光動力學(xué)療法治療急性中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變的系統(tǒng)評價

陳興旺 蔡善君 葉青 李丹

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院眼科，貴州 遵義 563000)

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光動力學(xué)療法治療急性中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變的系統(tǒng)評價

陳興旺 蔡善君△葉青 李丹

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院眼科，貴州 遵義 563000)

急性中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變； 光動力療法； Meta分析

中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(CSC)以突然發(fā)作的視物模糊、視物變小、視物變形和中心或旁中心暗點為主要表現(xiàn)[1]。對于CSC的治療仍然在發(fā)展之中，傳統(tǒng)的激光光凝治療僅能針對滲漏點位于中心凹外大于250 μm的病人[2]，且不能改善脈絡(luò)膜的高灌注狀態(tài)。光動力療法(photodynamic therapy,PDT)能夠彌補上述不足，是目前被國內(nèi)外專家高度評價的CSC治療方式。一系列的研究[4]表明低劑量和低能量的PDT治療顯示出有意義的結(jié)果。我們選取隨機對照實驗RCT、非隨機對照實驗(NRCT)、病例對照研究(case-control study)和隊列研究(cohort study)的結(jié)果進行系統(tǒng)評價，總結(jié)急性期CSC的PDT治療是否對患者預(yù)后有利，希望為臨床實踐提供可信的證據(jù)。報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究資料 (1)文獻的納入與排除標(biāo)準(zhǔn),納入標(biāo)準(zhǔn)：國內(nèi)外生物醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的語種限于中文和英文的有關(guān)PDT治療急性CSC的RCT、NRCT、病例對照研究及隊列研究，不受發(fā)表類型的限制，無論采用盲法與否,因為該疾病具有自限性，自身對照研究缺乏說服力，所以我們僅采納設(shè)置有安慰劑或空白對照的研究;排除標(biāo)準(zhǔn)：所有實驗研究(實驗室及動物)、綜述、系統(tǒng)評價、述評、重復(fù)發(fā)表及摘要文獻，無全文的文獻，臨床研究中，研究對象無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)的試驗。(2)研究對象：符合急性CSC診斷標(biāo)準(zhǔn)，病程小于6個月，不受性別、種族的限制。(3)干預(yù)措施:試驗組采用PDT治療進行干預(yù)，對照組采用空白對照、安慰劑對照或其他治療對照。(4)觀察指標(biāo)：主要觀察指標(biāo)為視網(wǎng)膜下積液(SRF)吸收情況，其他指標(biāo)有最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)和黃斑中心凹厚度(central foveal thickness,CFT)。

1.2 研究方法 (1)數(shù)據(jù)來源：采用計算機檢索Pubmed、SCI、Embase、Cochrone圖書館、CBM、CNKI、重慶維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫。(2)獻篩選、質(zhì)量評價和資料提取:檢索獲得的文獻，均由兩位研究者用統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀其文題和摘要，必要時閱讀正文，剔除不符合要求的文獻。如遇分歧，則討論解決。 對初始納入的每篇文獻進行嚴(yán)格的質(zhì)量評價，RCT文獻采用文獻質(zhì)量的評價采用cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)，其內(nèi)容包括：①隨機分配方法、②分配方案隱藏、③盲法、④結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、⑤選擇性報告研究結(jié)果、⑥其他偏倚[3]。非隨機研究則采用Cochrane非隨機研究方法工作小組推薦的newcastle-ottawa scale(NOS)評價標(biāo)準(zhǔn)進行質(zhì)量評價。此評分用于隊列研究和病例對照研究等非隨機研究的評價，主要包括研究對象選擇(4分)、組間可比性(2分)和結(jié)果測量或暴露因素測量(3分)3個部分，滿分為9分，NOS評分<4分的文獻視為存在較大偏倚，不予采用[4]。文獻質(zhì)量評價過程同樣由兩人分別獨立完成，分歧通過協(xié)商解決。按照事先設(shè)計的數(shù)據(jù)提取表進行數(shù)據(jù)提取。(3)敏感度分析：由于本系統(tǒng)評價納入了RCT、NRCT、病例對

照研究和隊列研究，所以我們針對不同研究類型進行敏感性分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3.5軟件進行meta分析，計數(shù)資料采用相對危險度(relative risk，RR)，計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)表達；均以95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)表示。當(dāng)各納入試驗結(jié)果同質(zhì)性較好時，采用固定效應(yīng)模式(fixed effect model，F(xiàn)EM)分析；反之采用隨機效應(yīng)模式(random effect model,REM)，檢驗水準(zhǔn)α=0.05，以漏斗圖判斷發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻概況 最初檢查出發(fā)表文章139篇，應(yīng)用ENDNOTE軟件去重和人工閱讀文章和摘要后剔除重復(fù)文獻剩余76篇；按照本研究組采用的文獻納入和排除標(biāo)準(zhǔn)；僅有5篇被納入進行系統(tǒng)評價[5-9]，2篇為RCT文獻[5-6],3篇為隊列研究文獻[7-9]，共計患者206例。其中兩篇文獻[7、9]自述為病例對照研究，但經(jīng)過仔細(xì)閱讀全文然后討論，最終認(rèn)為是隊列研究，所以沒有檢索到NRCT和病例對照研究文獻。納入的5篇文獻的一般特征見表2。

表1 檢索結(jié)果

表2 納入實驗的特征

注：*此研究中研究對象存在失訪，最終結(jié)果評價例數(shù)：實驗組39例、對照組19例。△此研究自述為病例對照研究，但通過閱讀全文認(rèn)為該研究為隊列研究；相應(yīng)的觀察指標(biāo)為：①視網(wǎng)膜下積液吸收情況、②最佳矯正視力、③黃斑中心凹厚度。

2.2 質(zhì)量評價 見表3、表4。

表3 納入RCT的方法學(xué)質(zhì)量評價

表4 納入隊列研究的NOS評價

2.3 療效評價及不良事件 將納入的5篇文獻進行資料合并的meta分析。SRF吸收率：異質(zhì)性檢驗P=0.08，提示研究間存在異質(zhì)性，且I2=52%提示為中等異質(zhì)性，所以采用隨機效應(yīng)模式，合并結(jié)果{RR=1.98，95%CI[1.40，2.82],P=0.0001}，見圖1。差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示PDT治療能夠提高急性CSC患者的SRF吸收率。BCVA：異質(zhì)性檢驗P=0.53，提示研究間存在同質(zhì)性，所以采用固定效應(yīng)模式，合并結(jié)果{MD=-0.09，95%CI[-0.15，-0.03],P=0.002}，見圖2。差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示PDT治療能夠提高急性CSC患者的BCVA。CFT：異質(zhì)性檢驗P=0.26，提示研究間存在同質(zhì)性，所以采用固定效應(yīng)模式，合并結(jié)果MD=-71.78，95%CI[-110.89，-32.68],P=0.0003}，見圖3。差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示PDT治療能夠縮小急性CSC患者的CFT。所有納入的文獻中均未報道不良反應(yīng)的發(fā)生。

圖1 SRF吸收率的Meta分析

圖2 BCVA的Meta分析

圖3 CFT的Meta分析

2.4 敏感性分析 在剔除隊列研究后，重新估計兩RCT研究合并效應(yīng)量，并與之前的Meta分析結(jié)果進行比較，探討該研究對合并效應(yīng)量影響程度及結(jié)果穩(wěn)健性。剔除隊列研究后結(jié)果未發(fā)生太大的變化，說明敏感性低，結(jié)果較為穩(wěn)健可信。

2.5 發(fā)表偏倚 由于本研究納入文獻數(shù)量少(n<10)未達到10個以上獨立研究的要求[10]，所以未繪制倒漏斗圖以進行分析。

3 討 論

本研究主要評價PDT治療急性CSC的有效性。Meta分析結(jié)果提示，在試驗中均表現(xiàn)為PDT組的SRF吸收比率、最終BCVA和CFT改善均優(yōu)于對照組，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示PDT治療對急性CSC是有治療效果的。研究中雖然檢索了多個國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫，盡可能獲得全面的檢索結(jié)果。但納入的2篇RCT均出自香港中文大學(xué)，他們的納入研究的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)、劑量、療程、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)較一致，具有較強的說服力,但可能擴大了研究者主觀偏倚。同時我們納入3個隊列研究，是循證文獻的三級證據(jù)，也可能造成此次研究結(jié)果的偏倚。

在分析過程中發(fā)現(xiàn)關(guān)于SRF指標(biāo)，研究[9]和研究[5、7、8]之間存在異質(zhì)性。通過對文獻中具體方法和基線及觀察的數(shù)據(jù)對比，發(fā)現(xiàn)在治療組和對照組干預(yù)方法上存在明顯差異：首先該隊列研究治療組給予的是1/3劑量維替泊芬而其他研究均為1/2劑量維替泊芬。結(jié)果研究[9]治療組的SRF吸收率為100%，高于其余4個研究。而新近Zhao,MW.等[9]在研究中指出50%劑量維替泊芬PDT對于急性中漿的治療效果優(yōu)于30%劑量。其次對照組的干預(yù)措施，研究[9]采取的是復(fù)方血栓通、維生素B和維生素C藥物治療。該研究對照組SRF吸收率為20%，明顯低于其他采取安慰劑或空白對照的研究。但是國內(nèi)有研究指出復(fù)方血栓通對中漿的治療是有積極意義的，如李海燕[12]的研究中復(fù)方血栓通治療中漿的SRF吸收率為80.81%。研究[9]與其他研究結(jié)果的差異未能從文中找到合理解釋。該研究的納入可能使此次研究結(jié)果中的PDT治療對急性中漿的SRF吸收的效能偏大，但不會對結(jié)果的性質(zhì)產(chǎn)生影響。關(guān)于PDT治療的效果差異，患者的預(yù)后是與其發(fā)病時的最佳矯正視力相關(guān)的。初始視力為6/6的病人視力將會保持在這一水平，而初始視力低于6/9的病人在幾年后將平均恢復(fù)2到3行Snellen線。其次，有研究[13]認(rèn)為CSC是脈絡(luò)膜局灶性缺血、繼發(fā)性脈絡(luò)膜血管擴張、充血和高通透性的雙眼疾患。那么以FFA黃斑區(qū)滲漏點為目標(biāo)就可能無法很好地覆蓋脈絡(luò)膜病變區(qū)域，所以治療靶點應(yīng)選擇ICGA提示的病灶位置。

此次研究中各項指標(biāo)數(shù)據(jù)均顯示出光動力療法對急性中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變是有效果、有價值的。但是由于研究量少、樣本量小的緣故，所以仍需進行設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、方法可靠的、多中心、隨機對照的臨床研究和長期臨床觀察，以便更好地、全面地對其療效和并發(fā)癥作出正確的報道分析，檢驗其有效性，制定更合理可用的療效標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)局指標(biāo)，為臨床大范圍使用提供可靠依據(jù)。

此次研究為研究質(zhì)量依賴于原始研究的質(zhì)量二次研究，所以可能存在以下的局限性：(1)主要通過檢索電子數(shù)據(jù)庫收集相關(guān)文獻，由于電子數(shù)據(jù)庫收錄文獻的遺漏及收錄的延遲和檢索策略可能存在不足而導(dǎo)致漏檢。(2)文獻納入標(biāo)準(zhǔn)包含了RCT、NRCT、病例對照研究和隊列研究，雖然RCT質(zhì)量較高，但是其中隊列研究存在偏倚的可能性較大，導(dǎo)致統(tǒng)計結(jié)果可能存在偏倚。(3)納入的研究少并且樣本量小，說服力有限，不能作為推廣依據(jù)。

致謝：遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院循證醫(yī)學(xué)中心肖政博士給予的支持和幫助。

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R774;R454

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1000-744X(2016)12-1295-05

2016-10-14)

△通信作者,E-mail：caishanjun@163.com