頸動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展與腦缺血事件相關(guān)性的影像學(xué)研究進(jìn)展

陳瀟祎，莊仲，趙錫海

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種慢性、炎癥性疾病，一旦累及重要血管床，如冠狀動脈和頸動脈等，可引發(fā)心肌梗死和卒中[1-2]。研究證實(shí)，除易損斑塊特征外[3]，AS斑塊的進(jìn)展，包括動脈內(nèi)中膜厚度（intimameda thickness，IMT）的增厚、斑塊總面積（total plaque area，TPA）/斑塊總體積（total plaque volum，TPV）的增大、狹窄度的增加、斑塊成分的改變等，與心腦血管事件關(guān)系密切。了解頸動脈AS斑塊進(jìn)展與腦血管事件的關(guān)系對于卒中的防控具有重要意義。本文將對不同成像方法下的頸動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展特點(diǎn)及其與臨床事件相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床評估心血管風(fēng)險和干預(yù)提供參考。

1 評價斑塊進(jìn)展的影像學(xué)方法

在研究斑塊進(jìn)展特征的過程中，需要對AS病變患者進(jìn)行連續(xù)多次的成像檢查，因此多推薦采用無創(chuàng)性影像學(xué)方法，如超聲、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）、磁共振。此外，為了精準(zhǔn)檢測斑塊進(jìn)展過程中的微觀變化，該成像方法需要具有較高的可重復(fù)性。

1.1 超聲成像 超聲成像是頸動脈AS斑塊的首選篩查方法。超聲成像可以提供IMT、管腔狹窄程度、斑塊面積、斑塊體積和斑塊內(nèi)部回聲特點(diǎn)等信息。近年來，隨著三維（3-dimension，3D）超聲技術(shù)的發(fā)展，其在頸動脈AS病變評價方面呈現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，與二維（2-dimension，2D）成像相比，3D超聲成像明顯改善了評價AS病變的可重復(fù)性。一項(xiàng)3D超聲測量血管壁體積的可靠性研究中[4]，研究者對10名患者的雙側(cè)頸動脈在兩周之內(nèi)進(jìn)行了兩次3D超聲成像，結(jié)果顯示，對血管壁容積（vessel wall volume，VWV）進(jìn)行測量的變異系數(shù)（coefficients of variation，CV）為5.7%，等級相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficients，ICC）為0.85，對TPV進(jìn)行測量的CV=31.1%、ICC=0.83。VWV和TPV兩次測量間線性相關(guān)系數(shù)分別為R2=0.65（P=0.005）和R2=0.83（P=0.0003）；Pearson相關(guān)系數(shù)分別為r=0.804（P＜0.01）和r=0.910（P＜0.001）。

1.2 CT成像 近年來隨著多層CT血管成像（CT angiography，CTA）技術(shù)的發(fā)展，其對AS的成分、形態(tài)、管腔狹窄程度及斑塊位置等評價的特異性和敏感性均有很大提高。尤其是在識別鈣化斑塊方面，有報道顯示敏感度和特異性均達(dá)到100%[5]。為了評價CT在評估AS的可重復(fù)性，Schuhbaeck等[6]進(jìn)行了一項(xiàng)應(yīng)用CTA定量測量冠狀動脈斑塊體積的研究，對20名患者在100 d內(nèi)進(jìn)行了兩次掃描并測量TPV、非鈣化斑塊體積、鈣化斑塊體積及最大重構(gòu)指數(shù)。結(jié)果顯示，所有上述指標(biāo)兩次測量結(jié)果均無顯著性差異，且前3項(xiàng)指標(biāo)兩次測量的Pearson相關(guān)系數(shù)分別為0.92、0.90和0.96。另一項(xiàng)研究采用低劑量CTA在12 d內(nèi)對50例患者進(jìn)行兩次冠脈掃描，對斑塊體積（鈣化斑塊體積和非鈣化斑塊體積）進(jìn)行了測量，發(fā)現(xiàn)兩次掃描間平均百分比差異分別為0.1%（P=0.8）和1.9%（P=0.19），差異無顯著性，表明兩次掃描間一致性較好[7-8]。有關(guān)CT檢測動脈粥樣硬化可重復(fù)性的研究大部分是在冠狀動脈血管基礎(chǔ)上進(jìn)行的，目前尚缺乏針對頸動脈粥樣硬化掃描的可重復(fù)性研究。

1.3 磁共振成像 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是一種無創(chuàng)性、無輻射性的成像方法，具有優(yōu)秀的軟組織分辨率，可以直接觀察血管管壁情況，對斑塊的面積、體積、管壁厚度、狹窄程度及斑塊成分可以提供較為準(zhǔn)確的信息。早期一項(xiàng)1.5T高分辨率磁共振成像（high resolution magnetic resonance imaging，HR-MRI）追蹤AS進(jìn)展與逆轉(zhuǎn)的研究顯示：對血管體積和斑塊體積的測量，幾次掃描間的平均CV分別為3.2%和9.9%[9]。此項(xiàng)研究證實(shí)了HR-MRI作為一種無創(chuàng)性影像學(xué)手段，可以準(zhǔn)確且可重復(fù)性的定量評價頸動脈粥樣硬化斑塊的體積及其隨時間變化的進(jìn)展情況。此外，Varghese等[10]和Underhill等[11]也在1.5T MRI研究上得到了驗(yàn)證。黑血技術(shù)的產(chǎn)生提高了管腔管壁的信號對比，更有利于粥樣硬化斑塊形態(tài)與成分的評估，有研究證實(shí)黑血技術(shù)可以提高斑塊負(fù)荷測量的可重復(fù)性[12]。Li等[13]應(yīng)用3.0T MRI對斑塊形態(tài)（管腔體積、管壁體積、血管總體積、平均管壁厚度、最大管壁厚度、標(biāo)準(zhǔn)化管壁指數(shù)）和斑塊成分（脂質(zhì)核、鈣化體積大小及其所占百分比）多項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行了較全面的定量研究，評價其兩次掃描間的一致性，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果顯示：所有指標(biāo)兩次測量差異均無顯著性（P＞0.05）；形態(tài)學(xué)測量一致性較高：除了最大管壁厚ICC=0.87，其余所有指標(biāo)均＞0.90，CV在2.25%～14.79%范圍內(nèi)；斑塊成分測量一致性較好：ICC＞0.9，CV在21.9%～31.74%范圍內(nèi)。近期，一項(xiàng)多中心研究結(jié)果顯示，形態(tài)學(xué)測量指標(biāo)的變異系數(shù)在2.5%～4.9%之間，等級相關(guān)系數(shù)在0.98～0.99之間，可重復(fù)性較高；對斑塊成分體積的測量差異相對較大，但總體證實(shí)了MRI在評估斑塊負(fù)荷及斑塊成分方面有很高的可重復(fù)性[14]。

2 斑塊進(jìn)展與臨床事件的相關(guān)性研究

2.1 內(nèi)中膜厚度進(jìn)展 通過測量IMT以監(jiān)測動脈粥樣硬化的進(jìn)展或逆轉(zhuǎn)，已經(jīng)在許多流行病學(xué)和臨床實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證[15]。2011年發(fā)表在Stroke上的一項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)，IMT的進(jìn)展與未來卒中事件有明顯相關(guān)性[16]。此研究基于大樣本（5028例）、多種族的正常人群，隨訪時間長達(dá)3.22年，將IMT的年增長率以四分位數(shù)統(tǒng)計(jì)分組，結(jié)果顯示IMT改變率作為一個連續(xù)性變量與卒中呈明顯相關(guān)，每增加一個標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation，SD）風(fēng)險比（hazard ratio，HR）增加1.23[95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.02～1.48]，且上四分位數(shù)組與下四分位數(shù)組的IMT改變率相比，HR為3.12（95%CI1.26～7.72），上四分位數(shù)與余下的三組相比，HR為2.18（95%CI1.07～4.46）。2012年發(fā)表在Lancet上的一項(xiàng)Meta分析得到的卻是陰性結(jié)果，此研究共入組了16項(xiàng)研究，36 984例來自無心肌梗死或卒中病史的普通人群，結(jié)果顯示頸總動脈IMT進(jìn)展與未來心血管事件發(fā)生沒有相關(guān)性，不能證明IMT對未來臨床事件的發(fā)生有預(yù)測價值[17]。近期，一項(xiàng)以最大IMT最快增長率（Fastest-IMTmax-progr）為指標(biāo)來評估IMT進(jìn)展的多中心研究表明這種局部的頸動脈IMT增加對預(yù)測心血管事件發(fā)生有意義，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示無論基線期有無斑塊，F(xiàn)astest-IMTmax-progr對未來心血管事件的發(fā)生都有預(yù)測價值，每增加一個SD，HR分別為1.33（95%CI1.05～1.69；P=0.017）和1.29（95%CI1.12～1.48；P=0.0005）[18]。由此可見，IMT進(jìn)展對未來臨床事件發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測價值尚不能定論，未來仍需要對其進(jìn)行進(jìn)一步的探索研究。

2.2 管腔狹窄度進(jìn)展 頸動脈狹窄的進(jìn)展過程反映了粥樣硬化疾病的發(fā)展進(jìn)程，并且可能預(yù)測心血管事件及其并發(fā)癥發(fā)生的危險。早期已有研究對頸動脈狹窄進(jìn)展與同側(cè)心血管事件發(fā)生危險度的關(guān)系進(jìn)行探索[19-26]，多數(shù)證明了當(dāng)遠(yuǎn)端頸內(nèi)動脈狹窄有進(jìn)展并且進(jìn)展到80%以上時，與臨床心血管事件發(fā)生風(fēng)險度增加有密切相關(guān)性[19-22]。Muluk等[23-24]對1004例無癥狀患者進(jìn)行了平均28個月的隨訪研究，每人平均進(jìn)行了2.9次多普勒掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在多變量模型中，頸動脈狹窄的進(jìn)展與短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）和卒中發(fā)生的危險度有相關(guān)性，HR為1.68（P＜0.001）；對單獨(dú)預(yù)測卒中的HR為1.78（P＜0.001）。之后，Sabeti等[25]也進(jìn)行了類似研究，于基線期和隨訪7.5個月時進(jìn)行超聲檢查，并繼續(xù)隨訪平均3.2年直至出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的心血管事件，結(jié)果顯示，進(jìn)行性狹窄的患者與狹窄穩(wěn)定的患者相比具有更高的心血管事件發(fā)生率，HR為2.01（95%CI1.48～2.67；P＜0.001），其中單獨(dú)預(yù)測卒中的HR為2.00（95%CI1.02～4.11；P=0.035）。Mansour[26]也得到了相同結(jié)論。2014年一項(xiàng)研究結(jié)果顯示：進(jìn)展型無癥狀頸動脈狹窄發(fā)生同側(cè)卒中的風(fēng)險約為非進(jìn)展型的1.92倍（95%CI1.14～3.25）[27]。

2.3 斑塊面積進(jìn)展 對頸動脈斑塊面積進(jìn)展與未來心血管事件相關(guān)性的研究主要有3項(xiàng)。最早是在2002年，由Spence等[28]對1686例患者進(jìn)行了平均2.5年的隨訪研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TPA進(jìn)展、穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)3種情況下，未來心血管事件發(fā)生率分別為15.7%、7.6%和9.4%，斑塊面積進(jìn)展發(fā)生心血管事件的風(fēng)險是無變化者的2.1倍（95%CI1.2～3.6）。2013年，一項(xiàng)對349例患者進(jìn)行平均3.17年的隨訪研究證實(shí)，一年TPA進(jìn)展對未來卒中、死亡和TIA的聯(lián)合終點(diǎn)有弱預(yù)測價值（P=0.097）[29]。另一項(xiàng)來自中國人群的研究，發(fā)現(xiàn)當(dāng)以對照組作為參考時，無論是單因素分析還是調(diào)整年齡和性別后，新發(fā)斑塊組、斑塊逆轉(zhuǎn)組、斑塊穩(wěn)定組和斑塊進(jìn)展組發(fā)生缺血性心血管事件的風(fēng)險均顯著高于對照組（兩次檢查均無斑塊檢出），HR依次為3.5，5.7，6.2和7.3（P＜0.05），且隨著斑塊進(jìn)展速率的增大，事件發(fā)生率和HR也逐年增加（趨勢檢驗(yàn)P＜0.001）[30]。

2.4 斑塊體積進(jìn)展 近年來，3D影像學(xué)技術(shù)被廣泛應(yīng)用于斑塊體積測量的研究中。有研究發(fā)現(xiàn)，采用3D方法測量TPV來評價治療效果比TPA更加敏感[29]，提示用斑塊體積代表疾病進(jìn)展可能比斑塊面積更有意義。為此，Wannarong等[29]開展了一項(xiàng)分別用IMT、TPA、TPV 3個指標(biāo)的進(jìn)展情況預(yù)測心血管事件的危險度，并將三者進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示：不同變化組（進(jìn)展、穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)）的事件發(fā)生率差異有顯著性（P=0.001），在Cox回歸分析中，經(jīng)過調(diào)整其他心血管危險因素后，TPV進(jìn)展仍然有顯著預(yù)測價值（P=0.001）。除了頸動脈，在其他血管床也證實(shí)了類似結(jié)論，一項(xiàng)對冠狀動脈的研究發(fā)現(xiàn)，AS斑塊體積百分比有進(jìn)展的患者發(fā)生不可逆性心血管事件的可能性更大，每增加一個SD，風(fēng)險增加1.2倍（95%CI1.10～1.13；P＜0.001）[31]。上述研究結(jié)果提示，頸動脈斑塊體積的進(jìn)展可能是臨床事件發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。

2.5 斑塊成分進(jìn)展 對辨別動脈粥樣硬化斑塊成分，目前應(yīng)用最多的是HR-MRI多對比度成像，能夠準(zhǔn)確識別斑塊內(nèi)出血（intraplaque hemorrhage，IPH）、脂質(zhì)壞死核心（lipid rich necrotic core，LRNC）、纖維帽破裂（fibrous cap rupture，F(xiàn)CR）及鈣化等斑塊成分。一項(xiàng)3D頸動脈超聲的研究結(jié)果顯示：斑塊紋理結(jié)構(gòu)改變預(yù)測臨床事件發(fā)生的平均HR為1.4（95%CI1.3～1.5；P＜0.001），推測斑塊成分改變可能是心腦血管事件發(fā)生的很好的預(yù)測因子[32]。但目前為止，尚缺乏HR-MRI觀察斑塊成分進(jìn)展與未來心血管事件發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)性研究。有研究認(rèn)為，脂質(zhì)核和IPH被認(rèn)為是不穩(wěn)定因素，可以促進(jìn)斑塊進(jìn)展，Takaya等[33]進(jìn)行了一項(xiàng)對照研究，統(tǒng)計(jì)分析顯示，IPH組和對照組相比，管壁體積改變的比例分別為6.8%和-0.15%（P=0.009），脂質(zhì)核體積改變比例分別為28.4%和-5.2%（P=0.001），且IPH組更容易發(fā)生新的IPH，發(fā)生率分別為43%和0（P=0.006）。研究認(rèn)為IPH可以加快斑塊進(jìn)展，反復(fù)出血可能通過增加脂質(zhì)核和斑塊體積刺激斑塊進(jìn)展，進(jìn)而形成新的不穩(wěn)定因素。還有研究發(fā)現(xiàn)，IPH可以促進(jìn)LRNC的進(jìn)展，Sun等[34]的另外一項(xiàng)短期隨訪研究結(jié)果顯示，有IPH的斑塊和非IPH斑塊，LRNC每年體積增長分別為（62.9±46.2）mm3和（-8.8±29.9）mm3（P＜0.001）。以上研究表明，各種斑塊成分之間可以相互影響，甚至互相促進(jìn)，與斑塊成分進(jìn)展密切相關(guān)。

3 總結(jié)與展望

AS發(fā)病率、致殘率、復(fù)發(fā)率高，對人類健康造成了極大威脅。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，各種成像手段不僅能夠觀察血管管腔狹窄度、斑塊負(fù)荷、斑塊成分，而且能夠進(jìn)行前瞻性研究，觀察粥樣硬化斑塊進(jìn)展，包括斑塊表觀形態(tài)和斑塊成分的變化，大量研究也證實(shí)了各種方法的可重復(fù)性較高，可行性好。本文對動脈粥樣硬化斑塊的各種特征進(jìn)展進(jìn)行綜述，發(fā)現(xiàn)許多研究證實(shí)血管IMT、TPV、TPA、管腔狹窄程度的進(jìn)展可以預(yù)測未來心腦血管事件的發(fā)生，但對斑塊成分進(jìn)展與未來事件發(fā)生的相關(guān)性研究較少，這也將成為未來研究的一個靶點(diǎn)。研究斑塊進(jìn)展與未來臨床事件發(fā)生的相關(guān)性，將有助于臨床二級預(yù)防，優(yōu)化臨床治療方案，從而降低心腦血管事件的發(fā)生率。

1 Yach D，Hawkes C，Gould CL，et al. The global burden of chronic diseases：overcoming impediments to prevention and control[J]. JAMA，2004，291：2616-2622.

2 Golledge J，Greenhalgh RM，Davies AH. The symptomatic carotid plaque[J]. Stroke，2000，31：774-781.

3 管懋彬，趙錫海，杜芳，等. 卒中相關(guān)的粥樣硬化易損斑塊的病理與分布特點(diǎn)研究進(jìn)展[J]. 中國卒中雜志，2015，10：243-247.

4 Egger M，Spence JD，F(xiàn)enster A，et al. Validation of 3D ultrasound vessel wall volume：an imaging phenotype of carotid atherosclerosis[J]. Ultrasound Med Biol，2007，33：905-914.

5 Wintermark M，Jawadi SS，Rapp JH，et al. Highresolution CT imaging for carotid artery atherosclerotic plaque[J]. AJNR Am J Neuroradiol，2008，29：875-882.

6 Schuhbaeck A，Dey D，Otaki Y，et al. Interscan reproducibility of quantitative coronary plaque volume and composition from CT coronary angiography using an automated method[J]. Eur Radiol，2014，24：2300-2308.

7 ?vrehus KA，Marwan M，B?tker HE，et al.Reproducibility of coronary plaque detection and characterization using low radiation dose coronary computed tomographic angiography in patients with intermediate likelihood of coronary artery disease(ReSCAN study)[J]. Int J Cardiovasc Imaging，2012，28：889-899.

8 ?vrehus KA，Schuhbaeck A，Marwan M，et al.Reproducibility of semi-automatic coronary plaque quanti fi cation in coronary CT angiography with submSv radiation dose[J]. J Cardiovasc Comput Tomogr，2016，10：114-120.

9 Adams GJ，Greene J，Vick GW 3rd，et al. Tracking regression and progression of atherosclerosis in human carotid arteries using high-resolution magnetic resonance imaging[J]. Magn Reson Imaging，2004，22：1249-1258.

10 Varghese A，Crowe LA，Mohiaddin RH，et al.Interstudy reproducibility of three-dimensional volume-selective fast spin echo magnetic resonance for quantifying carotid artery wall volume[J]. J Magn Reson Imaging，2005，21：187-191.

11 Underhill HR，Kerwin WS，Hatsukami TS，et al.Automated measurement of mean wall thickness in the common carotid artery by MRI：a comparison to intima-media thickness by B-mode ultrasound[J]. J Magn Reson Imaging，2006，24：379-387.

12 Dong L，Wang J，Yarnykh VL，et al. Ef fi cient fl ow suppressed MRI improves interscan reproducibility of carotid atherosclerosis plaque burden measurements[J].J Magn Reson Imaging，2010，32：452-458.

13 Li F，Yarnykh VL，Hatsukami TS，et al. Scan-rescan reproducibility of carotid atherosclerotic plaque morphology and tissue composition measurements using multicontrast MRI at 3T[J]. J Magn Reson Imaging，2010，31：168-176.

14 Sun J，Zhao XQ，Balu N，et al. Carotid magnetic resonance imaging for monitoring atherosclerotic plaque progression：a multicenter reproducibility study[J]. Int J Cardiovasc Imaging，2015，31：95-103.

15 Mack WJ，Selzer RH，Hodis HN，et al. One-year reduction and longitudinal analysis of carotid intimamedia thickness associated with colestipol/niacin therapy[J]. Stroke，1993，24：1779-1783.

16 Polak JF，Pencina MJ，O'Leary DH，et al. Common carotid artery intima-media thickness progression as a predictor of stroke in multi-ethnic study ofatherosclerosis[J]. Stroke，2011，42：3017-3021.

17 Lorenz MW，Polak JF，Kavousi M，et al. Carotid intima-media thickness progression to predict cardiovascular events in the general population (the PROG-IMT collaborative project)：a meta-analysis of individual participant data[J]. Lancet，2012，379：2053-2062.

18 Baldassarre D，Veglia F，Hamsten A，et al. Progression of carotid intima-media thickness as predictor of vascular events：results from the IMPROVE study[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2013，33：2273-2279.

19 Roederer GO，Langlois YE，Jager KA，et al.The natural history of carotid arterial disease in asymptomatic patients with cervical bruits[J]. Stroke，1984，15：605-613.

20 Lewis RF，Abrahamowicz M，C?té R，et al. Predictive power of duplex ultrasonography in asymptomatic carotid disease[J]. Ann Intern Med，1997，127：13-20.

21 Mackey AE，Abrahamowicz M，Langlois Y，et al. Outcome of asymptomatic patients with carotid disease. Asymptomatic Cervical Bruit Study Group[J].Neurology，1997，48：896-903.

22 Mansour MA，Littooy FN，Watson WC，et al.Outcome of moderate carotid artery stenosis in patients who are asymptomatic[J]. J Vasc Surg，1999，29：217-225；discussion 225-227.

23 Muluk SC，Muluk VS，Sugimoto H，et al. Progression of asymptomatic carotid stenosis：a natural history study in 1004 patients[J]. J Vasc Surg，1999，29：208-214；discussion 214-216.

24 Bertges DJ，Muluk V，Whittle J，et al. Relevance of carotid stenosis progression as a predictor of ischemic neurological outcomes[J]. Arch Intern Med，2003，163：2285-2289.

25 Sabeti S，Schlager O，Exner M，et al. Progression of carotid stenosis detected by duplex ultrasonography predicts adverse outcomes in cardiovascular high-risk patients[J]. Stroke，2007，38：2887-2894.

26 Mansour MA，Mattos MA，F(xiàn)aught WE，et al. The natural history of moderate (50% to 79%) internal carotid artery stenosis in symptomatic，nonhemispheric，and asymptomatic patients[J]. J Vasc Surg，1995，21：346-56；discussion 356-357.

27 Kakkos SK，Nicolaides AN，Charalambous I，et al.Predictors and clinical signi fi cance of progression or regression of asymptomatic carotid stenosis[J]. J Vasc Surg，2014，59：956-967.

28 Spence JD，Eliasziw M，DiCicco M，et al. Carotid plaque area：a tool for targeting and evaluating vascular preventive therapy[J]. Stroke，2002，33：2916-2922.

29 Wannarong T，Parraga G，Buchanan D，et al.Progression of carotid plaque volume predicts cardiovascular events[J]. Stroke，2013，44：1859-1865.

30 王夢，謝高強(qiáng)，王浩，等. 頸動脈最大斑塊面積的進(jìn)展速率與新發(fā)缺血性心血管事件的關(guān)系[J]. 中國循環(huán)雜志，2014，29：532-536.

31 Nicholls SJ，Hsu A，Wolski K，et al. Intravascular ultrasound-derived measures of coronary atherosclerotic plaque burden and clinical outcome[J]. J Am Coll Cardiol，2010，55：2399-2407.

32 van Engelen A，Wannarong T，Parraga G，et al. Threedimensional carotid ultrasound plaque texture predicts vascular events[J]. Stroke，2014，45：2695-2701.

33 Takaya N，Yuan C，Chu B，et al. Presence of intraplaque hemorrhage stimulates progression of carotid atherosclerotic plaques：a high-resolution magnetic resonance imaging study[J]. Circulation，2005，111：2768-2775.

34 Sun J，Balu N，Hippe DS，et al. Subclinical carotid atherosclerosis：short-term natural history of lipid-rich necrotic cor--a multicenter study with MR imaging[J].Radiology，2013，268：61-68.