西班牙醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會（SEOM）實體腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床指南（2016）

臨床指南

西班牙醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會（SEOM）實體腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床指南（2016）

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移常見于許多進(jìn)展性實體腫瘤，尤其以乳腺、前列腺、甲狀腺、肺、腎等部位發(fā)生的惡性腫瘤最為多見。骨轉(zhuǎn)移將導(dǎo)致骨相關(guān)事件（SREs），即發(fā)生病理性骨折、脊髓受壓、需行骨放療或骨科手術(shù)、伴發(fā)高鈣血癥等情況，患者出現(xiàn)疼痛和功能障礙，生活質(zhì)量受到負(fù)面影響。臨床上需要通過幾種影像學(xué)技術(shù)來明確骨轉(zhuǎn)移診斷。骨靶向治療包括強(qiáng)效雙磷酸鹽制劑——唑來膦酸和抗核因子κB受體激動劑配體（RANKL）單克隆抗體藥物——狄諾塞麥（denosumab），二者均可降低多種類型腫瘤發(fā)生SREs的風(fēng)險或延遲其進(jìn)展；鐳223是一種α粒子發(fā)射源，能夠提高激素抵抗性前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的總存活率；必要時需采取包括骨科手術(shù)及放射治療在內(nèi)的多科協(xié)同療法。西班牙醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會（Sociedad Espa?ola de Oncología Médica，SEOM）發(fā)表的這一指南對骨轉(zhuǎn)移的發(fā)病機(jī)理、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)診斷與療效評估、骨靶向制劑以及放療、手術(shù)等局部治療進(jìn)行綜述，在此基礎(chǔ)上為骨轉(zhuǎn)移患者的治療提供推薦性意見。

磷酸鹽類；骨轉(zhuǎn)移；狄諾塞麥；骨相關(guān)事件；鐳223；唑來膦酸

1 前言

惡性實體腫瘤患者易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，最為常見的是進(jìn)展性乳腺癌（70%～80%）、前列腺癌（70%～80%）、甲狀腺癌（60%）、肺癌（10%～50%）和腎癌（30%）[1-3]。在其他部位的原發(fā)性腫瘤，骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率也在逐漸增加，可能是這些部位病灶控制效果較好的緣故。股骨近端、骨盆、椎體、顱骨是常見的轉(zhuǎn)移部位，但轉(zhuǎn)移至骨遠(yuǎn)端的病例罕見[4]。

晚期腫瘤的骨轉(zhuǎn)移是災(zāi)難性事件，它通過多種方式對患者造成嚴(yán)重的負(fù)面影響；同時也消耗大量的醫(yī)療資源，給醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5]。

在正常生理情況下，正常骨形成過程由成骨細(xì)胞的成骨功能與破骨細(xì)胞的骨重塑、骨吸收功能相互作用、共同協(xié)調(diào)，維持動態(tài)平衡。這一平衡主要由多種區(qū)域性和系統(tǒng)性因子來負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)，如轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-beta，TGF-β）、胰島素生長因子（insulin growth factor， IGF）、骨形成蛋白、血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、前列腺素、甲狀旁腺激素以及核因子κB受體激動劑配體（receptoractivatorofnuclearfactorkappa-B ligand，RANKL）等，其中RANKL為腫瘤壞死因子（tumour necrosis factor，TNF）家族成員之一，是生成破骨細(xì)胞的關(guān)鍵因子。

一旦發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，就開啟了異常的骨重塑過程。轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞動員并重塑骨的微環(huán)境，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的生長及骨侵襲。骨轉(zhuǎn)移通過腫瘤細(xì)胞侵入血液循環(huán)、在循環(huán)系統(tǒng)中存活、自血管內(nèi)外滲至周圍組織以及腫瘤生長、血管化、血管形成的啟動及維持等一系列條理化、多步驟進(jìn)程，破壞了復(fù)雜的成骨-破骨交互作用機(jī)制。腫瘤的骨侵襲過程與破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的聚集有關(guān)，生長因子從骨基質(zhì)中釋放，并反作用于腫瘤細(xì)胞，從而進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤生長，形成骨轉(zhuǎn)移的“惡性循環(huán)”[6]。

2 骨轉(zhuǎn)移臨床表現(xiàn)和實驗室檢查

2.1 臨床表現(xiàn)

骨轉(zhuǎn)移最常見的癥狀是疼痛，通常是局域性的，定位明確，與功能障礙有關(guān)，疼痛的出現(xiàn)可能早于影像學(xué)表現(xiàn)。

骨相關(guān)事件（skeletal-related events，SREs）是指骨轉(zhuǎn)移伴隨的骨并發(fā)癥，如病理性骨折、脊髓壓迫、需行骨放射治療、需行骨科手術(shù)以復(fù)位骨折或矯正脊柱畸形等情況。臨床試驗中高鈣血癥并不在SREs之列，因為對于未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的腫瘤患者而言，它屬于一種癌旁綜合征，可被輕易逆轉(zhuǎn)。發(fā)生SREs表明患者預(yù)后較差（影響生存率）[7]，且新發(fā)骨事件風(fēng)險更高[影響生活質(zhì)量（quality of life，QOL）]。

2.2 實驗室檢查

骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平升高與骨轉(zhuǎn)移涉及的范圍呈正相關(guān)[8]。骨堿性磷酸酶是堿性磷酸酶的同源異構(gòu)體，主要存在于乳腺癌和前列腺癌中，盡管特異性相對較低，臨床應(yīng)用有限[9]，但與骨轉(zhuǎn)移的存在和擴(kuò)散有良好的相關(guān)關(guān)系，因此仍可被作為提示骨生成的相對特異性指標(biāo)。尿腫瘤標(biāo)志物N-末端肽（N-terminal，NTx）和C-末端肽（C-terminal，CTx）是Ⅰ型膠原蛋白在骨吸收過程中釋放的分解片段。當(dāng)NTx呈中等/高水平[10]時，骨并發(fā)癥及腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險將成倍提升；而NTx和CTx排泄率的正常化與患者癥狀緩解及SREs發(fā)生率下降有關(guān)[11]。檢測骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物可能有利于監(jiān)測雙磷酸鹽（bisphosphonates，BPs）藥物的療效，但由于尿NTx、CTx水平的變化需要較長時間[12]，故其在常規(guī)治療中的應(yīng)用價值仍有爭論。

MiRNA是一類非編碼小分子RNA，具有調(diào)節(jié)基因表達(dá)的作用，在早期骨侵襲階段即可檢測到其表達(dá)[13]。幾種miRNAs（miR-10b、miR-16和miR-378）已被用于診斷乳腺癌患者的骨轉(zhuǎn)移，其在可接受范圍內(nèi)的敏感度為64%、特異度為69%；此外，miR-326可作為監(jiān)測骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展的生物標(biāo)志物[14]。

3 骨轉(zhuǎn)移影像學(xué)檢查

骨轉(zhuǎn)移影像學(xué)檢查對明確腫瘤分期及監(jiān)測治療效果必不可少。骨轉(zhuǎn)移瘤通常分為溶骨型、成骨型和混合型。溶骨型骨轉(zhuǎn)移表現(xiàn)為骨生成減弱或缺失，比較典型的有骨髓瘤、腎癌、黑色素瘤等；成骨型骨轉(zhuǎn)移則表現(xiàn)為成骨細(xì)胞活動占優(yōu)勢，如前列腺癌；混合型病灶常見于乳腺癌或肺癌。其與良性腫瘤的鑒別診斷頗為復(fù)雜，尤以老年患者更甚。

4 診斷

X線平片是檢測骨轉(zhuǎn)移情況常用的檢查方式，但敏感性較低。

核素成像檢查主要有兩種：骨掃描/單光子發(fā)射計算機(jī)斷層成像（single-photon emission computed tomography，SPECT）和正電子發(fā)射斷層成像（positron emission tomography，PET）?？刹扇∨cCT或MRI聯(lián)合檢查的方法，如SPECT/CT、PET/CT、PET/MRI。根據(jù)這些影像學(xué)技術(shù)的作用機(jī)制，基于不同的病理生理原理，可將示蹤劑清晰顯示出來。放射性核素骨掃描（骨掃描和SPECT）以99m锝（99mTc）標(biāo)記的BPs為示蹤劑，BPs具有骨基質(zhì)-特異性，其含量與血流量和成骨細(xì)胞活性成正比[15]。該顯像劑可明確腫瘤的骨反應(yīng)情況，但不能檢測骨髓是否受到腫瘤的侵襲[16]，故99mTc顯像無法分辨損傷修復(fù)期成骨細(xì)胞活動（耀斑）與真正腫瘤進(jìn)展之間的差異。對于孤立病灶或骨掃描辨別不清的病例，一般還需采用其他的影像學(xué)診斷技術(shù)。SPECT-CT聯(lián)合檢查能夠增強(qiáng)對病變的性質(zhì)判斷[17-18]，可降低假陽性率。

其他影像學(xué)診斷技術(shù)，如18-氟脫氧葡萄糖（18-fluoro-2-deoxy-d-glucose，18F-FDG）PET 或MRI，可在成骨活動啟動之前檢測到骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生。與SPECT相比，18F-FDG PET空間分辨率更高，且可量化最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standard uptake values，mSUV），該值可用來區(qū)分惡性和良性病灶。與骨掃描不同，18F-FDG高攝取被認(rèn)為是腫瘤糖酵解的特異性標(biāo)志，但不能用于評估微環(huán)境狀態(tài)。由此而論，18FDG-PET比骨掃描敏感度更高（93%vs 81%）[19]。示蹤劑的內(nèi)在機(jī)制以及與CT掃描的結(jié)合也降低了假陽性率；而PET/CT對溶骨型病灶的敏感度高于成骨型病灶，原因之一就是前者有更強(qiáng)的生物侵襲性[20]。診斷的準(zhǔn)確性也取決于腫瘤本身及其組織學(xué)亞型，如對前列腺癌這樣的腫瘤，診斷的敏感度就較低，但11C-膽堿PET的診斷準(zhǔn)確性會更高一些。

對于需要精確劃分解剖范圍的病例，MRI是首選的影像學(xué)檢查技術(shù)。形態(tài)學(xué)MRI可在骨小梁改變發(fā)生之前檢測到腫瘤細(xì)胞替代正常骨髓組織，因此其對局部病灶的檢測能力優(yōu)于X線片和骨掃描。但是，由于MRI的特異性低于18F-FDG PET/CT，因此不能單獨從MRI角度閱片，需結(jié)合其他影像學(xué)資料來綜合判斷[16]。一些新型功能性影像學(xué)技術(shù)，如全身彌散-加權(quán)（diffusionweighted，DW）或動態(tài)對比-增強(qiáng)（dynamic contrast-enhanced，DCE）MRI，也開始應(yīng)用于骨轉(zhuǎn)移診斷中，具有較好的應(yīng)用前景[21]。

對于有實體病灶的患者，一旦發(fā)生或即將出現(xiàn)病理性骨折，通過活檢來明確骨轉(zhuǎn)移是非常重要的，因為感染和原發(fā)性腫瘤也有相似表現(xiàn)。如果患者之前患有癌癥，但未有骨轉(zhuǎn)移史，那么CT引導(dǎo)下細(xì)針和粗針穿刺活檢也是診斷骨轉(zhuǎn)移的良好方法。

5 療效評估

就腫瘤療效評估來說，是否有骨侵犯是唯一的評判標(biāo)準(zhǔn)[22]。傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查并不敏感，不能用于早期評估[23]。其難點之一是腫瘤所致的成骨活動不能與正常修復(fù)性成骨改變相區(qū)分，因此，通過檢測骨掃描熱點數(shù)量和強(qiáng)度的方法進(jìn)行療效評估成效很低。持續(xù)硬化可能會造成緩解的征象，但在一項早期研究中，約50%的緩解者未觀察到其骨掃描結(jié)果的變化，約40%的未緩解者在6～8個月內(nèi)骨掃描也未發(fā)現(xiàn)其明顯進(jìn)展[24]?！耙摺庇袝r是指因炎癥及病灶修復(fù)現(xiàn)象所造成的短暫的形態(tài)學(xué)上的惡化征象，這也是骨掃描在臨床應(yīng)用的局限之處，尤其是當(dāng)溶骨型成分居多時，在臨床試驗中或被認(rèn)為是臨床治愈。

PET/CT可更早地預(yù)測患者是否獲得緩解[25]，但目前仍缺乏證據(jù)支持其用于常規(guī)檢查。處于進(jìn)展期的骨轉(zhuǎn)移瘤通常對18F-FDG更敏感。病灶隨時間推移硬化程度會更高，但如果mSUV未上升，則通常與真正的緩解有關(guān)[16]。有學(xué)者試圖通過制定實體腫瘤PET緩解標(biāo)準(zhǔn)（The Positron Emission Tomography Response Criteria，PERCIST）來統(tǒng)一評估標(biāo)準(zhǔn)[26]；目前也正在開展一些研究，以明確那些 前 景 良 好 的 技 術(shù) ，如18F-NaF PET（NCT00882609）等的評估價值。

從另一角度看，形態(tài)學(xué)MRI似乎對檢測腫瘤進(jìn)展有益，但又不能預(yù)測早期的緩解反應(yīng)[27]。DW-MRI變化或多參數(shù)成像結(jié)果可能對評價療效有幫助，但由于骨轉(zhuǎn)移方式與行為中的異質(zhì)性較大，因此需要更多的數(shù)據(jù)支持這一觀點。

小結(jié)：目前開展的新技術(shù)能夠明確骨轉(zhuǎn)移分期，增強(qiáng)療效評估的敏感度和特異度，但在其普及應(yīng)用之前還需要積累更多的經(jīng)驗。以篩選為目的，通常推薦使用99mTC、SPECT/CT或18F-FDGPET/CT，具體選擇何種方式取決于腫瘤類型、組織學(xué)分型以及臨床環(huán)境。建議采用MRI對診斷不清的病灶或孤立性病灶進(jìn)行確診。全身T1、T2或DWI加權(quán)序列MRI現(xiàn)已取得喜人成果，但仍需進(jìn)一步的評價研究。成像技術(shù)聯(lián)合使用（如SPECT/ CT或PET/CT）可獲得更高的敏感度和特異度。一些數(shù)據(jù)表明18F-FDG PET/CT是評估早期骨轉(zhuǎn)移緩解的良好方法。我們確信，未來新技術(shù)的融合以及新型顯像劑的聯(lián)合使用，將推動骨轉(zhuǎn)移診斷和療效評估技術(shù)的跨躍式發(fā)展。

6 骨轉(zhuǎn)移治療藥物的選擇

選擇適合骨轉(zhuǎn)移的治療方式尤為重要，如果缺乏預(yù)防性治療，將有40%的骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生SREs[28]。

6.1 BPs

BPs的結(jié)構(gòu)類似于內(nèi)源性焦磷酸鹽，因此可在骨轉(zhuǎn)換活躍區(qū)域和礦化骨基質(zhì)結(jié)合，抑制由破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收。

唑來膦酸鹽或唑來膦酸（zoledronic acid，ZA）是預(yù)防SREs最有效的三代BPs，給藥方式是每3周（q3w）或4周（q4w）注射1次（4mg iv，15 min內(nèi)滴完），外加鈣劑和維生素D，其最佳給藥間隔目前還需進(jìn)一步明確[29]。如今歐洲和美國監(jiān)管機(jī)構(gòu)已批準(zhǔn)將ZA用于預(yù)防SREs。推薦在骨轉(zhuǎn)移確診之初即使用該制劑，即使患者沒有癥狀，也應(yīng)全程給藥[30]。

唑來膦酸鹽最大的副作用是腎毒性，這也限制其在順鉑治療患者中的應(yīng)用，尤其是對于有合并癥、高齡和吸煙史的肺癌患者。在藥物使用過程中，需監(jiān)測腎功能并隨時調(diào)整劑量。其他副作用包括急性期反應(yīng)（打冷顫、發(fā)燒、骨痛、疲勞）、低鈣血癥、頜骨壞死（osteonecrosis of jaw，ONJ）等，如患者曾有牙部創(chuàng)傷、感染、手術(shù)史或長期用藥，則發(fā)生ONJ的風(fēng)險會有所增加。

6.1.1 乳腺癌 共有兩項關(guān)于乳腺癌轉(zhuǎn)移（metastatic breast cancer，MBC）患者的研究。第一項是對ZA和帕米膦酸二鈉進(jìn)行比較的非劣效臨床試驗，研究還納入了多發(fā)性骨髓瘤[31]。對于整體研究人群來講，患者出現(xiàn)一次SRE（主要終點）的比例并無差異（43%vs 45%）。而在至少有一個溶骨性病灶的乳腺癌患者中，ZA組一次SRE發(fā)生率低于帕米膦酸二鈉組（48%vs 58%），但差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.058）；ZA組首次出現(xiàn)SRE的平均時間更長（310 vs 174 d，P=0.013）。第二項針對228例日本女性骨轉(zhuǎn)移患者的研究表明，ZA組（4 mg iv，q4w，連續(xù)給藥一年以上）SREs的發(fā)生風(fēng)險與安慰劑組比較下降了39%（RR 0.61，P=0.027），患者出現(xiàn)至少一次SRE的比率也有所下降（29.8%vs 49.6%，P=0.003），明顯推遲了首次SRE的發(fā)生[32]。

最近有兩項評估每12周（q12w）代替每4周給予唑來膦酸鹽類藥物治療效果的隨機(jī)試驗。在OPTIMIZE 2試驗[33]中，將在首次10～15個月治療周期中靜滴BPs（唑來膦酸鹽類或帕米磷酸二鈉）超過9次的骨轉(zhuǎn)移女性MBC患者，以1∶1的比例隨機(jī)分入唑來酸鹽類藥物（4 mg）q4w組和q12w組，主要終點指標(biāo)是患者出現(xiàn)1次以上SREs的比率，結(jié)果表明，q4w和q12w組SREs發(fā)生率分別為22%和23.2%。在第二個試驗中，Himelstein等[34]對從一開始就采取q4w和q12w給藥間隔、持續(xù)2年的兩種唑來膦酸鹽給藥方式進(jìn)行療效比較，共納入1 822例患者（其中MBC 833例，還包括骨髓瘤和其他實體腫瘤），結(jié)果表明，每月和每3月間隔組SRE比率分別為29.5%和28.6%（P=0.79），提示2年內(nèi)唑來膦酸鹽每3月給藥的效果并不遜于每月給藥。

小結(jié)：對于溶骨型骨轉(zhuǎn)移MBC患者，ZA可降低SREs的發(fā)生率。近期報道的結(jié)果支持對已接受至少1年q3w唑來膦酸鹽治療的患者給予q12w 4 mg的劑量，這種方法也適用于MBC患者藥物治療的初始階段。

6.1.2 前列腺癌 約90%激素抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）患者有骨轉(zhuǎn)移的影像學(xué)證據(jù)[35]。ZA、狄諾塞麥、鐳223都被批準(zhǔn)作為前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的骨靶向治療藥物[36]。

在一項隨機(jī)雙盲、設(shè)有安慰劑對照組、納入643例CRPC骨轉(zhuǎn)移患者的Ⅲ期臨床試驗中，與安慰劑比較，4 mg ZA降低了SREs發(fā)生率（33.2%vs 44.2%，P=0.021），延長了首次SRE出現(xiàn)時間（488 vs 321 d，P=0.01）[37]。在總生存期（overall survival，OS）、無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）或QOL等指標(biāo)方面，兩組比較無差異。2年隨訪結(jié)果表明，ZA組出現(xiàn)SRE的風(fēng)險較安慰劑組下降了36%（RR 0.64，P=0.002），同時減少了骨痛的發(fā)生率。

相比之下，未有報道證實ZA對激素敏感性前列腺癌有益。CALGB90202Ⅲ期試驗旨在研究ZA是否對接受雄激素阻斷治療的前列腺癌及骨轉(zhuǎn)移男性患者有SREs預(yù)防作用[38]，在早期即被迫中止，招募的645例患者中有299例出現(xiàn)SREs，ZA組與安慰劑組在首次SRE出現(xiàn)時間方面比較無顯著性差異（31.9 vs 29.8個月，HR 0.97），OS相似（HR 0.88，95%CI 0.70～1.12）。也正因為如此，ZA未被批準(zhǔn)用于激素敏感性前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者。

小結(jié)：ZA是唯一被批準(zhǔn)用于預(yù)防CRPC患者SREs的靜注BPs藥物，但不能用于激素敏感性前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者。

6.1.3 其他實體腫瘤 一項有773例其他實體癌（非乳腺癌和前列腺癌）骨轉(zhuǎn)移患者參與、設(shè)有安慰劑對照組的Ⅲ期臨床試驗的長期療效結(jié)果表明，4 mg劑量ZA可顯著降低至少發(fā)生一次SRE患者的比例（ZA 39%vs安慰劑48%，P=0.039），并能延長首次SRE發(fā)生中位時間（236 vs 155 d，P= 0.009），與安慰劑組比較整體人群的SREs發(fā)生風(fēng)險下降了31%[39]。

6.2 狄諾塞麥

狄諾塞麥（denosumab）是一種完全人源化、人工合成、可與RNAKL結(jié)合的單克隆抗體（IgG2抗體），具有高度的親和力和特異性，能夠抑制活化破骨細(xì)胞的形成、功能和生存，進(jìn)而阻礙骨破壞進(jìn)程和腫瘤生長。

狄諾塞麥的推薦用法是每隔4周120 mg單次皮下（single subcutaneous，SC）注射，外加鈣劑和維生素D。該藥被歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）和美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于預(yù)防實體腫瘤患者SREs的發(fā)生[40-41]。推薦在明確骨轉(zhuǎn)移診斷之初即使用該藥，并貫穿于疾病治療始終。

該藥的毒性主要表現(xiàn)在低鈣血癥以及ONJ等副作用，其中ONJ發(fā)生率較低，與ZA相似。急性期反應(yīng)和腎功能障礙并不常見，不需要監(jiān)測腎功能或因腎功不全而調(diào)整藥物劑量。

6.2.1 乳腺癌 一項比較狄諾塞麥和ZA的Ⅲ期臨床試驗納入了2 046例MBC骨轉(zhuǎn)移患者[42]，患者被隨機(jī)分入狄諾塞麥組（q4w，120 mg sc；加安慰劑iv，15 min內(nèi)；n=1 026）和ZA組（q4w，4mg iv，15 min內(nèi)；加安慰劑sc；n=1 020）。從非劣效性試驗的統(tǒng)計學(xué)角度考慮，研究將主要終點設(shè)定為首次SRE發(fā)生時。狄諾塞麥組的首次SRE出現(xiàn)時間較ZA組延長了18%（P=0.01），明顯推遲了SRE的發(fā)生，首次及再次SREs發(fā)生風(fēng)險的降低也始終得益于狄諾塞麥的預(yù)防作用。兩組副作用總發(fā)生率相似（包括ONJ，P=0.13）。ZA組急性期反應(yīng)發(fā)生率更高，而狄諾塞麥組則有更多患者出現(xiàn)低鈣血癥。

小結(jié)：狄諾塞麥被認(rèn)為在推遲或預(yù)防乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者SREs發(fā)生方面優(yōu)于ZA，皮下注射方式也更為便利，且不需監(jiān)測腎功能，ONJ發(fā)生率與ZA亦無明顯差異。

6.2.2 前列腺癌 在一項針對1 901例CRPC骨轉(zhuǎn)移患者（無BPs治療史）開展的雙盲、設(shè)有安慰劑對照組的關(guān)鍵性Ⅲ期臨床研究中，患者以1：1的比例隨機(jī)分入狄諾塞麥組（120 mg sc）和ZA組（4 mg iv）[43]，研究主要終點——首次SRE出現(xiàn)時間分別為20.7和17.1個月（RR 0.82，95%CI 0.71～0.95，P=0.008）；兩組OS或腫瘤進(jìn)展時間未有明顯差異；ONJ分別為2%和1%（P=0.09），狄諾塞麥組急性期反應(yīng)相關(guān)副作用發(fā)生率低于ZA組（8%vs 18%，P＜0.0001），也無需對腎功能不全患者調(diào)整劑量。

小結(jié)：我們同意最近關(guān)于骨轉(zhuǎn)移治療的指導(dǎo)性意見[44]，推薦將ZA或狄諾塞麥用于預(yù)防或推遲CRPC骨轉(zhuǎn)移患者SREs的發(fā)生，其中狄諾塞麥治療效果更為理想，耐受性也更好。

6.2.3 肺癌 一項比較狄諾塞麥和ZA的Ⅲ期試驗收集了1 776例其他實體腫瘤（非乳腺癌、非前列腺癌）和多發(fā)性骨髓瘤骨轉(zhuǎn)移患者，在到達(dá)非劣效性實驗設(shè)計的主要終點時，狄諾塞麥將患者的首次SRE時間由16.3個月推遲到20.6個月（HR 0.84，P=0.0007）?？紤]到在其他實體腫瘤中腫瘤類型對藥物治療效果的影響，研究將非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者（n= 702）單列，HR為0.84，P值為0.20[41]。其中針對OS的探索性分析結(jié)果表明，狄諾塞麥與平均OS增加有關(guān)。811例肺癌患者中狄諾塞麥組與ZA組平均OS分別為8.9和7.7個月（P=0.01），702例NSCLC患者分別為9.5和8.0個月（P=0.01），鱗狀細(xì)胞癌患者分別為8.6和6.4個月（P=0.035）；但在腺癌患者和小細(xì)胞肺癌患者中無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（HR 0.81，P=0.36；HR 0.80，P=0.075）[45]。

一些臨床前研究[46]及其推測的結(jié)果尚待進(jìn)一步研究證實——2項有關(guān)肺癌的前瞻性研究正在進(jìn)行中，目的是為了闡明狄諾塞麥SREs預(yù)防作用之外的治療潛力。

6.2.4 其他實體腫瘤 考慮到腫瘤類型帶來的影響，一項Ⅲ期臨床試驗對實體瘤骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行分層，排除MBC、前列腺癌、NSCLC和多發(fā)性骨髓瘤患者后共納入904例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與ZA組比較，狄諾塞麥組首次SRE發(fā)生時間有所延長（HR 0.79，P=0.04）[41]。而對僅排除多發(fā)性骨髓瘤的1 597例患者進(jìn)行隨機(jī)分析，結(jié)果顯示，狄諾塞麥可延緩首次出現(xiàn)SRE的時間（HR 0.81，P= 0.017），推遲首次及隨后發(fā)生SREs的時間（RR 0.85，95%CI 0.72～1.00），還能預(yù)防疼痛的進(jìn)一步加劇[47]。

小結(jié)：狄諾塞麥在推遲或預(yù)防其他實體瘤骨轉(zhuǎn)移患者SREs發(fā)生率方面較ZA更為有效。

6.3 放射性藥物（包括鐳223）

放射性藥物治療是另一類骨靶向療法，作用機(jī)制與鈣劑相似，均在成骨細(xì)胞活性部位被攝取，進(jìn)而利用其放射性破壞周圍組織。

放射性藥物的分類主要基于其所發(fā)射的粒子。鍶89和釤109是β發(fā)射源粒子，組織穿透性較高，可引發(fā)血液毒性風(fēng)險，主要表現(xiàn)為血小板減少癥[48]。在Ⅲ期臨床試驗中，這兩種藥物均未被證實能增加OS，但由于可姑息性緩解骨痛[49-50]，因此獲得了FDA批準(zhǔn)使用。

二氯化鐳223是發(fā)射α粒子并可作用于骨轉(zhuǎn)移微環(huán)境[51]的高能量、低穿透性（＜100 μm或在2～10個細(xì)胞范圍內(nèi)）放射性藥物。其推薦劑量為每4周1次50 kBq/kg（1.35微居里/kg）靜脈推注1 min，6次為一療程。由于其潛在的血液毒性，因此要求患者滿足以下骨髓功能參數(shù)：血紅蛋白≥10 g/dL，中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)≥1.5×109/L，血小板＞100×109/L。

隨機(jī)雙盲的ALSYMPCA試驗[52]納入921例無內(nèi)臟疾病的CRPC骨轉(zhuǎn)移患者，這些患者均不適于使用多西紫杉醇，或為多西紫杉醇治療無效者?；颊咭?∶1的比例分配入鐳223加最佳標(biāo)準(zhǔn)治療方案（best standard care，BSC）組和安慰劑+ BSC組，其中BSC包括體外放療以及BPs、皮質(zhì)激素類、抗雄激素類、雌激素類、雌二醇氮芥或酮康唑治療。對其進(jìn)行的一項預(yù)先設(shè)計的中期分析表明，至主要終點時鐳223組OS更長（14 vs 11.2個月，HR 0.70，95%CI 0.55～0.88，P=0.002）；在其最新研究中，鐳223組和安慰劑組的平均OS分別為14.9和11.3個月[53]；首次SRE出現(xiàn)的平均時間也更長（15.6 vs 9.8個月，HR 0.66，95%CI 0.52～0.83，P＜0.001）；鐳223組還可降低因骨痛而接受體外放療的需求（HR 0.52，95%CI 0.53～0.85），這一療效與是否接受過多西紫杉醇或聯(lián)合BPs治療無關(guān)。鐳223治療后的化療患者其血液毒性發(fā)生率并不高于安慰劑組，兩組其他副反應(yīng)發(fā)生比例相似。QOL試驗（FACT-P）結(jié)果表明，與安慰劑比較，鐳223組患者QOL有明顯改善。而目前有關(guān)鐳223聯(lián)合多西紫杉醇或其他有效藥物治療CRPC患者的臨床試驗仍在進(jìn)行中。

小結(jié)：鐳223治療是首個針對CRPC患者骨微環(huán)境、可提高OS的治療方法，因此2013年5月FDA批準(zhǔn)其用于無內(nèi)臟疾病、有骨轉(zhuǎn)移癥狀的CRPC患者。

6.4 其他治療選擇

骨轉(zhuǎn)移的正確治療需要包括放射學(xué)專家、放射腫瘤學(xué)專家、腫瘤科醫(yī)生、外科醫(yī)生、疼痛診療專家以及姑息性治療專家等在內(nèi)的多科協(xié)作。姑息性治療的目的在于緩解疼痛、保留功能以及維持骨骼的完整性。早期介入性治療可能利于維持QOL，并最大限度地降低止痛藥物的副作用。

6.4.1 體外射束放射治療 放療是局部骨痛的姑息性療法，對大多數(shù)患者有效，但某些病例（30%～40%）可能會出現(xiàn)暫時性疼痛加劇，通常是在接受放療后的幾天內(nèi)，但一般只持續(xù)1或2 d[54]。多西紫杉醇可能會減少這種疼痛的發(fā)作頻率。

多項前瞻性研究結(jié)果表明，對未放療過的骨轉(zhuǎn)移疼痛患者，有效放療劑量方案包括30 Gy/10次、24 Gy/6次、20 Gy/5次和單次8 Gy[55]。

如果初次治療失敗，或在初次緩解后復(fù)發(fā)，患者可能需要再次放療，有關(guān)這方面的優(yōu)選治療方案及治療劑量報道有限[56-58]。

6.4.2 立體定向體部放射治療 立體定向體部放射治療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）是治療骨轉(zhuǎn)移的新技術(shù)。在經(jīng)過篩選、體積較小、轉(zhuǎn)移癌負(fù)荷較局限以及全身狀況良好的骨轉(zhuǎn)移病例中，SBRT提供了一種根治性治療方法?，F(xiàn)有的報道結(jié)果建議采用單次立體定向放療（最高劑量20 Gy）來緩解急性骨痛，即使對于放療抵抗的腫瘤類型，如黑色素瘤或腎細(xì)胞癌，也可以采用此方法。對于特定腫瘤類型的優(yōu)化劑量方案，目前還未可知[59]。

由于脊髓耐受性原因，以及考慮到潛在脊髓損傷導(dǎo)致無法在相同椎體行再次放療等問題，既往人們認(rèn)為放療對椎體骨轉(zhuǎn)移治療效果較差。但兩個小樣本研究報道補(bǔ)救性SBRT治療對有放療史的脊柱轉(zhuǎn)移患者效果良好[60-61]。

6.4.3 骨科手術(shù) 需對患者進(jìn)行術(shù)前評估和系統(tǒng)性腫瘤分期，目的在于劃定骨與軟組織病變范圍，明確其與鄰近組織的關(guān)系，進(jìn)而確定腫瘤涉及的全部骨性區(qū)域，檢查是否有需要協(xié)同處理的其他轉(zhuǎn)移，評估患者的綜合預(yù)后情況。病理性骨折并不是急癥，需要在實施任何干預(yù)性治療之前進(jìn)行適當(dāng)?shù)臋z查。

轉(zhuǎn)移性疾病的手術(shù)干預(yù)通常是姑息性的，對于病理性骨折或?qū)⒁l(fā)生的病理性骨折，可根據(jù)患者預(yù)期存活時間采取持久的固定或重建方式。對經(jīng)過篩選的病例可采取切除手術(shù)，尤其是對于單發(fā)性轉(zhuǎn)移瘤。

6.4.3.1 脊柱轉(zhuǎn)移癌手術(shù) 脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者出現(xiàn)脊柱不穩(wěn)定或脊髓壓迫時可采取手術(shù)治療。不穩(wěn)的脊柱可通過固定手術(shù)或經(jīng)皮椎體修復(fù)術(shù)獲得穩(wěn)定，椎體成形術(shù)和椎體后凸成形術(shù)可用于治療無硬膜疾病或骨碎片嵌入脊髓的癥狀性椎體骨折。盡管臨床經(jīng)驗有限，但ASTRO指南仍推薦將放療作為此類手術(shù)的聯(lián)合治療手段[62]。

脊髓受壓是極其嚴(yán)重的并發(fā)癥，標(biāo)準(zhǔn)治療包括皮質(zhì)類激素和放射治療，僅50%的患者有行走能力，鮮有臥床后還能再次行走的病例。術(shù)式從簡單的減壓手術(shù)到整塊切除固定手術(shù)，對于組織學(xué)類型良好的單發(fā)瘤患者，考慮到生存期較長，通常選擇整塊切除，以維持QOL。

椎板切除術(shù)聯(lián)合放療的療效似乎與單獨放療無甚差異。數(shù)個回顧性研究和一項小的隨機(jī)試驗結(jié)果均未證實單純椎板切除術(shù)或結(jié)合放療有任何益處，因此對此類患者多主張不采用外科手術(shù)。然而，這些非隨機(jī)報道易出現(xiàn)病例選擇偏倚、腫瘤類型各異、納入標(biāo)準(zhǔn)不清晰、研究終點不明確等問題。為研究手術(shù)的應(yīng)用價值，一項隨機(jī)試驗比較了直接減壓手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療與單獨放療的臨床效果，結(jié)果表明，對于體能良好、預(yù)期壽命至少在3個月以上的患者，手術(shù)組在維持患者不臥床方面顯著優(yōu)于單獨放療組，皮質(zhì)類激素及阿片類鎮(zhèn)靜藥的需要量也明顯減少[63]。

6.4.3.2 長骨轉(zhuǎn)移癌手術(shù) 常用的術(shù)式包括聯(lián)合或不聯(lián)合骨水泥填充的螺釘或鋼板內(nèi)固定手術(shù)以及人工關(guān)節(jié)置換術(shù)。具體選擇取決于轉(zhuǎn)移部位、骨缺損量以及病灶對系統(tǒng)性治療的敏感性。一般遵循的原則是，下肢用螺釘、上肢用鋼板；此外，盡可能加長對長骨的固定，以減少其他部位發(fā)生骨折的可能[64]。

6.4.3.3 骨盆及髖臼周圍缺損骨盆病理性骨折基本不需要外科手術(shù)，除非是那些涉及到髖臼的病例。人們多采取復(fù)雜的髖臼假體關(guān)節(jié)成形術(shù)重建來治療病理性髖臼骨折，以利于將施加在病理骨上的應(yīng)力轉(zhuǎn)移到正常髂骨上。目前越來越多的學(xué)者對有疼痛癥狀的骨盆和髖臼周圍溶骨性缺損采取經(jīng)皮療法，包括骨水泥成形術(shù)、射頻消融、冷凍消融和聚焦超聲治療。

小結(jié)：單一區(qū)域或有限區(qū)域疼痛性骨轉(zhuǎn)移是體外放療的指征。對相關(guān)病變區(qū)域予以單次8 Gy照射，可在獲得同樣姑息效果的基礎(chǔ)上，比多次照射方案更便于患者實施，性價比也更高。SBRT考慮到對正常組織放療毒性作用及需二次放療的骨轉(zhuǎn)移者，可能對放療抵抗性腫瘤及脊髓受壓等經(jīng)篩選的病例尤為有效。

對經(jīng)篩選的單節(jié)段脊髓壓迫或脊柱失穩(wěn)患者可考慮實施減壓固定手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療，但預(yù)期壽命太短的病例不在考慮之列。椎體后凸成形術(shù)和椎體成形術(shù)可被用于溶骨型轉(zhuǎn)移病例，以及不能耐受手術(shù)或無手術(shù)指征的脊柱不穩(wěn)病例；患者同時還需要進(jìn)行體外射束放療。絕大多數(shù)罹患或?qū)⒁l(fā)生病理性骨折的病例在內(nèi)固定手術(shù)后均可采用放射療法。

6.4.4 對癌癥治療所致骨量丟失的預(yù)防方法 在輔助治療過程中，癌癥治療所致骨量丟失是發(fā)生SREs的常見原因。針對這種情況，目前已經(jīng)建立起B(yǎng)Ps和狄諾塞麥預(yù)防治療機(jī)制。幾項研究結(jié)果均證實，絕經(jīng)前期和絕經(jīng)期婦女給藥后骨密度有所增加，其中兩項大的研究分別由奧地利乳腺癌和結(jié)直腸癌研究小組（Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group，ABCSG）及癌癥白血病研究小組B（Cancer and Leukemia Group B，CALGB）實施完成。

6.4.5 針對乳腺癌的輔助骨靶向治療 有關(guān)BPs作為乳腺癌輔助治療藥物的臨床試驗其結(jié)果繁多蕪雜。氯膦酸二鈉——口服第一代BPs，在一項設(shè)有安慰劑隨機(jī)對照的大型試驗中對延長無病生存期（disease-free survival，DFS）有益[65]，但另一試驗中卻無法證實這一結(jié)論[66]。一個有關(guān)ZA輔以芳香化酶抑制劑預(yù)防絕經(jīng)期婦女骨量丟失的早期試驗表明，其對DFS（次要終點）無明顯改善[67]。一些較大試驗，如有關(guān)絕經(jīng)期婦女ZA組與無預(yù)防性治療組的比較研究[68]，或有關(guān)促性腺激素釋放激素激動劑輔助治療女性更年期癌癥患者的研究[69]，均顯示其治療有益于DFS；但在另一個有關(guān)絕經(jīng)期和絕經(jīng)前期婦女的大型隨機(jī)試驗中卻未有相同結(jié)論[70]。

早期乳腺癌臨床試驗協(xié)作組[71]對過去20余年進(jìn)行的乳腺癌BPs輔助治療隨機(jī)試驗中獲得的患者資料進(jìn)行Meta分析，包括18 766例女性患者，其中18 206例所開展的是2至5年BPs輔助治療組與對照組比較的隨機(jī)試驗，中位隨訪時間5.6年，3 453例出現(xiàn)第1次復(fù)發(fā)，2 106例死亡。對所有患者而言，聯(lián)合BPs治療使患者10年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率（20.4%vs 21.8%，P=0.03）、骨轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率（7.8%vs 9.0%，P=0.004）、乳腺癌死亡率（16.6% vs 18.4%，P=0.04）和全因死亡率（20.8%vs 22.3%，P=0.06）均有所下降。

而對于絕經(jīng)期婦女，聯(lián)合BPs治療顯著降低了10年骨轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率（6.6%vs 8.8%，P=0.0002）和乳腺癌死亡率（14.7%vs 18.0%，P=0.002）。這一療效取決于BPs的種類和給藥方案、原發(fā)腫瘤的雌激素受體水平、腋下淋巴結(jié)受累情況以及是否聯(lián)合應(yīng)用系統(tǒng)性化療。但是，對側(cè)乳腺癌的發(fā)生率以及非骨性部位的轉(zhuǎn)移風(fēng)險并未降低。在13 341例發(fā)生骨折的女性患者數(shù)據(jù)中，BPs使患者發(fā)生骨折的風(fēng)險由7.3%降至6.3%（P=0.02）。

對絕經(jīng)期婦女應(yīng)用BPs輔助治療，也無疑降低了乳腺癌10年死亡的風(fēng)險（3.3%），在蒽環(huán)類多重化療與非蒽環(huán)類多重化療的比較中也證實了BPs的類似優(yōu)勢[72]。報道前瞻性試驗的牛津最新綜述即將發(fā)表；而在其現(xiàn)有的報道中，關(guān)于絕經(jīng)期患者亞組的研究證實雙磷酸鹽輔助治療使骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率降低了34%，OS延長了17%。

這些有關(guān)乳腺癌治療的研究成果使BPs療法成為一種標(biāo)準(zhǔn)的早期乳腺癌絕經(jīng)期婦女的輔助治療手段，并得以廣泛采用。

是否所有早期乳腺癌絕經(jīng)期婦女都需要接受BPs輔助治療？

BPs似乎主要作用于骨組織，因此并未表現(xiàn)出對局部轉(zhuǎn)移、對側(cè)乳腺轉(zhuǎn)移以及非骨性轉(zhuǎn)移的預(yù)防作用。一項研究結(jié)果表明，原發(fā)性乳腺癌患者賴氨酰氧化酶過度表達(dá)可導(dǎo)致骨微環(huán)境中的骨轉(zhuǎn)換增加，并不可思議地增加骨轉(zhuǎn)移，提示賴氨酰氧化酶可作為一種潛在的評估腫瘤是否緩解的生物標(biāo)志物[73]。絕經(jīng)后骨轉(zhuǎn)換增加也可以解釋BPs在降低絕經(jīng)期婦女骨轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率中的治療優(yōu)勢；在一些正在開展的臨床試驗（如ABCSG-18）[74]中，狄諾塞麥可顯著降低接受芳香酶抑制劑治療的絕經(jīng)期婦女的骨折比率，但這一類骨保護(hù)因子類似物是否具有與BPs相似的DFS延長作用，是一個非常值得研究的課題。

通過改變腫瘤微環(huán)境而影響乳腺癌自然史的做法頗有成效，這為乳腺癌等惡性腫瘤關(guān)于改良腫瘤-宿主微環(huán)境相互作用的研究提供了支持性證據(jù)。

其他輔助治療研究

包括一項比較狄諾塞麥和安慰劑（聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)輔助治療）效果的臨床Ⅲ期前瞻性隨機(jī)試驗——D-CARE（臨床試驗，注冊編號：NCT01077154），共納入4 509例乳腺癌手術(shù)患者，試驗的主要終點是骨轉(zhuǎn)移PFS。

6.5 推薦性意見

ZA是預(yù)防乳腺癌、CRPC、肺癌及其他實體癌癥骨轉(zhuǎn)移發(fā)生最有效的BPs藥物。對已診斷為骨轉(zhuǎn)移的患者，即使無癥狀，也應(yīng)給予4 mg iv，每3或4周1次，需在疾病過程中持續(xù)給藥；對于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，也可考慮4 mg每12周給藥1次。

對于某些類型的骨轉(zhuǎn)移癌患者，狄諾塞麥在延緩或預(yù)防骨事件發(fā)生率方面較ZA更方便有效，對于腎功能不全患者也不需調(diào)整給藥劑量。

鐳-223是一種治療CRPC患者的新型骨靶向藥物，可延長患者OS。

多科協(xié)同療法是非常必要的，如有相關(guān)適應(yīng)證，可對任何患者采用放療和手術(shù)治療。

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（Grávalos C,Rodríguez C,Sabino A,et al.SEOM Clinical Guideline for bone metastases from solid tumours:2016.Clin Transl Oncol,2016,18(12):1243-1253.白朝暉譯，陳旭瓊審校）

（本文編輯：白朝暉）

2016-10-15；

2016-11-24）