經(jīng)顱直流電刺激對慢性疼痛的管理作用

朱昌娥，魏嶸，陳文華，余波，繆云

疼痛是一種復(fù)雜的生理心理活動，包括傷害性刺激作用于機(jī)體所引起的痛感，以及機(jī)體對傷害性刺激的痛反應(yīng)[2]。疼痛的常見治療方法包括藥物治療與非藥物治療，藥物治療的慢性病理性疼痛患者，僅有30%～40%患者疼痛可以緩解50%[2]，那么對于嚴(yán)重疼痛患者，也許對非藥物治療的需求會更加明顯。各種有創(chuàng)或無創(chuàng)頭顱刺激技術(shù)因可以調(diào)節(jié)刺激區(qū)域神經(jīng)系統(tǒng)功能而被認(rèn)為具有鎮(zhèn)痛潛能[4]，經(jīng)顱直流電刺激作為一種無創(chuàng)頭顱刺激技術(shù)受到廣泛關(guān)注。刺激主要運(yùn)動區(qū)(M1區(qū))，經(jīng)顱直流電刺激(Transcranial Direct Current Stimulation，tDCS)可以通過調(diào)制丘腦抑制網(wǎng)絡(luò)，干預(yù)疼痛形成有關(guān)的皮層-皮層及皮層-皮層下突觸聯(lián)系來減輕疼痛[4]。

1 慢性疼痛

一般疼痛時(shí)間超過3～6個(gè)月則被稱作慢性疼痛，慢性疼痛被認(rèn)為與中樞皮層及皮層下網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)疼痛的功能發(fā)生紊亂有關(guān)[3]，各種慢性疼痛發(fā)生機(jī)制不盡相同，目前尚無統(tǒng)一的分類方法。

1.1 脊髓損傷(Spinal Cord Injury，SCI)后疼痛 神經(jīng)病理性疼痛通常被認(rèn)為由中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生，常發(fā)生于SCI后或神經(jīng)損害后，因此神經(jīng)病理性疼痛也被稱作“中樞痛”。SCI后疼痛可以發(fā)生于一側(cè)肢體，也可發(fā)生在雙側(cè)。疼痛的產(chǎn)生與骨骼肌肉系統(tǒng)的運(yùn)動有關(guān)，通常在過度使用肩關(guān)節(jié)及腕關(guān)節(jié)后產(chǎn)生，也可因感染、梗阻、膀胱充盈、皮膚潰瘍等誘發(fā)[5]。約50%的SCI患者經(jīng)歷過慢性疼痛[6]，疼痛嚴(yán)重影響SCI患者生活質(zhì)量、認(rèn)知功能及肢體功能[7]。臨床常見治療方法為藥物治療，包括抗抑郁藥、抗癲癇藥、局部麻醉藥及阿片類等。然而只有40%的患者獲得較滿意的鎮(zhèn)痛效果[8]。另外，藥物治療副作用導(dǎo)致患者治療依從性差。

1.2 纖維肌痛綜合征(Fibromyalgia Syndrome，F(xiàn)MS) 纖維肌痛是一種病因不明的以全身廣泛性疼痛及以明顯軀體不適為主要特征的臨床綜合征，常伴有疲勞、睡眠障礙、晨僵抑郁及焦慮等精神癥狀[9]。纖維肌痛分原發(fā)性及繼發(fā)性兩類，前者不伴有任何器質(zhì)性疾病，而后者繼發(fā)于骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等各種風(fēng)濕性疾病，也可繼發(fā)于甲狀腺功能低下、惡性腫瘤等非風(fēng)濕性疾病[3]。人群FMS患病率為2%～5%，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前多認(rèn)為FMS是慢性疼痛綜合征的一種，因中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂導(dǎo)致[3]。FMS的治療目前仍然是一個(gè)棘手問題。當(dāng)前證據(jù)提示，小劑量三環(huán)類抗抑郁藥、心血管運(yùn)動鍛煉、認(rèn)知行為治療和患者教育等治療有一定療效[10]，但其療效往往不盡人意[11]。

1.3 肌筋膜疼痛綜合征(Myofascial Pain Syndrome，MPS) MPS被描述為累及局部肌肉并包含一處或多處扳機(jī)點(diǎn)的急性或慢性非特異性疼痛。 一處或多處扳機(jī)點(diǎn)的存在是診斷MPS的必要標(biāo)準(zhǔn)之一[12]。當(dāng)疼痛轉(zhuǎn)向慢性化時(shí)，疼痛不限于一處，反而泛化。其疼痛發(fā)生機(jī)制被認(rèn)為與外周敏化、肌肉缺血性痙攣、神經(jīng)肌肉功能障礙、運(yùn)動終板超敏、中樞敏化有關(guān)[13]，標(biāo)準(zhǔn)的治療方案通常為肌肉牽伸、理療[14]，但是兩種治療并不是對所有患者的疼痛及功能障礙均有效[15]。

2 經(jīng)顱直流電刺激

經(jīng)顱直流電刺激是一種通過微弱電流(1～2mA)調(diào)節(jié)皮層興奮性的無創(chuàng)頭顱刺激技術(shù)，“直流”意味著電流從陽極到陰極[16]，約有45%電流通過顱骨到達(dá)大腦皮層[17]，陽極增加皮層興奮性，陰極降低皮層興奮性[18]。

2.1 tDCS在SCI中的應(yīng)用 中樞抑制機(jī)制失調(diào)導(dǎo)致脊髓背角神經(jīng)元興奮性及反應(yīng)性增加是SCI后疼痛發(fā)生的重要原因[19]，因此原理上講，調(diào)節(jié)中樞皮層的興奮性可以控制疼痛。Fregni等[20]首次報(bào)道了tDCS對脊髓損傷后病理性疼痛的作用。受試者隨機(jī)分為陽極組和偽刺激組，接受運(yùn)動皮層刺激，陽極組電流強(qiáng)度為2mA，每次刺激20min，持續(xù)5d，評估者盲法，結(jié)局指標(biāo)為VAS疼痛指數(shù)及受試者整體評估、抑郁及焦慮評估。刺激結(jié)束后陽極組受試者疼痛明顯減輕而偽刺激組無明顯變化，兩組抑郁和焦慮評分無明顯變化。試驗(yàn)過程中兩組受試者認(rèn)知功能無明顯變化。最近，Murray等[21]研究了電流強(qiáng)度對脊髓損傷后疼痛作用的影響。受試者隨機(jī)分為低強(qiáng)度組、高強(qiáng)度組和偽刺激組，分別接受運(yùn)動皮層1mA刺激、運(yùn)動皮層2mA刺激和運(yùn)動皮層偽刺激，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2mA tDCS運(yùn)動皮層刺激后數(shù)分鐘內(nèi)運(yùn)動誘發(fā)電位增加約40%，而1mA組和偽刺激組無明顯變化。由此我們可推測電流強(qiáng)度可能會影響經(jīng)顱直流電刺激的臨床效果。另外Soler等[22]將視錯(cuò)覺技術(shù)與tDCS應(yīng)用于脊髓損傷后病理性疼痛患者，相比單一療法，兩者的結(jié)合可更加有效地減輕疼痛。Hansen等[23]的研究發(fā)現(xiàn)陽極tDCS運(yùn)動皮層刺激后疼痛的減輕與腦電圖中θ-α波范圍內(nèi)峰值頻譜密度的增加密切相關(guān)，而偽刺激卻沒有發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的關(guān)聯(lián)，這種發(fā)現(xiàn)將來有可能成為tDCS管理NPP效果的測量工具。

2.2 tDCS在FMS中的應(yīng)用 Fregni等[24]首次報(bào)道tDCS對纖維肌痛的作用。研究將受試者隨機(jī)分為陽極運(yùn)動皮層(M1)刺激組、陽極左側(cè)前額葉背外側(cè)皮層刺激組與偽刺激組分別接受陽極刺激(2mA, 20min,連續(xù)5d)和偽刺激，結(jié)果發(fā)現(xiàn)陽極組M1區(qū)刺激后疼痛減輕，偽刺激組無明顯變化。Villamar等[4]將受試者隨機(jī)分為陽極組、陰極組與偽刺激組，刺激M1區(qū)(2mA,20min,單次刺激)，試驗(yàn)結(jié)束后評估患者疼痛變化及生活質(zhì)量的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單次的陽極/陰極刺激M1區(qū)可以有效地減輕疼痛，而偽刺激組無明顯變化。運(yùn)動皮層刺激技術(shù)早在90年代用于慢性疼痛患者，最早采用硬膜外刺激，隨著無創(chuàng)刺激技術(shù)的發(fā)展，逐漸替代硬膜外刺激，這其中最具有代表性的則為經(jīng)顱磁刺激和經(jīng)顱直流電刺激。感覺皮層刺激以及背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(Dorsolateral Prefrontal Cortex,DLPFC)區(qū)刺激相對研究較少，不同區(qū)域以及不同的電極，可能會帶來不同的臨床效果[25]。

2.3 tDCS在MPS中的應(yīng)用 Sakrajai等[13]研究了tDCS對肌筋膜疼痛綜合征的作用。研究將受試者隨機(jī)分為常規(guī)康復(fù)組、陽極刺激與常規(guī)康復(fù)結(jié)合組、陰極刺激與常規(guī)康復(fù)結(jié)合組。分別刺激M1區(qū)，治療結(jié)束后、結(jié)束后1周隨訪時(shí)，結(jié)合組的疼痛和關(guān)節(jié)活動度均有所改善，尤其是陽極結(jié)合組，而偽刺激組無明顯變化。Choi等[18]研究了針灸結(jié)合tDCS對肌筋膜疼痛綜合征的作用(刺激參數(shù)為2mA,20min,連續(xù)5d)，刺激部位分別為M1區(qū)和DLPFC區(qū)，M1區(qū)刺激前后疼痛評分無明顯變化，而DLPFC區(qū)刺激后疼痛明顯降低。國外關(guān)于tDCS對肌筋膜疼痛綜合征的作用研究頗為豐富，也建立了一些常用刺激參數(shù)，而最佳的刺激模式仍是諸多研究關(guān)注的焦點(diǎn)[26]， 除了運(yùn)動皮質(zhì)，前額葉tDCS 也影響其他網(wǎng)絡(luò)活性，tDCS刺激腦電圖10～20系統(tǒng)F3處，可增加DLPFC血流灌注，同時(shí)伴有雙丘腦血流的功能性減低，提示tDCS可能參與調(diào)節(jié)了DLPFC 和丘腦間的功能性連接[27]。M1區(qū)刺激被認(rèn)為通過調(diào)節(jié)疼痛的感覺部分，而刺激左側(cè)DLPFC區(qū)被認(rèn)為與認(rèn)知調(diào)節(jié)、疼痛的情緒部分有關(guān)[28]。

3 tDCS的可能機(jī)制

經(jīng)顱直流電刺激與其他頭顱刺激技術(shù)不同的是，弱電流(1～2mA)不引起皮層神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢唬荒芡ㄟ^改變靜息電位影響神經(jīng)元興奮性[29]。到近5年tDCS結(jié)合功能磁共振成像(fMRI)、單光子發(fā)射斷層成像(PET)、腦電信號分析(EEG)等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)信號分析技術(shù)和成像技術(shù)，使單純電刺激進(jìn)入到了更可靠的腦組織功能分析和神經(jīng)生理學(xué)的層面[30]。功能性磁共振成像的研究表明，運(yùn)動皮層刺激不僅激活刺激下的主要運(yùn)動區(qū)皮層活動，同時(shí)激活同側(cè)輔助運(yùn)動區(qū)、對側(cè)后頂葉活動[31]。對慢性病理性疼痛患者進(jìn)行PET檢查發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動皮層刺激作為一個(gè)“閘門”，激發(fā)了刺激部位及遠(yuǎn)隔部位腦組織的活動，包括丘腦、前腦島、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)及腦干[32]。因此經(jīng)顱直流電刺激發(fā)揮其鎮(zhèn)痛作用可能與刺激部位以及遠(yuǎn)隔部位神經(jīng)元興奮性改變均有關(guān)。

tDCS除了改變膜電位的極性外，還可以調(diào)節(jié)突觸的微環(huán)境，如改變N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-Methyl-D-Aspartic Acid Receptor，NMDA受體)或γ-氨基丁酸(γ-Amino-Hutyric Acid,GABA)的活性，從而起到調(diào)節(jié)突觸可塑性的作用，通過調(diào)節(jié)突觸聯(lián)系誘導(dǎo)臨床效應(yīng)。乙酰膽堿在發(fā)揮這一神經(jīng)可塑性中發(fā)揮重要作用[33]。另外tDCS可以影響腦血流量。陽極刺激誘導(dǎo)區(qū)域性腦血流增加17.1%，當(dāng)刺激停止時(shí)，血流量恢復(fù)到基線水平，陰極刺激時(shí)誘導(dǎo)較小的血流增加(5.6%)，停止刺激后血流量與基線比較顯著降低(-6.5%)[34]。

4 tDCS安全性

tDCS是一項(xiàng)非常安全的技術(shù)，目前研究還未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)[35]，只有非常輕微的不良反應(yīng)，例如頭痛、頭皮上主觀感覺[36]，電極片下輕微的燒灼感[37]。與rTMS相比，tDCS沒有聲音，刺痛感短暫、溫和，不會誘發(fā)抽搐，刺痛感僅持續(xù)刺激的最初幾秒，而rTMS整個(gè)過程中均有刺痛感[38]。值得一提的是，Krishnan等[39]研究了tDCS對兒童及青少年的安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)受試者的不良反應(yīng)均為輕微、短暫的。麻木發(fā)生率11.5%，瘙癢發(fā)生率為5.8%，電極片下皮膚發(fā)紅的幾率為4.7%，頭皮不適僅有3.1%，嚴(yán)重的不良反應(yīng)極其少見[39]；Simone等[40]首次研究了tDCS在孕婦中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)經(jīng)tDCS對于有中至重度抑郁的孕婦安全可行，tDCS對于孕期疼痛癥狀，也許是一種潛在的理想治療技術(shù)。

5 總結(jié)與展望

我們對tDCS管理臨床常見慢性疼痛的研究進(jìn)行了綜述。雖然多項(xiàng)研究傾向于tDCS可以有效控制慢性疼痛，但總體研究的質(zhì)量并不高，研究的樣本量較小，目前Cochrane數(shù)據(jù)庫中尚無一篇系統(tǒng)評價(jià)證實(shí)其對慢性疼痛的有效性。tDCS對于慢性疼痛的管理作用仍無法充分肯定。但是，tDCS作為一種新興無創(chuàng)頭顱刺激技術(shù)，為臨床各類慢性疼痛管理提供了新的思路。未來還需要大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)雙盲對照研究，以檢驗(yàn)tDCS刺激參數(shù)、部位、療程等變量的不同影響，進(jìn)一步確定tDCS治療各種慢性疼痛的最佳模式，也將為各種復(fù)合型疼痛患者提供康復(fù)的新希望。

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