卵圓孔未閉相關(guān)疾病的典型病例及臨床處理

付強(qiáng)，郭彩霞，龔浠平，方瑞樂，于丹丹，鞠奕，劉麗萍，莫大鵬，董可輝，陳步星

本文中的5個(gè)病例均經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)專家，對神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)行全面評估后，高度懷疑卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）為致病因素，完善對比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲（contrast-enhanced transcranial doppler，cTCD）發(fā)泡試驗(yàn)及經(jīng)食道超聲心動圖右心聲學(xué)造影（contrast transesophageal echocardiography，cTEE）檢查確診PFO，并確定PFO大小，解剖情況及右向左分流量（right-to-left shunt，RLS）。符合經(jīng)皮PFO封堵適應(yīng)證患者接受介入封堵治療。封堵術(shù)后次日復(fù)查胸片和經(jīng)胸超聲心動圖，觀察封堵器如形態(tài)良好，無移位，無心房間殘余分流，即可出院。出院后服用阿司匹林100 mg/d，6個(gè)月，氯吡格雷75 mg/d，3個(gè)月。

1.1 病情介紹

病例1 27歲女性，主因頭暈伴左側(cè)肢體無力8 h于2015年8月13日以腦梗死入院。既往體健，否認(rèn)高血壓、糖尿病、高脂血癥、卒中病史，無吸煙史，否認(rèn)家族遺傳病史。神經(jīng)系統(tǒng)檢查左上肢肌力2級，左下肢肌力3級，左側(cè)巴氏征陽性。頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示右側(cè)額顳島葉腦梗死。急診行全腦數(shù)字減影血管造影（digital subraction angiography，DSA）示右側(cè)大腦中動脈狹窄并見血栓影。Solitaire支架動脈機(jī)械取栓術(shù)后患者肢體無力癥狀緩解。血管評估無明確動脈粥樣硬化證據(jù)，心電監(jiān)測未檢出心房顫動，免疫相關(guān)檢查未見異常，故診斷為不明原因卒中。反常性栓塞風(fēng)險(xiǎn)（risk of paradoxical embolism，RoPE）評分為10分，提示缺血性卒中與PFO高度相關(guān)。cTCD發(fā)泡試驗(yàn)陽性，雨簾狀頻譜。經(jīng)食道超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE）示PFO，直徑1.9 mm。應(yīng)用18/25 mm封堵器介入封堵，術(shù)后6個(gè)月復(fù)查TEE無殘余分流，cTCD發(fā)泡試驗(yàn)陰性。隨訪12個(gè)月無腦缺血事件發(fā)作。

病例2 52歲男性，主因言語不清17 d于2016年1月13日以腦梗死入院。既往10年前及2年前發(fā)生兩次右側(cè)面癱（具體不詳）；2015年2月5日及2015年8月27日發(fā)生兩次腦梗死，未遺留后遺癥；否認(rèn)高血壓、糖尿病史。吸煙史10年，已戒1年。家族中母親60歲左右患腦梗死，其姐患有面癱。神經(jīng)系統(tǒng)檢查構(gòu)音障礙，右側(cè)額紋，面紋淺，右側(cè)閉目及示齒力弱。四肢肌力、肌張力正常，雙側(cè)巴氏征陰性。頭顱MRI示基底節(jié)區(qū)新發(fā)梗死灶；頸部計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）示雙側(cè)頸總動脈、雙側(cè)頸內(nèi)動脈、雙側(cè)鎖骨下動脈無明顯狹窄，右側(cè)椎動脈粗，左側(cè)椎動脈細(xì)；主動脈弓超聲示升主動脈、主動脈弓血流通暢；心電監(jiān)測示竇性心律；腎動脈超聲示雙腎動脈血流未見異常；眼底熒光造影未見異常。免疫相關(guān)檢查均正常。腦脊液常規(guī)及生化檢查未見異常，腦脊液涂片未見細(xì)菌及抗酸桿菌，腦脊液培養(yǎng)5 d后無細(xì)菌生長，腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查未見腫瘤細(xì)胞；腫瘤標(biāo)記物均正常；肌電圖檢查未見神經(jīng)源性及肌源性損害；神經(jīng)系統(tǒng)感染病毒抗體檢測未見異常；腦血管病相關(guān)基因篩查未見明確致病改變。該患者腦梗死原因不明，cTCD發(fā)泡試驗(yàn)陽性，雨簾狀頻譜；TEE示PFO，直徑1.2 mm。故考慮患者腦梗死的病因?yàn)镻FO致反常性栓塞，并且1年之中盡管未間斷抗栓治療，但腦梗死依然反復(fù)發(fā)作，故為PFO封堵適應(yīng)證。應(yīng)用18/25 mm封堵器封堵，術(shù)后6個(gè)月復(fù)查TEE無殘余分流。cTCD發(fā)泡試驗(yàn)陰性。隨訪12個(gè)月無腦梗死再發(fā)。

病例3 46歲男性，主因突發(fā)頭暈伴惡心、嘔吐10 d于2016年10月22日以腦梗死入院。既往否認(rèn)高血壓、糖尿病、高脂血癥病史，吸煙史15年，每日40支，未戒煙。神經(jīng)系統(tǒng)檢查四肢肌力、肌張力正常，病理征未引出。頭MRI示右側(cè)小腦半球、右側(cè)橋臂、腦干急性梗死。頸部血管超聲：雙側(cè)頸動脈內(nèi)-中膜增厚，右側(cè)椎動脈血流流速低，阻力指數(shù)高。雙側(cè)腎動脈超聲未見異常。弓上CTA示右側(cè)椎動脈纖細(xì)，顱內(nèi)段部分閉塞。經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial doppler，TCD）示頸部及顱腦血管大致正常，微栓子監(jiān)測陰性，發(fā)泡試驗(yàn)陽性，雨簾狀頻譜。TEE示PFO，直徑1.8 mm，伴房間隔瘤及歐式瓣，為高危PFO患者，應(yīng)用25/35 mm封堵器介入封堵。

病例4 28歲女性，主因間斷頭痛10余年，加重2年于2016年4月20日入院?；颊哳^痛位于左側(cè)前額部，呈搏動樣疼痛，持續(xù)數(shù)小時(shí)，每月2～3次，與月經(jīng)無關(guān)。頭痛發(fā)作前有肢體麻木，發(fā)作時(shí)伴有眼前閃光及惡心。2年前產(chǎn)后頭痛程度較前加重，發(fā)作頻率較前明顯增加，發(fā)作頻率增至每1～2日1次。否認(rèn)既往高血壓、糖尿病、高脂血癥病史，無吸煙史。頭痛影響測定-6（headache impact test-6，HIT-6）評分74，診斷為先兆性偏頭痛。頭MRI未見異常，cTCD發(fā)泡試驗(yàn)陽性，雨簾狀頻譜。TEE示PFO，直徑1.1 mm。應(yīng)用18/25 mm封堵器介入封堵。術(shù)后6個(gè)月未再有偏頭痛發(fā)作，復(fù)查TEE封堵器位置，形態(tài)良好，右心聲學(xué)造影（-），cTCD發(fā)泡試驗(yàn)陰性。

病例5 38歲男性，主因發(fā)作性意識喪失2年于2016年10月8日入院。2年前于生氣后出現(xiàn)意識喪失，跌倒伴小便失禁，無四肢抽搐，持續(xù)數(shù)分鐘后緩解。入院前1個(gè)月，因情緒激動后再次出現(xiàn)意識喪失，不伴有四肢抽搐及二便失禁，持續(xù)約10余分鐘后完全緩解。既往否認(rèn)高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史。吸煙史10年。10支/日，未戒煙。體格檢查無陽性體征。頭MRI右側(cè)上頜竇黏膜增厚，余未見異常。腦電圖未見異常。直立傾斜試驗(yàn)陰性。心電監(jiān)測示竇性心律，無竇性停搏，高度房室傳導(dǎo)阻滯等，臨床診斷為原因不明性暈厥。為明確病因，完善相關(guān)檢查：cTCD發(fā)泡試驗(yàn)陽性，雨簾狀頻譜。TEE示PFO，直徑1.1 mm。應(yīng)用18/25 mm封堵器介入封堵。術(shù)后6個(gè)月無再次暈厥發(fā)作，復(fù)查TEE封堵器位置，形態(tài)良好，右心聲學(xué)造影（-），cTCD發(fā)泡試驗(yàn)瓦式呼吸后顱內(nèi)動脈探及1個(gè)栓子信號。

1.2 卵圓孔未閉介入封堵的材料與方法

該5例患者使用的PFO封堵器均為北京華醫(yī)圣杰公司生產(chǎn)的Cardio-O-Fix封堵器。Cardio-O-Fix封堵器類似美國圣猶達(dá)醫(yī)療用品公司的Amplatzer封堵器，為由鎳鈦合金絲編織而成，具有形狀記憶功能的自膨式雙盤狀裝置。右側(cè)傘盤大于左側(cè)傘盤，傘盤中間填充聚酯纖維膜。

PFO封堵術(shù)：局部麻醉下穿刺右股靜脈后，常規(guī)行右心導(dǎo)管檢查。調(diào)整導(dǎo)絲導(dǎo)管通過PFO到達(dá)左心房，并將導(dǎo)絲留置于左上肺靜脈。經(jīng)輸送系統(tǒng)將在體外裝載好的封堵器推送至左心房，打開左心房傘盤后回拉輸送系統(tǒng)至房間隔，再回撤輸送系統(tǒng)打開右心房傘盤。經(jīng)胸超聲心動圖確定封堵器位置良好，無殘余分流，最后完全釋放封堵器。

2 討論

PFO相關(guān)疾病臨床表現(xiàn)豐富多樣，以不明原因卒中、偏頭痛為主，也可能出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作、斜臥呼吸-直立低氧血癥、不明原因暈厥，乃至非動脈粥樣硬化性心肌梗死[1-3]。PFO作為不明原因卒中病因的診斷是一個(gè)排除性診斷，把PFO作為可能的病因之前，須排除卒中的常見原因，如頸動脈疾病，升主動脈粥樣硬化，心房顫動，神經(jīng)血管的異常，和（或）血栓形成傾向。

本文中病例1和2經(jīng)過系統(tǒng)全面的檢查，除外了常見的卒中病因，認(rèn)定PFO有致病作用。通過隨訪觀察也證實(shí)，PFO封堵可以預(yù)防PFO相關(guān)卒中的復(fù)發(fā)。PFO常合并其他的心臟結(jié)構(gòu)異常，如房間隔瘤（atrial septal aneurysm，ASA），歐氏瓣（Eustachian valve，EV），希阿里網(wǎng)（Chiari network，CN）。PFO伴ASA者未來發(fā)生腦缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)是不伴有ASA者的4倍，且有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[4]。EV或CN可使下腔靜脈回流的血液直接沖向卵圓窩，促使PFO開放及ASA形成，繼而引起反常栓塞。病例3為不明原因卒中同時(shí)伴有ASA和EV，是解剖學(xué)高危患者，PFO封堵術(shù)為該患者的絕對適應(yīng)證。

PFO患者偏頭痛的發(fā)生率約為30%～40%。PFO導(dǎo)致偏頭痛的可能機(jī)制是靜脈系統(tǒng)微小血栓經(jīng)過卵圓孔進(jìn)入腦循環(huán)，引起腦栓塞，或由于某些神經(jīng)體液物質(zhì)（5-羥色胺）未經(jīng)肺循環(huán)降解而直接進(jìn)入腦循環(huán)引起偏頭痛[5]。病例4的年輕女性，有明確的且完全可逆的視覺癥狀和軀體感覺異常，為先兆性偏頭痛患者。這種伴有典型先兆的偏頭痛與PFO關(guān)聯(lián)更為密切，可從PFO封堵中獲益。不明原因暈厥患者PFO的檢出率達(dá)50%[6]。不明原因暈厥的診斷也是排他性診斷，在病例5，除外了神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾病、神經(jīng)反射異常疾病、心源性疾病后，致病原因可能為PFO。根據(jù)封堵術(shù)后6個(gè)月的隨訪結(jié)果來看，PFO封堵也可能預(yù)防不明原因暈厥的復(fù)發(fā)。

對于PFO的干預(yù)，選擇介入封堵還是藥物治療，目前仍存在爭議。2016年7月美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會指南并不推薦在臨床試驗(yàn)外常規(guī)應(yīng)用PFO封堵術(shù)治療原因不明卒中患者。在少數(shù)情況下，盡管進(jìn)行了充分的藥物治療，但未發(fā)現(xiàn)其他確定機(jī)制而卒中復(fù)發(fā)，可應(yīng)用Amplatzer封堵器進(jìn)行封堵PFO[7]。但在同年10月美國經(jīng)導(dǎo)管心血管治療學(xué)會上，PFO封堵對復(fù)發(fā)卒中的隨機(jī)評估研究（Randomized Evaluation of Recurrent Stroke Comparing PFO Closure to Establish Current Standard of Care Treatment，RESPECT）10年隨訪的最終結(jié)果顯示：對于原因不明卒中合并PFO患者，使用Amplatzer封堵器封堵PFO可降低卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，獲益大于藥物治療。這促使美國食品和藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于同月28日批準(zhǔn)了Amplatzer封堵器用于隱源性卒中復(fù)發(fā)的預(yù)防治療?！堵褕A孔未閉預(yù)防性封堵術(shù)中國專家共識》中指出，對于不明原因卒中/短暫性腦缺血發(fā)作合并PFO，有1個(gè)或多個(gè)解剖學(xué)高危因素[房間隔瘤，大PFO（＞4 mm），EV，CN，長隧道型PFO]，或有中到大量右向左分流，合并1個(gè)或多個(gè)臨床高危因素的患者（年齡＜55歲，CT/MRI顯示多發(fā)缺血性病灶，臨床栓塞事件復(fù)發(fā)者，深靜脈血栓/肺栓塞病史或易栓癥者，Valsalva動作相關(guān)血栓栓塞事件，呼吸睡眠暫停綜合征，長途旅行/靜止?fàn)顟B(tài)下相關(guān)臨床事件，同時(shí)發(fā)生體循環(huán)/肺循環(huán)栓塞，RoPE評分＞6分者），推薦行PFO封堵治療[8]。

總之，封堵PFO的主要目的是預(yù)防PFO-反常栓塞導(dǎo)致腦缺血事件的復(fù)發(fā)。在PFO封堵適應(yīng)證的選擇上，須經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科與心內(nèi)科專家共同評估，選擇臨床及解剖上的PFO高?；颊?，以確保PFO相關(guān)疾病患者能從PFO封堵術(shù)中獲益。

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