多巴胺與癲癇關(guān)系的研究

高敏 張敬軍

癲癇是慢性、反復(fù)發(fā)作性、短暫性腦功能失調(diào)綜合征，以腦神經(jīng)元異常放電引起反復(fù)癇性發(fā)作為特征。它是神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)疾病之一，患病率僅次于腦卒中。癲癇的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，是國(guó)內(nèi)外研究的難點(diǎn)之一。多巴胺(dopamine，DA)是腦內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，參與認(rèn)知、情感、運(yùn)動(dòng)、神經(jīng)調(diào)控及電調(diào)節(jié)等多種生理活動(dòng)。研究發(fā)現(xiàn)多巴胺與癲癇發(fā)病密切相關(guān)，是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。多巴胺對(duì)癲癇發(fā)作的發(fā)生、發(fā)展是起促進(jìn)作用還是抑制作用尚存在爭(zhēng)議。本文通過(guò)探討多巴胺的結(jié)構(gòu)、分布、生物學(xué)功能及其與癲癇的關(guān)系，為癲癇的精準(zhǔn)靶向治療、篩選更為有效的靶向藥物提供新的理論依據(jù)，對(duì)提高癲癇的防治水平具有重要價(jià)值。

一、多巴胺的概述

1. 多巴胺的結(jié)構(gòu)

多巴胺作為去甲腎上腺素前體物質(zhì)，是重要的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，占腦內(nèi)兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)的80%。于中腦神經(jīng)元的腹側(cè)被蓋區(qū)(enteretmgentalaera,VTA)和黑質(zhì)(substantia nigra，SN)合成[1]，投射至皮質(zhì)、紋狀體等腦內(nèi)相關(guān)區(qū)域。多巴胺神經(jīng)傳遞通路主要分為中腦邊緣系統(tǒng)、黑質(zhì)-紋狀體和結(jié)節(jié)漏斗部三個(gè)部分，三者對(duì)應(yīng)的多巴胺能神經(jīng)元的神經(jīng)纖維分別投射至邊緣前腦、紋狀體和正中隆起[2]。多巴胺及多巴胺受體(dopamine receptor，DR)構(gòu)成多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)，且多巴胺通過(guò)其相應(yīng)的DR發(fā)揮作用。作為7個(gè)跨膜區(qū)域組成的G蛋白偶聯(lián)受體家族，DR分為D1和D2兩種亞型，D1家族包括D1和D5受體，D2家族包括D2、D3和D4三種受體，這兩種家族受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著相互協(xié)同及相互拮抗的生物學(xué)作用。

2. 多巴胺的分布

多巴胺能神經(jīng)元廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng) (central nervous system， CNS)、皮層多巴胺能系統(tǒng)和中腦邊緣，在學(xué)習(xí)、記憶中發(fā)揮重要作用。作為CNS中含量最多的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，多巴胺主要分布在哺乳動(dòng)物的紋狀體、中腦黑質(zhì)，少數(shù)分布于脊髓。多巴胺細(xì)胞群除主要集中于VTA及SN外，少數(shù)細(xì)胞位于嗅球、視網(wǎng)膜和下丘腦等部位。多巴胺與DR的高密區(qū)為豆?fàn)詈伺c尾狀核，占整個(gè)大腦多巴胺含量的80%以上，其中黑質(zhì)起“公共閘門”的調(diào)控作用。DR部分分布于前額葉皮層的錐體細(xì)胞上，另一部分廣泛分布在中間神經(jīng)元。作為人體內(nèi)分布最多的多巴胺突觸后受體，D1受體主要表達(dá)于伏隔核(accumbens, Acb)、尾殼核(caudate putamen, cPu)、腦皮層(cortex,CX)、杏仁核和視束(optic tract, OT)。D2受體主要表達(dá)于前額葉各層，以深層分布最為密集。皮層中的D2受體主要表達(dá)于顳葉內(nèi)側(cè)腦區(qū)及海馬結(jié)構(gòu)。D3受體主要分布在伏隔核、Calleja島、端腦及其他邊緣系統(tǒng)。D4受體主要通過(guò)激活位于額葉皮層、視網(wǎng)膜、杏仁核、下丘腦、海馬處的多元三聚體Gi/o蛋白來(lái)介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[3]。D5受體的mRNA表達(dá)于外側(cè)乳頭體核、下丘腦束旁核及海馬。

3. 多巴胺的生物學(xué)功能

作為邊緣系統(tǒng)和海馬中最為重要的神經(jīng)遞質(zhì)，多巴胺具有調(diào)節(jié)大腦皮層興奮性的作用。中腦皮層中的多巴胺通路對(duì)于工作記憶及選擇性注意等復(fù)雜的認(rèn)知功能及控制行為具有重要的調(diào)控功能[4]，中腦邊緣的多巴胺通路對(duì)藥物誘導(dǎo)的成癮記憶及反饋?zhàn)饔镁哂兄匾恼{(diào)節(jié)作用[5]。中樞多巴胺系統(tǒng)主要與運(yùn)動(dòng)功能、藥物攝取及行為動(dòng)機(jī)密切相關(guān)[6]。多巴胺作為一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑，可影響突觸傳遞信息的不同步驟，如神經(jīng)遞質(zhì)釋放、突觸前膜及后膜的興奮性和突觸后膜對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的敏感性等。在大腦皮質(zhì)和前腦基底區(qū)，多巴胺除調(diào)節(jié)γ氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)神經(jīng)元和錐體細(xì)胞的活性，還可影響神經(jīng)元釋放膽堿能的彌散功能[7]。

多巴胺系統(tǒng)功能紊亂可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生，如癲癇、帕金森病、注意力缺陷多動(dòng)綜合征等。紋狀體[8]和前額葉皮質(zhì)[9]的多巴胺以及受體改變可導(dǎo)致精神分裂癥、物質(zhì)使用障礙及孤獨(dú)癥等[10]。多巴胺信號(hào)與認(rèn)知功能之間呈一條倒U型曲線關(guān)系，即過(guò)弱或過(guò)強(qiáng)的多巴胺信號(hào)均損害認(rèn)知功能，中等強(qiáng)度的多巴胺信號(hào)是達(dá)到最佳認(rèn)知功能的必要條件[11]。外周免疫細(xì)胞通過(guò)自分泌或者旁分泌多巴胺途徑，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活化、增殖、靜息、細(xì)胞因子分泌和凋亡[12]。偏頭痛患者血清中多巴胺受體高敏感性可能是偏頭痛患者的一種保護(hù)性因素。多巴胺在紋狀體和皮質(zhì)突觸中具有保護(hù)作用[13]。多巴胺在調(diào)節(jié)睡-醒轉(zhuǎn)換機(jī)制中發(fā)揮主要作用等。

多巴胺參與神經(jīng)調(diào)控，功能異常時(shí)可引起電紊亂。在幼年貓快速杏仁核點(diǎn)燃模型中，藍(lán)斑區(qū)和杏仁核較低的多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素基礎(chǔ)與隨后的廣泛性、局灶性后放電持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)及癲癇樣行為發(fā)作次數(shù)增加有關(guān)，表明多巴胺系統(tǒng)活動(dòng)降低破壞癲癇發(fā)作的抑制環(huán)節(jié)，從而導(dǎo)致癲癇樣行為發(fā)作次數(shù)增加以及癲癇樣電活動(dòng)時(shí)程延長(zhǎng)。在大鼠新皮質(zhì)腦片中發(fā)現(xiàn)， 多巴胺可使4-氨基吡啶誘導(dǎo)的發(fā)作性去極化偏移的時(shí)程縮短、頻率降低，表現(xiàn)出對(duì)癲癇樣電活動(dòng)的抑制作用。

二、多巴胺與癲癇的關(guān)系

多巴胺與癲癇關(guān)系密切，參與多種癲癇的發(fā)生與調(diào)控。紋狀體、海馬是與癲癇發(fā)作密切相關(guān)的主要結(jié)構(gòu)，而多巴胺主要分布在哺乳動(dòng)物的紋狀體及黑質(zhì)，在癲癇發(fā)作中扮演著重要角色[14,15]，特別是在影像學(xué)和遺傳學(xué)研究，多巴胺介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞作用已被證實(shí)[16]。腹腔注射4-氨基吡啶誘導(dǎo)的大鼠癲癇模型中，紋狀體區(qū)細(xì)胞外透析液中多巴胺、GABA、天冬氨酸、5-羥色胺和谷氨酸鹽等遞質(zhì)的水平明顯升高[17]。聽(tīng)源性癲癇大鼠模型背側(cè)紋狀體區(qū)的多巴胺密度明顯高于正常大鼠。DARPP-32是多巴胺細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中重要分子，在戊四氮所誘導(dǎo)癲癇模型中DARPP-32磷酸化信號(hào)能夠干預(yù)動(dòng)物癲癇發(fā)作行為，提示DARPP32信號(hào)可能參與前腦神經(jīng)元興奮性毒性和癲癇發(fā)作的調(diào)節(jié)過(guò)程。Cifellip等[18]發(fā)現(xiàn)，在60%的大鼠匹羅卡品致癇活動(dòng)中，每電極軌道的多巴胺神經(jīng)元放電數(shù)量顯著增加?？梢?jiàn)在癲癇發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中，紋狀體區(qū)多巴胺水平升高。然而也有研究發(fā)現(xiàn)，幼年貓快速杏仁核點(diǎn)燃模型中，藍(lán)斑區(qū)和杏仁核較低的多巴胺密度與癲癇樣行為發(fā)作次數(shù)增加及廣泛性、局灶性后放電持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)相關(guān)[19]，表明多巴胺系統(tǒng)活動(dòng)降低破壞癲癇發(fā)作的抑制環(huán)節(jié)，導(dǎo)致癲癇樣行為發(fā)作次數(shù)增加及癲癇樣電活動(dòng)時(shí)程延長(zhǎng)。

DR與癲癇的發(fā)生與調(diào)控有關(guān)。在癲癇的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，D1類受體有促進(jìn)癲癇電活動(dòng)發(fā)放的作用。D2類受體在多巴胺能系統(tǒng)中介導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)作用[20]，參與基底神經(jīng)核與海馬部癲癇的發(fā)生與發(fā)展，在癲癇部分性發(fā)作中起抑制作用，增加D2介導(dǎo)活化可能起到限制癲癇活動(dòng)的蔓延[21]。D3類受體與認(rèn)知功能緊密相關(guān)，有促進(jìn)癲癇發(fā)生的作用。D4和D5受體在癲癇發(fā)生發(fā)展中的功能尚不清楚。Rocha等[22]發(fā)現(xiàn)，D1受體與癲癇發(fā)病年齡、發(fā)作頻率呈負(fù)相關(guān)，與癲癇持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)；D2受體與癲癇的發(fā)病年齡呈正相關(guān)，與持續(xù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)；多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體與癲癇的發(fā)作頻率和持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)。D2/D3受體減少的部位與致癇區(qū)周圍的“刺激性區(qū)”呈正相關(guān)，減少D2/D3受體可用于檢測(cè)基底神經(jīng)節(jié)，這可能參與癲癇發(fā)作的控制電路[23]。目前的PET方法可以前瞻性地應(yīng)用于監(jiān)測(cè)DR的縱向變化，即在致癇過(guò)程中的不同階段，為檢測(cè)多巴胺能藥物作為潛在的抗癲癇藥物打開(kāi)視野[24]。

多巴胺與不同類型的癲癇發(fā)作密切相關(guān)。通過(guò)對(duì)癲癇發(fā)作分級(jí)及大鼠前腦區(qū)域早起基因產(chǎn)物Fos的表達(dá)分析結(jié)果顯示，無(wú)論從行為學(xué)還是形態(tài)學(xué)角度都提示，多巴胺激動(dòng)D1受體對(duì)戊四氮誘導(dǎo)的全身性癲癇持續(xù)狀態(tài)有促驚厥作用，并貫穿于癲癇發(fā)生、發(fā)展的全過(guò)程。生酮飲食(ketogenic diet，KD)是治療兒童藥物難治性癲癇的一種非藥物治療方法，Dahlin M等[25]發(fā)現(xiàn)KD明顯改變多巴胺和5-羥色胺的代謝產(chǎn)物水平，但與HVA/5-HIAA相比在難治性癲癇患兒腦脊液具有更好的穩(wěn)定性，闡明多巴胺對(duì)兒童難治性癲癇作用機(jī)制的重要性。在常染色體顯性遺傳性夜間額葉癲癇中發(fā)現(xiàn)紋狀體D1受體的結(jié)合減少[26]。在青少年肌陣攣性癲癇的雙側(cè)殼核中發(fā)現(xiàn)D2/D3受體結(jié)合減少[27,28]。在強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作患者的殼核中[29]發(fā)現(xiàn)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的結(jié)合減少，都表明多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)的改變影響和作用于不同類型的癲癇發(fā)作。

三、展望

癲癇是常見(jiàn)病、多發(fā)病，發(fā)病機(jī)制尚未闡明，是國(guó)內(nèi)外研究的難點(diǎn)之一。研究發(fā)現(xiàn)多巴胺與癲癇發(fā)病密切相關(guān)，是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。目前有關(guān)多巴胺與癲癇的研究尚未成熟，進(jìn)一步探討多巴胺的分布、結(jié)構(gòu)、生物學(xué)功能、神經(jīng)調(diào)控及與癲癇的相互作用對(duì)提高癲癇的精準(zhǔn)靶向治療、篩選更為有效的靶向藥物提供主要依據(jù)。

四、總結(jié)

多巴胺作為腦內(nèi)重要的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛分布于CNS、皮層多巴胺能系統(tǒng)和中腦邊緣，主要分布在哺乳動(dòng)物的紋狀體及黑質(zhì)，在學(xué)習(xí)、工作、記憶、神經(jīng)調(diào)控中發(fā)揮重要作用，功能異常時(shí)可引起電紊亂，從而導(dǎo)致癲癇發(fā)作。DR與癲癇的發(fā)生與調(diào)控相關(guān)：D1類受體有促進(jìn)癲癇電活動(dòng)發(fā)放的作用；D2類受體在癲癇部分性發(fā)作中起抑制作用；D3類受體有促進(jìn)癲癇發(fā)生的作用；D4和D5受體在癲癇發(fā)生發(fā)展中的功能尚不清楚。多巴胺與不同類型的癲癇發(fā)作密切相關(guān)：多巴胺激動(dòng)D1受體對(duì)戊四氮誘導(dǎo)的全身性癲癇持續(xù)狀態(tài)有促驚厥作用；KD明顯改變多巴胺和5-羥色胺的代謝產(chǎn)物水平治療兒童藥物難治性癲癇；減少紋狀體D1受體的結(jié)合在常染色體顯性遺傳性夜間額葉癲癇的治療中發(fā)揮重要作用等。多巴胺與癲癇發(fā)生與調(diào)控密切相關(guān)，進(jìn)一步探討多巴胺的分布、結(jié)構(gòu)、生物學(xué)功能、神經(jīng)調(diào)控及其與癲癇的相互作用對(duì)提高癲癇的精準(zhǔn)靶向治療、篩選更為有效的靶向藥物提供主要依據(jù)。