過(guò)未來(lái)的深入研究，將會(huì)不斷呈現(xiàn)新的防治策略，為增生性痤瘡瘢痕患者帶來(lái)福音。

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