外科術(shù)后腸動力障礙免疫學(xué)研究進(jìn)展

孔劍橋 徐小宏 魏星 孫秋華 裘華森*

外科術(shù)后腸動力障礙免疫學(xué)研究進(jìn)展

孔劍橋 徐小宏 魏星 孫秋華 裘華森*

外科術(shù)后腸動力障礙（Postoperative ileus，POI）是常見醫(yī)源性腹部甚至非腹部手術(shù)并發(fā)癥［1］。近年來隨著快速康復(fù)外科的發(fā)展，POI常因延長患者住院時間和增加住院費用而被認(rèn)為是影響患者術(shù)后康復(fù)的核心環(huán)節(jié)。據(jù)報道，美國因POI每年耗費近15億美元，超過處理術(shù)后深靜脈血栓、肺栓塞和外科術(shù)后感染等并發(fā)癥的費用［2-3］。由于POI發(fā)病機制尚未明確，臨床上缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及有效的治療藥物，因此該領(lǐng)域一直是研究的熱點。本文擬從POI免疫學(xué)等最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以豐富對POI發(fā)病機制的理解，并探索免疫治療POI新策略。

1 POI的概念和病理生理

研究表明常規(guī)腹部手術(shù)胃腸道各段的蠕動恢復(fù)時間并不相同，小腸蠕動恢復(fù)平均約24h，胃為24~48h，而結(jié)腸為48~72h［4］。因此，有學(xué)者認(rèn)為外科術(shù)后早期腸動力障礙是正常生理現(xiàn)象，僅術(shù)后>3d甚至有學(xué)者提出>6d才考慮延遲性或病理性腸動力障礙［5］。Kehlet H等［6］復(fù)習(xí)文獻(xiàn)后建議POI從手術(shù)開始到術(shù)后肛門排氣排便且恢復(fù)飲食后24h內(nèi)無腹部不適，并排除術(shù)后吻合口瘺、腹腔膿腫和腹膜炎等并發(fā)癥。Ryash Vather等［2］結(jié)合臨床提出延遲性外科術(shù)后腸道功能障礙（delayed postoperative ileus）和復(fù)發(fā)性外科術(shù)后胃腸功能障礙（recurrence postoperative ileus）的概念和診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有一定的臨床意義。POI病理生理較為復(fù)雜，被認(rèn)為是多因素相互作用而誘發(fā)的結(jié)果，如圍手術(shù)期用藥（麻醉藥、鎮(zhèn)痛藥、抗膽堿藥），胃腸道激素的變化，水電解質(zhì)紊亂和手術(shù)創(chuàng)傷等。研究表明POI主要誘因還是外科操作本身，其核心的病理改變是小腸平滑肌炎癥反應(yīng)。外科手術(shù)時促發(fā)胃腸道功能障礙兩個動態(tài)的病理生理階段［7］：第一期：神經(jīng)反射期，一般為術(shù)后3h內(nèi)，手術(shù)促發(fā)了抑制性神經(jīng)反射，通過神經(jīng)末梢釋放腎上腺素、NO、VIP等抑制性神經(jīng)介質(zhì)而抑制腸道傳輸功能；第二期：炎癥反應(yīng)期，這期與臨床最為相關(guān)，是治療和預(yù)防POI最為有效時期，這期持續(xù)時間最長，始于手術(shù)操作3~4h，術(shù)時激活胃腸道肌間神經(jīng)叢和漿膜層中定居的免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等，使中性粒細(xì)胞聚集并釋放多種細(xì)胞因子和化學(xué)趨化因子而影響平滑肌細(xì)胞收縮［8］。

2 POI時免疫啟動、活化及調(diào)控

近年研究發(fā)現(xiàn)小腸固有免疫和適應(yīng)性免疫對POI的持續(xù)存在起著關(guān)鍵作用。POI時小腸平滑肌層炎癥反應(yīng)主要是固有免疫系統(tǒng)通過模式識別受體（pattern recognition receptors，PRRS）對各種大分子識別而觸發(fā)，而不是與抗原特異性結(jié)合促發(fā)。固有免疫系統(tǒng)所識別的大分子可分為病原相關(guān)分子模式（pathegen-associated molecular pattern，PAMPs）和損傷相關(guān)分子模式 （damage-associated molecular pattern，DAMPs）［9］。PAMPs是病原體或其產(chǎn)物所共有的高度保守的特定分子結(jié)構(gòu)，主要是G-菌表面的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和G+菌表面的肽聚糖、磷壁酸、鞭毛蛋白等，是固有免疫細(xì)胞表面或胞內(nèi)器室膜模式識別受體識別結(jié)合的配體，結(jié)合后使固有免疫細(xì)胞活化。DAMPs又稱為“警報素（alarmins）”，包括高機動組盒蛋白-1（High-mobility Group Box Protein-1，HMGB1），尿酸、熱休克蛋白、S100蛋白、DNA 和ATP等胞內(nèi)分子，主要儲存在粒細(xì)胞和各種上皮細(xì)胞中，在機械性外力作用下，損傷或凋亡細(xì)胞迅速釋放“警報素”，募集和活化具有相應(yīng)受體的固有免疫細(xì)胞。固有免疫細(xì)胞表面能與PAMPs和DAMPs相識別的常見受體為Toll樣受體（Toll-like Receptors，TLRs）和糖基化終產(chǎn)物受體（Receptor for Advanced Glycation End-products，RAGE）。在這過程中TLR信號調(diào)控最受關(guān)注。迄今為止，小鼠已識別出12個TLs而人識別出10個TLRs，如當(dāng)LPS被TLR4識別后激活免疫細(xì)胞表達(dá)的TLR4受體，引起NF-кB和MAPK表達(dá)增加，導(dǎo)致樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等天然免疫細(xì)胞分泌各種促炎因子和干擾素（Interferon，IFN），并將抗原提呈給T、B淋巴細(xì)胞，調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答，同時上調(diào)抗原提呈細(xì)胞（APC）尤其樹突狀細(xì)胞表面的共刺激分子和MHC-Ⅱ分子的表達(dá)［10］。Tiruppathi等［11］研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄抑制因子DREAM能抑制A20基因表達(dá)，促進(jìn)TLR4和TNF介導(dǎo)的炎癥損傷，而轉(zhuǎn)錄因子USF-1可結(jié)合A20基因的下游調(diào)控元件活化A20的表達(dá)。因此，抑制DREAM或增強USF-1可能為治療或預(yù)防平滑肌層炎癥反應(yīng)提供新的途徑，而DAMPs激活多種細(xì)胞內(nèi)受體，合成具有活性的IL-1β和IL-18所必需的“炎性復(fù)合體”（Inflammasome）［12］。

2 POI腸道免疫細(xì)胞的作用

胃腸道中組織定居的巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞等免疫細(xì)胞在手術(shù)操作促發(fā)小腸平滑肌層炎癥反應(yīng)以及炎癥的彌散起關(guān)鍵作用。正常條件下胃腸道組織定居巨噬細(xì)胞位于肌間神經(jīng)叢和小腸漿膜層，多數(shù)具有吞噬特性，表達(dá)能與內(nèi)毒素相結(jié)合的受體CD14，能被LPS所激活，其中肌層巨噬細(xì)胞還表達(dá)清道夫受體CD163，具有與細(xì)菌結(jié)合和傳感能力［13］。Kalff 等［14］首先證實小鼠手術(shù)操作可引起小腸平滑肌層吞噬細(xì)胞激活標(biāo)記淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1（lymphocyte function- associated antigen-1，LFA-1）染色增多；通過注射包裹氯屈磷酸二鈉的脂質(zhì)體耗竭小鼠巨噬細(xì)胞能減少小鼠小腸平滑肌層炎癥介質(zhì)和粘附分子釋放以及白細(xì)胞的集聚，并恢復(fù)術(shù)后腸道傳輸功能，離體空腸環(huán)形肌功能和胃腸蠕動也接近正常。另腸道手術(shù)損傷釋放的DAMPS和細(xì)胞因子或進(jìn)入全身循環(huán)的LPS也可以激活巨噬細(xì)胞網(wǎng)，導(dǎo)致NF-кB的激活和上調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）和環(huán)氧合酶-2（COX-2）表達(dá)，如果抗生素預(yù)處理POI腸道能改善小腸操作所致的平滑肌層炎癥反應(yīng)［15］。Matteoli等［16］采用基因敲除和骨髓嵌合體小鼠研究發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)刺激（Vagus nerve stimulation，VNS）可降低胃腸道炎癥反應(yīng)和改善術(shù)后腸道功能障礙，實質(zhì)就是通過膽堿能抗炎通路（Cholinergic anti-inflammatory pathway，CAIP）結(jié)合巨噬細(xì)胞表面表達(dá)的α7煙堿型乙酰膽堿受體（α7 nicotinc acetylcholine receptor，α7nAChR）發(fā)揮抗炎作用。

肥大細(xì)胞起源于骨髓造血祖細(xì)胞，經(jīng)血液循環(huán)至小腸等周圍組織，與機體適應(yīng)性免疫有關(guān)。肥大細(xì)胞除可經(jīng)傳統(tǒng)的IgE介導(dǎo)途徑激活，也可被多種細(xì)胞因子、激素、免疫球蛋白、神經(jīng)肽和補體激活。由于肥大細(xì)胞在腹部手術(shù)促發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)中起重要作用，被視為腹腔免疫炎癥的“哨兵”［17］。肥大細(xì)胞被激活脫顆粒，釋放各種組胺、細(xì)胞因子和特異性蛋白酶（糜蛋白酶和類胰蛋白酶）等介質(zhì)，同時使白細(xì)胞浸潤。對腹腔腸系膜和小腸漿膜肥大細(xì)胞進(jìn)行解剖定位可發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞在進(jìn)入腸壁前常以兩個或三個簇狀緊貼血管，同時與傳入神經(jīng)纖維非?？拷?25毫米），因此在解剖結(jié)構(gòu)上肥大細(xì)胞易進(jìn)入腸系膜血管［18］。De Jonge等［19］研究發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞生長因子缺失Kit/KitV表型鼠能減輕小腸操作誘導(dǎo)的小腸平滑肌炎癥反應(yīng)，如果采用培養(yǎng)的髓源肥大細(xì)胞骨髓重建則小腸平滑肌層炎癥反應(yīng)可恢復(fù)。臨床也證實手術(shù)時肥大細(xì)胞可進(jìn)入腹腔，腹腔肥大細(xì)胞蛋白酶濃度以及移位細(xì)菌內(nèi)毒素所誘發(fā)的全身炎癥反應(yīng)程度與延遲性POI或復(fù)發(fā)性POI密切相關(guān)［4，20］。肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑酮替芬和硫蒽唑能顯著抑制腹腔肥大細(xì)胞釋放介質(zhì)，減輕術(shù)后腸道炎癥反應(yīng)，改善術(shù)后胃癱［19］。在嚙齒動物和人類，腹部手術(shù)可刺激神經(jīng)末梢釋放各種神經(jīng)遞質(zhì)如P物質(zhì)（substance P）、降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）、蛋白酶等，可直接激活肥大細(xì)胞，使肥大細(xì)胞脫顆粒，導(dǎo)致腸黏膜通透性增加、腸腔內(nèi)細(xì)菌及其產(chǎn)物移位，隨后激活腸定居巨噬細(xì)胞并使轉(zhuǎn)錄因子磷酸化，上調(diào)炎性基因而影響胃腸蠕動［17］。但Gomez-Pinilla等認(rèn)為肥大細(xì)胞在POI時可能并不起作用，既往研究POI所采用的肥大細(xì)胞KitW-sh/W-sh缺陷表型鼠其腸道本身就缺乏Cajal間質(zhì)細(xì)胞，存在異常Kit信號和異常胃腸蠕動，而肥大細(xì)胞缺失特異性更強的Cpa3Cre3/ +轉(zhuǎn)基因小鼠（小腸Cajal細(xì)胞和胃腸蠕動正常），小腸操作所誘發(fā)的腸道炎癥反應(yīng)和延遲性胃腸道障礙與野生型小鼠并無區(qū)別［21］。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞至少對人類POI是發(fā)揮作用的，其在POI中作用可能與動物的種類甚至種系有關(guān)，同時還與外科手術(shù)方式和所選擇的POI模型有關(guān)［20，22］。

近年來，腸道樹突狀細(xì)胞（Dentritic Cell，DC）和T細(xì)胞在POI中作用越來越受到重視。腸道樹突狀細(xì)胞是一類專職抗原提呈細(xì)胞（APCs），是啟動、調(diào)控和維持免疫應(yīng)答的核心，膜表面高表達(dá)MHC-Ⅱ類分子，能刺激初始T細(xì)胞增殖活化分泌細(xì)胞因子。Engel研究發(fā)現(xiàn)小鼠小腸操作可激活小腸平滑肌層CD11b+和CD103+樹突狀細(xì)胞并分泌IL-12，同時高表達(dá)協(xié)同刺激分子CD40、CD80和CD86，而且樹突狀細(xì)胞數(shù)量可增加約30倍，相對假手術(shù)組平滑肌層樹突狀細(xì)胞數(shù)量很少［8］。這種術(shù)后樹突狀細(xì)胞募集及激活可能與手術(shù)創(chuàng)傷、局部炎癥反應(yīng)和或肥大細(xì)胞激活后小腸黏膜通透性增加有關(guān)。當(dāng)這些樹突狀細(xì)胞與初始T細(xì)胞一起培養(yǎng)時T細(xì)胞就主要分泌干擾素-γ （Interferon-γ，IFN-γ），還有少許IL-4和IL-17，表明操作區(qū)樹突狀細(xì)胞能誘導(dǎo)T輔助細(xì)胞主要分化為Th1而不是Th17和Th2細(xì)胞。如術(shù)前耗竭樹突狀細(xì)胞，則IL-12分泌下降以及與Th1相關(guān)介質(zhì)的mRNA表達(dá)水平也下降，POI癥狀隨之緩解。CD4+T輔助細(xì)胞被激活時可提高腸道局部炎癥反應(yīng)。CD4基因敲除鼠小腸操作雖可致小腸平滑肌層局部炎癥反應(yīng)，但炎癥相對較輕；OT-Ⅱ轉(zhuǎn)基因鼠T細(xì)胞表達(dá)特異性卵清蛋白受體，如果耗竭該基因鼠表達(dá)激活標(biāo)志CD25的輔助T細(xì)胞可預(yù)防POI。而如果耗竭Treg細(xì)胞仍會出現(xiàn)POI說明調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）對POI并不起作用。由于小腸操作與POI炎癥反應(yīng)階段間隔時間一般僅3~4h，而初始Th1細(xì)胞激活≥24h，所以只有記憶性Th1細(xì)胞才能介導(dǎo)POI。記憶Th1細(xì)胞包含預(yù)先形成的T-bet，為Th1/Th2 轉(zhuǎn)換開關(guān)作用的關(guān)鍵因子，受IL-12刺激后可立即分泌大量的IL-12。T-bet缺陷鼠小腸操作后結(jié)腸所有的炎癥參數(shù)降低，胃腸傳輸和結(jié)腸傳提高。

3 全胃腸道功能障礙的促發(fā)

雖然基于POI小腸平滑肌層炎癥反應(yīng)學(xué)說，利用p38分裂素相關(guān)蛋白激酶抑制、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、外源性IL-10、甘氨酸、α7nAChR配體等藥物抗炎，能夠改善POI，但均不能解釋小腸的局部手術(shù)操作所致的局部炎癥反應(yīng)是如何彌散至整個胃腸道，即所謂“區(qū)域效應(yīng)（Field Effect，F(xiàn)E）”。有學(xué)者認(rèn)為POI時神經(jīng)節(jié)阻滯劑胍乙啶和六甲胺可使胃排空正常，認(rèn)為可能是小腸局部炎癥反應(yīng)促發(fā)抑制性腎上腺素能神經(jīng)反射而彌漫至全胃腸道。但如此并不能解釋小腸移植后POI，因為小腸移植時支配胃腸道的神經(jīng)已切斷。2010年Engel DR等［8］首次提及POI時適應(yīng)性免疫特別是腸壁活化的記憶性Th1細(xì)胞在“區(qū)域性效應(yīng)”中的作用。研究發(fā)現(xiàn)如果小腸操作前用熒光CFSE標(biāo)記小腸肌層定居細(xì)胞24h后，小腸操作可導(dǎo)致操作區(qū)小腸平滑肌層T輔助細(xì)胞數(shù)量減少而未操作區(qū)的結(jié)腸平滑肌層可發(fā)現(xiàn)小腸操作區(qū)CFSE標(biāo)記的活化Th1細(xì)胞，而假手術(shù)組未發(fā)現(xiàn)有此現(xiàn)象。采用流式細(xì)胞儀和免疫熒光顯微鏡可確定結(jié)腸中CFSE標(biāo)記的細(xì)胞為可分泌IFN-γ的CD25+CD9+Th1細(xì)胞；而且小鼠門靜脈血中也可檢測到此類細(xì)胞，峰值出現(xiàn)在小腸操作后45min；人類分泌IFN-γ的CCR9+CD45RO+記憶性Th細(xì)胞可在腹部手術(shù)后1h門靜脈血中也可發(fā)現(xiàn)，然而非腹部手術(shù)未發(fā)現(xiàn)有此現(xiàn)象。當(dāng)記憶性Th1細(xì)胞經(jīng)門靜脈血流和淋巴管離開小腸操作區(qū)，然后通過CCR9依賴方式再循環(huán)遷徙彌散至全胃腸道，遷徙出小腸的75%記憶性CD25+CD9+CD44+Th1細(xì)胞可分泌IFN-γ并與炎癥促發(fā)的TNF-α作用于巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞iNOS表達(dá)，產(chǎn)生的一氧化氮直接抑制小腸平滑肌細(xì)胞的收縮，如果小腸操作前注射免疫抑制劑FTY-720或IL-12抗體可通過阻滯小腸記憶性Th1細(xì)胞遷徙至門靜脈而預(yù)防POI和區(qū)域效應(yīng)［25］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)激活的樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞相互作用主要由CCR7調(diào)節(jié)。CCR7屬于G蛋白偶聯(lián)受體，是外周樹突狀細(xì)胞激活和遷徙的表面標(biāo)志，也是次級淋巴器官中T細(xì)胞遷徙的標(biāo)志，可調(diào)控記憶T細(xì)胞浸入炎癥組織，促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的成熟和遷徙；CCR7基因敲除鼠小腸及結(jié)腸傳輸增加同時會降低結(jié)腸區(qū)域效應(yīng)，也通過抑制激活的樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞從空腸遷徙至結(jié)腸而間接影響預(yù)防非腸道手術(shù)所致的POI。

4 討論

目前認(rèn)為，POI在促發(fā)和維持過程中固有免疫和適應(yīng)性免疫均居于關(guān)鍵的“樞紐”環(huán)節(jié)，胃腸道損傷以及隨之的腸道細(xì)菌移位是促發(fā)小腸平滑肌層炎癥反應(yīng)的主要誘因，因此減少小腸免疫應(yīng)答和炎癥級聯(lián)反應(yīng)是治療POI的關(guān)鍵。但是，目前在POI干預(yù)研究中尚存在下列問題：（1）缺乏國際公認(rèn)的POI臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，很難評估POI臨床發(fā)病率和明確危險因子甚至臨床試驗的比較［2］。（2）傳統(tǒng)POI大鼠模型創(chuàng)傷偏輕，研究發(fā)病機制和藥物干預(yù)所選擇的觀察指標(biāo)大多在48h內(nèi)，不能反應(yīng)臨床上關(guān)注的延遲性腸道功能障礙病理生理改變。（3）近年來，許多選擇性抗炎主要集中在單一的炎癥介質(zhì)，雖然實驗時對POI有效，但真正得到臨床驗證并廣泛推廣應(yīng)用的仍較少。因此，加強對POI的發(fā)病機制的研究，針對性進(jìn)行有效的干預(yù)治療依然是亟待解決的重要問題。

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國家自然科學(xué)基金（81173425，81470194）；浙江省教育廳基金（Y2014311247）

310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院（孔劍橋 裘華森）

310006 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院（徐小宏 魏星）

310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)（孫秋華）

*通信作者