等長(zhǎng)收縮運(yùn)動(dòng)促進(jìn)缺血心肌側(cè)支動(dòng)脈生成的機(jī)制

姜峰，陸曉

等長(zhǎng)收縮運(yùn)動(dòng)(Isometric Exercise,IE)是人類肌肉的基本運(yùn)動(dòng)形式。近年研究表明：冠心病患者在做動(dòng)力性運(yùn)動(dòng)的同時(shí)進(jìn)行等長(zhǎng)收縮的運(yùn)動(dòng)，不僅能夠延長(zhǎng)動(dòng)力性運(yùn)動(dòng)的作用持續(xù)時(shí)間，還能有效地降低心絞痛、心肌缺血等疾病的發(fā)生率[1]。國(guó)內(nèi)也有臨床研究證實(shí)讓冠心病患者做等長(zhǎng)收縮運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)缺血心肌側(cè)支循環(huán)生成，但機(jī)制不明[2]。本文就等長(zhǎng)收縮運(yùn)動(dòng)促進(jìn)缺血心肌側(cè)支生成的機(jī)制作一綜述。

1 等長(zhǎng)收縮運(yùn)動(dòng)的血液動(dòng)力學(xué)變化

動(dòng)力性運(yùn)動(dòng)的特點(diǎn)是心率，每搏輸出量，心輸出量隨著運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的增加而增加，同時(shí)外周血管阻力降低，這些血液動(dòng)力學(xué)變化引起收縮壓增加而舒張壓不變或有所下降[3-4]。等長(zhǎng)收縮同時(shí)增加了心率和心輸出量，但外周血管阻力沒有明顯變化，導(dǎo)致收縮壓和舒張壓顯著增加。這些血液動(dòng)力學(xué)的改變主要用來維持靜力性運(yùn)動(dòng)過程中的肌肉血流灌注，以滿足工作骨骼肌的代謝需求[3]。同時(shí)作為主要血液供應(yīng)的冠狀動(dòng)脈舒張期，等長(zhǎng)收縮運(yùn)動(dòng)時(shí)舒張壓可以增加冠狀動(dòng)脈血流灌注。在等長(zhǎng)收縮運(yùn)動(dòng)過程中的上述血流動(dòng)力性變化主要通過自主神經(jīng)活動(dòng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，通過3個(gè)不同的神經(jīng)機(jī)制，即中樞作用、運(yùn)動(dòng)升壓反射(Exercise Pressor Reflex,EPR)、動(dòng)脈壓力感受性反射來增加交感神經(jīng)活性，降低副交感神經(jīng)的活性，從而使等長(zhǎng)收縮運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)心率及血壓的同步增加[5]。

2 等長(zhǎng)收縮運(yùn)動(dòng)促進(jìn)缺血心肌側(cè)支動(dòng)脈生成的機(jī)制

2.1 心肌側(cè)支血管生成的類型 心肌側(cè)支血管的形成非常的復(fù)雜。它主要有三種：血管發(fā)生、血管新生以及動(dòng)脈生成。其中，第一種指的是內(nèi)皮細(xì)胞前期或血管母細(xì)胞產(chǎn)生一個(gè)新血管的過程[6]。它只在胚胎發(fā)育過程中存在或者由于成人血管母細(xì)胞遷移導(dǎo)致血管形成[6-7]。血管新生是源于固有的毛細(xì)血管和管后細(xì)小微靜脈的新生毛細(xì)血管性血管的形成，再繼續(xù)分化出重塑的、無完整被膜組織的毛細(xì)血管網(wǎng)的過程[7]。而動(dòng)脈生成系指血管阻塞，血流再灌注加重側(cè)支微動(dòng)脈的容量負(fù)荷、管腔內(nèi)壓力變大、導(dǎo)致細(xì)胞增多、血管重塑而形成更多有活性的側(cè)支循環(huán)動(dòng)脈的過程[8]。血管新生和動(dòng)脈生成是提供側(cè)支循環(huán)，改善組織缺血最重要的方式。和血管的新生相比較，經(jīng)過動(dòng)脈生成所形成的側(cè)支動(dòng)脈能夠更好地為缺血區(qū)域提供血液供應(yīng)[9]。

2.2 血流剪切力與側(cè)支動(dòng)脈生成 在血液循環(huán)過程中，血流對(duì)于血管壁所產(chǎn)生的摩擦力，也就是血液在循環(huán)過程中對(duì)于血管內(nèi)皮所接觸平面而生成和血液流動(dòng)方向相同的摩擦力，稱為血流剪切力(Fluid Shear Stress,FSS)，F(xiàn)SS分為層流和紊流兩種類型。層流血流剪切力是通過層流血流形成的，它的方向和血流的方向相同；而紊流血流剪切力是通過渦流、湍流等一些異常血流所形成，也叫震蕩剪切力。用來計(jì)算血流剪切力(FSS)的方程式為τm=η×4×Vm/πr3[9]，η表示血液的粘稠程度，Vm表示動(dòng)脈中能允許的血液流動(dòng)速率的最大值，r表示血管半徑大小。它和血流大小以及流動(dòng)的速率呈正比的關(guān)系，和血管半徑的三次方呈反比的關(guān)系。很多研究證實(shí)血流剪切力在側(cè)支動(dòng)脈生成中起著決定性的作用[10]。在體動(dòng)物(在豬和兔的后肢)缺血模型研究發(fā)現(xiàn)FSS是缺血組織周圍側(cè)支動(dòng)脈生成的決定性因素，經(jīng)過一段時(shí)間的提高FSS的治療后，側(cè)支動(dòng)脈可以完全代替原閉塞動(dòng)脈的功能[11-12]。研究發(fā)現(xiàn)，高血壓鼠與對(duì)照組的非高血壓鼠相比起較，高血壓組的側(cè)支動(dòng)脈生成數(shù)量明顯增加，在進(jìn)一步比較了兩組血管內(nèi)徑、管壁厚度和血管收縮性后，得出血流剪切力是其中的決定性因素[13]。而Pipp建立豬的動(dòng)靜脈瘺模型，單側(cè)結(jié)扎豬的股動(dòng)脈，然后將股動(dòng)脈結(jié)扎的遠(yuǎn)端連接到相鄰的股靜脈造成動(dòng)靜脈瘺，這樣的動(dòng)靜脈瘺導(dǎo)致了股動(dòng)脈伴行的固有側(cè)支循環(huán)的血流速率明顯增加，提高了血流剪切力[14]。一周后側(cè)支循環(huán)的血流量即可達(dá)到阻塞前血管的水平，而經(jīng)過4周后，側(cè)支血管的血流量為阻塞前血管的兩倍，說明血流剪切力的增高可以促進(jìn)側(cè)支動(dòng)脈的生成。國(guó)內(nèi)也有研究使用體外反搏的方法提高動(dòng)脈系統(tǒng)的FSS，實(shí)驗(yàn)犬經(jīng)過一個(gè)療程(共28～30h/6周)的治療后發(fā)現(xiàn)，心肌梗死區(qū)域的新生微血管的數(shù)目顯著增加[15]，表明血流剪切力的變化可以促進(jìn)動(dòng)脈生成。在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞暴露在高血流剪切力環(huán)境下，會(huì)引起基因表達(dá)的改變加速血管增殖和重塑[16-18]。隨著側(cè)支血管半徑的擴(kuò)大，F(xiàn)SS與血管半徑的立方呈反比，往往達(dá)到生理狀態(tài)，動(dòng)脈生成過程終止。最終側(cè)支血管的管壁的厚度、長(zhǎng)度、內(nèi)徑均增加，側(cè)支動(dòng)脈便成了具有一定功能的可以傳導(dǎo)的動(dòng)脈，進(jìn)而為缺血的區(qū)域提供更多的血液供應(yīng)。

2.3 等長(zhǎng)收縮運(yùn)動(dòng)與血流剪切力 多個(gè)研究表明血流剪切力的增加是動(dòng)脈生成的關(guān)鍵刺激因素[19]。等長(zhǎng)收縮運(yùn)動(dòng)時(shí)，產(chǎn)生血流動(dòng)力學(xué)改變。國(guó)外研究證實(shí)即使是低強(qiáng)度的，短時(shí)間的等長(zhǎng)收縮運(yùn)動(dòng)也會(huì)引起血壓的明顯增高[20-22]，而國(guó)外的動(dòng)物研究證實(shí)當(dāng)動(dòng)脈跨壁壓急性增高時(shí)能夠引起血管壁肌肉的平穩(wěn)收縮，減小動(dòng)脈管腔直徑，從而引起血流剪切力的改變。Ceri等[23]研究對(duì)健康人血壓正常者進(jìn)行研究，一側(cè)上肢做等長(zhǎng)收縮運(yùn)動(dòng)，而另一側(cè)不做運(yùn)動(dòng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)受試者的動(dòng)脈血壓增高，運(yùn)動(dòng)一側(cè)上肢的血流剪切力水平及肱動(dòng)脈直徑均增高，而無運(yùn)動(dòng)一側(cè)的血流剪切力水平及肱動(dòng)脈直徑則無明顯變化，等長(zhǎng)收縮運(yùn)動(dòng)引起血壓增加引起血流剪切力的改變，血流剪切力的改變激活了血管壁的機(jī)械敏感性感受器TrpV4，而TrpV4引起炎癥因子的表達(dá)改變，吸引了單核細(xì)胞的聚集。同時(shí)eNOS和iNOS被激活，提供了利于動(dòng)脈生成的環(huán)境，從而最終促進(jìn)側(cè)支動(dòng)脈生成。

2.4 等長(zhǎng)收縮運(yùn)動(dòng)促進(jìn)缺血心肌側(cè)支動(dòng)脈生成的分子生物學(xué)機(jī)制 有國(guó)內(nèi)外的研究證明，在做等長(zhǎng)收縮運(yùn)動(dòng)時(shí)，血管內(nèi)血流的速度明顯增快，而增快的血流速度能夠明顯提高血管壁剪切應(yīng)力水平[24]，從而使增強(qiáng)的血管壁剪切力直接作用于血管內(nèi)壁，這一系列的作用使得血管內(nèi)皮合成并且分泌出許多具有生物活性的物質(zhì)，最終促進(jìn)側(cè)支動(dòng)脈的生成。

2.4.1 血管壁剪切力激活內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)通道促進(jìn)側(cè)支動(dòng)脈生成：FSS促使動(dòng)脈生成的感受器可能存在于內(nèi)皮細(xì)胞膜的陽(yáng)離子通道上，也可能存在于機(jī)械感受性復(fù)合體上。一些研究證實(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞表面Trpv4受體可以感受到血流剪切力的變化，將物理信號(hào)轉(zhuǎn)化為化學(xué)信號(hào)[25]。4α-佛波醇-12,13-二癸酸(4α-PPD)是Trpv4的激動(dòng)劑，當(dāng)Trpv4被激活后，導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流引起ATP釋放明顯增加，而ATP作為一個(gè)細(xì)胞外的刺激因子，參與多種細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，可引起平滑肌的收縮及多種炎性分子的釋放，促進(jìn)動(dòng)脈生成。應(yīng)用4α-PPD的情況下，與未阻塞的動(dòng)脈相比，傳導(dǎo)能力恢復(fù)了61%；Trpv4基因敲除后，動(dòng)脈生成受損[26]。另外，還有一些研究證明，內(nèi)皮細(xì)胞的表層包含著血小板-內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子(CD31)復(fù)合體[27]。CD31直接感受FSS，通過c-Src蛋白磷酸化PI3K，磷酸化的PI3K激活整合素，從而激活核轉(zhuǎn)錄因子-kB，啟動(dòng)動(dòng)脈生成。國(guó)外的研究提示，在CD31基因敲除后，與野生型相比，會(huì)發(fā)現(xiàn)由于FSS導(dǎo)致的血管重塑作用顯著損傷，內(nèi)膜和中膜厚度明顯下降[28]。以上結(jié)果表明，F(xiàn)SS是動(dòng)脈生成中非常重要的啟動(dòng)因素。

2.4.2 血管壁剪切力通過內(nèi)皮細(xì)胞的旁分泌機(jī)制促進(jìn)側(cè)支動(dòng)脈生成：①內(nèi)皮細(xì)胞的活化(FSS改變引起內(nèi)皮細(xì)胞旁分泌相關(guān)活化因子)：當(dāng)各種因素導(dǎo)致動(dòng)脈受阻后，血流進(jìn)行再分配使側(cè)支微動(dòng)脈(管徑30～50μm)的血流量增多[29]，微動(dòng)脈血管內(nèi)的FSS增大，進(jìn)一步激活EC。而活化的內(nèi)皮細(xì)胞源源不斷的合成和分泌粒-單核細(xì)胞集落刺激因子(Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor，GM-CSF)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(Monocyte Chemotactic Protein 1,MCP-1)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(Transforming Growth Factor-β,TGF-β)、血管細(xì)胞粘附分子-1(Vascular Cell Adhesion Molecule 1，VCAM-1)、粘著斑激酶(Focal Adhesion Kinase,FAK)、整合素和細(xì)胞間粘附分子-1/2(Intercellular Adhesion Molecule-1/2，ICAM-1/2)作用于單核細(xì)胞(Monocyte，MC)來促進(jìn)動(dòng)脈生成。②單核細(xì)胞的活化 (血管活性因子作用下的單核細(xì)胞動(dòng)員，趨化和促動(dòng)脈生成作用)：血液和骨髓中的MC被MCP-1、GM-CSF、TGF-β吸引到側(cè)支微動(dòng)脈[30]，通過MCP-1、VCAM-1粘附于EC，同時(shí)分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrixmetelloproteinases，MMPs)、尿纖溶酶原激活劑(Urokinase-Type Plasminogen Activator,uPA)會(huì)對(duì)動(dòng)脈基底膜、內(nèi)彈力膜(Internalelasticlamina，IEL)和細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular Matrix，ECM)進(jìn)行降解，之后經(jīng)過動(dòng)脈壁到達(dá)血管外膜后，成熟為巨噬細(xì)胞分泌FGF-2、TGF-β、MCP-1、uPA和MMPs促進(jìn)動(dòng)脈生成[31]。MCP-1被稱為是MC的趨化因子，在MC的表層，有特殊的受體，也就是CCR-2。因此，它能讓MC到達(dá)側(cè)支的小微動(dòng)脈，這有利于MC的遷移，同時(shí)，活化的MC，有利于動(dòng)脈的生成，同時(shí)能夠提高側(cè)支動(dòng)脈的數(shù)量。GM-CSF可以通過抑制MC的凋亡動(dòng)員骨髓中的MC，延長(zhǎng)生存時(shí)間。MC從血液到達(dá)組織，當(dāng)沒有特異性的生長(zhǎng)因子存在時(shí)，MC則會(huì)迅速凋亡。然而，GM-CSF可以有效控制MC的凋亡，延長(zhǎng)巨噬細(xì)胞和MC的壽命[32]。因此，GM-CSF可以通過MC表現(xiàn)出強(qiáng)烈的動(dòng)脈生成效應(yīng)。TGF-β也是MC重要趨化因子，能夠刺激MC產(chǎn)生腫瘤壞死因子(Tumor Necrosis Factor，TNF-β)、白介素-1、血小板衍生生長(zhǎng)因子(Platelet Derived Growth Factor，PDGF)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Fibroblast Growth Factor 2，F(xiàn)GF-2)從而促進(jìn)動(dòng)脈生成。③平滑肌細(xì)胞的活化(單核細(xì)胞分泌相關(guān)因子促平滑肌細(xì)胞活化，促進(jìn)側(cè)支動(dòng)脈生成)：活化的MC分泌的MMP、uPA等可以降解ECM和IEL幫助平滑肌細(xì)胞遷移至內(nèi)膜。而活化的MC分泌的FGF-2、TGF-β、PDGF-B可以將平滑肌細(xì)胞從收縮型促成為合成型，然后通過一系列的分裂增殖最終合成ECM，并且動(dòng)脈內(nèi)膜的厚度就將增加，形成新的IEL。平滑肌細(xì)胞也就會(huì)轉(zhuǎn)變成收縮型，MC停止運(yùn)動(dòng)[33]。這樣，就會(huì)產(chǎn)生相對(duì)較大的管腔，管壁的厚度增加，然后，微動(dòng)脈就會(huì)成為具有一定作用的傳導(dǎo)動(dòng)脈，為缺血區(qū)域提供更多血液供應(yīng)。

3 小結(jié)

綜上所述，動(dòng)脈生成和血管新生過程存在一定的差別，前者的生成部位是阻塞動(dòng)脈近端的一些側(cè)支微動(dòng)脈，觸發(fā)因素為側(cè)支微動(dòng)脈的血管壁剪切力增加，主要調(diào)節(jié)因子為MC、炎癥因子，而血管新生的誘發(fā)因素主要是缺氧，主要調(diào)節(jié)因子是低氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子-1、生長(zhǎng)因子，結(jié)果是形成新的血管網(wǎng)絡(luò)，改善組織氧合和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)。血管新生只能輕微改善缺血區(qū)血液供應(yīng)，而動(dòng)脈生成可以產(chǎn)生功能性大側(cè)支動(dòng)脈，可以更有效地恢復(fù)血管阻塞后下降的血流。等長(zhǎng)收縮運(yùn)動(dòng)在一定程度上可以通過增加血管壁剪切力從而促進(jìn)治療性動(dòng)脈生成，即在臨床上通過等長(zhǎng)收縮訓(xùn)練有可能可以促進(jìn)缺血心肌側(cè)支動(dòng)脈生成，使患者自身形成“生物搭橋”以彌補(bǔ)心肌的供血不足，其研究前景及應(yīng)用前景非常廣闊。

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