腦淀粉樣血管病研究進展

莫柳媚 代樣洋 董姣璇 丘紅燕 吳軍

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腦淀粉樣血管病研究進展

莫柳媚 代樣洋 董姣璇 丘紅燕 吳軍

腦淀粉樣血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)是以β-淀粉樣蛋白(amyloid β，Aβ)在大腦皮質(zhì)及軟腦膜的中小血管上沉積為主要病理特征的腦血管病，臨床主要表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性和(或)多發(fā)性腦葉出血、癡呆、認知和神經(jīng)功能減退、暫時性局灶性神經(jīng)癥狀發(fā)作(transient focal neurological episodes，TFNE)等。近年來，人們用成像技術(shù)對CAA患者進行了大量研究，并取得了新的進展，但由于目前CAA只有通過病理學檢查來確診，故神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生對它的認識仍然不足。本研究旨在對近年來新認識和新發(fā)現(xiàn)的CAA的相關(guān)基礎(chǔ)及臨床研究等方面做一綜述。

1 流行病學

CAA分為遺傳性和散發(fā)性，以后者居多。散發(fā)性CAA是老年人群中常見的病理改變，隨著年齡的增長，其發(fā)病率和嚴重程度也增加?；谑瑱z的研究表明，85歲以上CAA發(fā)病率達70%[1]。此外，最近一項宗教秩序研究(Religious Orders Study)和拉什大學“記憶和老齡”項目(Rush Memory and Aging Project)研究顯示，近80%老年患者存在CAA病理改變[平均死亡年齡(88.5±6.6)歲][2]。

2 發(fā)病機制

CAA的發(fā)病機制尚不明確，目前主要認為與Aβ沉積、載脂蛋白E 、自身免疫與炎癥、基因突變有關(guān)，并發(fā)現(xiàn)諸多與CAA相關(guān)的分子生物學危險因素。

2.1 Aβ沉積 Aβ是β-淀粉樣前體蛋白(APP)通過蛋白水解酶作用后形成的具有39～43個氨基酸的蛋白片段，主要包括Aβ40和Aβ42，兩者的分布不同，即相對較短的Aβ40更趨向沉積于血管壁，而相對較長的Aβ42是老年斑淀粉樣物質(zhì)的主要成分，主要沉積于腦組織。Aβ42可促進Aβ40沉積，繼而引發(fā)一系列反應(yīng)，包括血管內(nèi)皮細胞損傷、白細胞聚集、血小板激活、血栓形成等血管功能障礙以及炎性因子的釋放、小膠質(zhì)細胞的激活，最終導致神經(jīng)細胞損傷，血管壁發(fā)生纖維素樣壞死，不同程度的管腔狹窄和血腦屏障破壞[3-4]。

2.2 ApoE 載脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)是一種多態(tài)性蛋白，參與脂蛋白的代謝，其多態(tài)性具有生物學重要性，是目前研究熱點。它有3個常見的異構(gòu)體，即ε2、ε3、ε4，其中ApoEε2和ε4研究較多。研究發(fā)現(xiàn)，apoEε4與CAA發(fā)病相關(guān)，而apoEε4和apoEε2均可誘導CAA相關(guān)性出血，其中的機制可能為apoEε4促進腦內(nèi)沉積的Aβ聚集，并與之結(jié)合形成大的顆粒，造成血管壁的損傷；不同的是，ApoEε2抑制Aβ在腦實質(zhì)沉積而不是促進，為保持Aβ處于非聚集形式，ApoEε2過度表達可對血管平滑肌細胞產(chǎn)生毒性作用，使血管壁結(jié)構(gòu)發(fā)生嚴重病理改變，最終導致破裂出血[5-6]。ApoE在CAA及CAA相關(guān)性腦出血發(fā)病中所起作用的確切機制仍不清楚，仍需今后不斷地研究，以期以ApoE作為切入點治療CAA。

2.3 免疫與炎癥 1974年Reid等[7]在1例AD患者中首次發(fā)現(xiàn)CAA伴血管炎癥，隨后相繼有類似報道，人們根據(jù)其臨床病理特征，稱之為腦淀粉樣血管病相關(guān)炎癥(Cerebral amyloid angiopathy related inflammation，CAA-I)。在最近一項回顧分析中發(fā)現(xiàn)，所有納入CAA-I診斷的患者均有血管淀粉樣蛋白沉積以及血管和(或)血管周圍炎癥細胞浸潤，伴或不伴肉芽腫樣改變[8]。Piazza等[9]在CAA-I患者急性期腦脊液中檢測到明顯升高的抗Aβ自身抗體，當癥狀緩解時抗Aβ抗體濃度又下降至正常水平，這可能與機體對Aβ沉積產(chǎn)生特異性自身免疫反應(yīng)相關(guān)。有研究表明，CAA-I患者中ApoEε4基因攜帶率高達80%，而單純CAA患者中ApoEε4基因攜帶率僅為5%[10]，這可能對CAA-I發(fā)病有著重要促進作用。

2.4 基因突變 各類罕見的家族性遺傳性CAA(HCHWA)為常染色體顯性遺傳性疾病，一般發(fā)病年齡早，病變程度重，存在如下兩種基因突變型：(1)冰島型CAA(HCHWA-Ι) 。1984年Levy等[11]發(fā)現(xiàn)胱抑素C(Cystatin C，Cys C)基因發(fā)生突變，使其68位氨基酸殘基以谷氨酸酰胺取代了亮氨酸所致，變異型Cys C形成淀粉樣蛋白沉積在血管壁上并對血管壁造成損傷，主要累及顱內(nèi)小動脈和微動脈，最終導致腦出血；(2)荷蘭型CAA(HCHWA-D)分為野生型的Aβ(wild-type beta-amyloid ，Abetawt)和E22Q突變而成的Aβ((E22Q-mutant beta-amyloid ，AbetaDutch)，后者是由于21號染色體淀粉樣前體蛋白(APP)基因的693位密碼子發(fā)生突變，致使Aβ 第22位谷氨酰胺替代了谷氨酸，導致腦膜皮層血管的Aβ沉積。有研究表明，AβE22Q可抑制薄壁組織淀粉樣變性，卻加劇血管淀粉樣變性[12]。

2.5 其他作用機制 CAA患者與阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)患者在病理上有相似的病理改變，兩者關(guān)系密切，不少與AD發(fā)病相關(guān)的危險因素在CAA上也有報道，包括早老素(PS)基因、鋅離子、腦啡肽酶(NEP)基因等，它們與CAA的相關(guān)性及致病機制還在不斷的探討中。值得一提的是，AD、高血壓病和CAA經(jīng)常同時發(fā)生，并有著許多相似的病理特征，為此有學者提出一種新假設(shè)，即肽基脯氨酰順反異構(gòu)酶(Pin1)、內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)和Aβ可能在這三種疾病的發(fā)病機制中有著相同的反饋信號通路。首先，pinl夠抑制Aβ 的產(chǎn)生，并且提高eNOS的活性；其次，Aβ 和eNOS形成一個相互抑制系統(tǒng)；接著平衡的反饋信號通路通過抑制Aβ在大腦微血管沉積和腦內(nèi)微出血，最終避免了AD、高血壓病和CAA的發(fā)展[13]。這一假設(shè)的提出使人們對這三種疾病的新關(guān)系有了更進一步的認識，為以后診斷、治療、預(yù)防提出新方向。

3 臨床表現(xiàn)及影像學特點

大部分CAA常無癥狀，僅部分有臨床表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性和(或)多發(fā)性腦葉出血、認知和神經(jīng)功能缺損和癡呆、TFNE等，而在影像學上亦可表現(xiàn)為多種相對具有特征性的“無癥狀性”改變，包括腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)、皮質(zhì)蛛網(wǎng)膜下腔出血(convexity subarachnoid hemorrhage，cSAH )、表面含鐵血黃素沉積、腦白質(zhì)高信號(white matter hyperintensities，WMH)、血管周圍間隙等。

3.1 復(fù)發(fā)性和(或)多發(fā)性腦葉出血 CAA相關(guān)性腦出血以腦葉出血為最常見的表現(xiàn)形式，是導致老年人自發(fā)性腦出血的重要原因之一。不少國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，CAA相關(guān)腦出血常見部位為額葉和頂葉，顳葉和枕葉次之，少數(shù)可見于基底節(jié)、小腦和腦干，也可以表現(xiàn)為腦梗死和蛛網(wǎng)膜下腔出血[14-15]。CAA腦出血形成的血腫較大(影像學上可為分葉狀)，甚至出現(xiàn)致死性出血，具有多發(fā)性，反復(fù)發(fā)生。與高血壓性腦出血相似，CAA相關(guān)性腦出血臨床可表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、意識障礙、病灶神經(jīng)功能障礙等，而當血腫破入蛛網(wǎng)膜下腔或腦室時，腰穿可見血性腦脊液。目前已有報道明確CMBs與CAA的相關(guān)性，它是一種病理性微小血管破裂出血后產(chǎn)生的含鐵血黃素沉積。在T2梯度回波磁共振成像(GRET2*)或SWI/MRI序列下表現(xiàn)為直徑2～5 mm圓形或類圓形的低信號影，病灶周圍無水腫，多分布在軟腦膜血管豐富區(qū)如額顳頂枕葉，可作為CAA的影像學相關(guān)標記物，特別是通過敏感度比GRET2*明顯升高的SWI檢測[16]。CMBs是再發(fā)腦出血的警示，當老年人出現(xiàn)自發(fā)性和非高血壓性腦出血時應(yīng)警惕CAA。

3.2 認知功能下降和癡呆 除了腦葉出血，CAA可致進行性認知功能下降甚至發(fā)展至癡呆。在AD患者中存在腦血管的淀粉樣病變，而在CAA患者腦組織中也發(fā)現(xiàn)老年斑等與AD相關(guān)的病理學改變，基于兩者的關(guān)系，有人提出CAA患者的認知功能障礙可能與AD引起的認知功能障礙的機制相關(guān)。最近一項利用7.0T-MRI成像技術(shù)對尸檢標本研究時發(fā)現(xiàn)[17]，在伴有CAA的AD患者中皮質(zhì)小梗死數(shù)目明顯增多，顯示CAA為AD患者出現(xiàn)腦皮質(zhì)小梗死的重要原因，推測CAA認知功能下降與局部皮層梗死相關(guān)，與AD都可作為認知功能下降的獨立危險因素。此外，已有多項臨床病理研究指出[18-20]，CAA患者影像學上表現(xiàn)為CMBs、WMH、表面含鐵血黃素沉積，這些影像學表現(xiàn)的嚴重程度與 CAA的血管病變程度相關(guān)，并與認知功能不同程度的下降相關(guān)。與AD患者不同的是，CAA患者認知功能下降較為突出，尤其是感知速度和情景記憶[21]。CAA-I是造成認知功能障礙另一原因，但目前臨床醫(yī)師對其認識極為不足。典型的CAA-I主要影響老年人，臨床表現(xiàn)多不具有特異性，最常見的臨床表現(xiàn)是急性至亞急性的快速進行性的認知功能減退，可表現(xiàn)為記憶力下降、注意力不集中、癡呆、人格和行為改變等[22]。

3.3 TFNE 暫時性局灶性神經(jīng)癥狀發(fā)作是CAA另一臨床表現(xiàn)，以反復(fù)、短暫、刻板發(fā)作為主，通常持續(xù)數(shù)分鐘可自行緩解，一般少于30 min。TFNE與發(fā)作對應(yīng)的皮質(zhì)區(qū)域某些出血類型相關(guān)，分陽性癥狀和陰性癥狀兩類，前者表現(xiàn)為先兆樣擴展性感覺異常、視覺刺激現(xiàn)象(與偏頭痛先兆相似)或肢體抽動(癲癇樣發(fā)作)，其中以感覺異常最常見，即多累及面或單肢；后者表現(xiàn)為短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)樣，突發(fā)肢體無力、言語不能或視力下降。無論陽性或陰性癥狀，TFNE需與TIA、偏頭痛先兆及單純性癲癇發(fā)作等相鑒別。由于認識不足，臨床上極易將TFNE誤診為TIA發(fā)作并應(yīng)用抗血小板或抗凝劑治療，這將會造成腦出血等嚴重后果。TFNE在神經(jīng)影像學上可表現(xiàn)為腦葉出血、CMBs、表面含鐵血黃素沉積、cSAH等多種相對具有特征性的“無癥狀性”改變。TFNE可作為一個預(yù)示CAA將來癥狀性腦出血風險的早期指標，為此對疑似患者(特別是不明原因的TIA發(fā)作)進行GRET2*或SWI序列檢查具有重要的臨床意義。

4 診 斷

腦病理活檢是目前CAA確診的金標準，但隨著對CAA相關(guān)的腦出血、表淺鐵沉著癥等影像學和臨床表現(xiàn)的特征認識的提高，在2012年修改的Boston診斷標準中已將這些特征的影像學表現(xiàn)用于輔助或替代經(jīng)典CAA Boston臨床診斷標準，以提高臨床診斷CAA的特異性和敏感性。

5 治 療

目前對于CAA仍缺乏特殊治療方法。對于腦出血患者暫時同高血壓性腦出血的治療，并輔以其他對癥支持治療。另外，注意避免使用抗凝劑，慎用抗血小板聚集藥物。近年來研究發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)擴大的血管周圍間隙是包括可溶性淀粉樣蛋白排出的關(guān)鍵部位，目前圍繞著這一假說研發(fā)的新藥物在動物實驗上取得了可觀的效果，但在臨床試驗中仍存在不少不良反應(yīng)或使用無效等問題。

對于可能與自身免疫反應(yīng)相關(guān)的CAA-I，可以試用大劑量激素沖擊療法[23]或環(huán)磷酰胺治療[24]或其他免疫抑制療法。遺憾的是，盡管大多數(shù)患者可通過免疫抑制治療得到改善，大多數(shù)患者最終效果不佳，幾乎60%的患者死亡或產(chǎn)生依賴。另外，目前有不少國內(nèi)外公司致力于開發(fā)人單克隆抗體進行被動免疫治療，新藥旨在為人體提供抗體，而不是引起自身對Aβ的免疫反應(yīng)，因此被認為是更為安全的治療策略[25]。該類藥物的研發(fā)充滿了不確定性，但對于提高CAA患者生命質(zhì)量、減輕社會負擔具有重要研究意義。

6 結(jié)束語

CAA發(fā)病率逐步增加，但作為腦小血管病的一種，臨床醫(yī)師對該病認識不足，病理檢查也并非常規(guī)開展，容易出現(xiàn)誤診和漏診。因此，我們迫切需要了解并掌握該病的發(fā)病機制、臨床特點和各種診斷方法，特別是各種可能的檢查，包括多序列MRI檢查(特別是SWI)、血清、腦脊液、病理學等，而對于遺傳型的CAA可通過基因測序。對于Aβ沉積于血管的發(fā)病機制尚不清楚，可能與其過度產(chǎn)生、退化減少或者通過血管外周間隙排泄途徑受阻而引起的清除率下降相關(guān)。因此，各種旨在減少、清除Aβ沉積和減輕其毒性作用的新藥研發(fā)是目前研究的熱點。

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(2016-05-30收稿 2016-06-21修回)

深圳市戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展專項資金(JYCJ20150605103420338)

518036 深圳市，北京大學深圳醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(莫柳媚(現(xiàn)為廣東省汕頭大學醫(yī)學院研究生) 代樣洋 董姣璇 丘紅燕 吳軍(通信作者)]

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1007-0478(2017)01-0072-03

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.01.0021