替格瑞洛治療急性冠脈綜合征的臨床應(yīng)用進(jìn)展

梁進(jìn)杰 陳協(xié)輝

由P2Y12受體抑制劑和阿司匹林組成的雙聯(lián)抗血小板治療(DAPT)方案是改善急性冠脈綜合征(ACS)及接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)患者圍術(shù)期和遠(yuǎn)期預(yù)后的重要手段之一。多年來指南推薦的DAPT方案是口服氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林。臨床中發(fā)現(xiàn)氯吡格雷存在需肝代謝活化、起效慢、與P2Y12 受體結(jié)合不可逆、個(gè)體差異大等缺陷。新型P2Y12受體拮抗劑替格瑞洛直接與ADP受體可逆性結(jié)合，因而具有明顯的優(yōu)勢(shì)。2009年發(fā)表于新英格蘭雜志的PLATO研究證實(shí)強(qiáng)效抗血小板藥替格瑞洛可使ACS患者臨床獲益且不增加其出血風(fēng)險(xiǎn)。多項(xiàng)新指南均推薦替格瑞洛作為一線用藥，僅有不能耐受替格瑞洛時(shí)選用氯吡格雷。近年來替格瑞洛治療東亞人群ACS患者的獲益及風(fēng)險(xiǎn)受到了極大的關(guān)注。本文從替格瑞洛的藥代藥效動(dòng)力學(xué)、各型ACS患者的療效、亞裔悖論、不良反應(yīng)四方面研究進(jìn)展來闡述。

一、替格瑞洛藥代藥效動(dòng)力學(xué)

1.替格瑞洛起效迅速，消除快速。

替格瑞洛是一種環(huán)戊基三唑嘧啶類(CPTP)化合物，本身為活性藥物，無需經(jīng)肝酶代謝轉(zhuǎn)化，可與ADP 受體可逆性結(jié)合與氯吡格雷有著明顯的區(qū)別。替格瑞洛及其代謝產(chǎn)物AR-C124910XX 也對(duì)P2Y12 受體具有抑制功能。ONSET-OFFSET研究[1]發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛組的血小板抑制率(IPA)較氯吡格雷起效迅速，30min起效，2小時(shí)達(dá)高峰，持續(xù)給藥期間顯著高于氯吡格雷組，停藥后IPA下降斜率分析提示替格瑞洛組消失更快。陳韻岱等[2]對(duì)中國(guó)患者進(jìn)行類似研究發(fā)現(xiàn)，2h時(shí)替格瑞洛組的血小板抑制率與氯吡格雷組相比差異顯著。提示替格瑞洛的抗血小板作用比氯吡格雷更快速、高效，患者發(fā)生出血事件時(shí)停藥即可恢復(fù)血小板功能。

2.替格瑞洛療效個(gè)體差異小。

由于肝酶細(xì)胞色素(CYP2C19)基因型多態(tài)性的影響，氯吡格雷對(duì)血小板抑制存在個(gè)體差異，即氯吡格雷抵抗，使支架血栓形成和缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)增加?？寡“遄饔眯Ч谟蟹磻?yīng)者及無反應(yīng)均可高效抗血小板聚集[3]。Alexopoulos D等[4]發(fā)現(xiàn)對(duì)氯吡格雷抵抗的 ACS患者應(yīng)用替格瑞洛或普拉格雷均能有效抑制血小板高反應(yīng)性，但替格瑞洛組抑制效果更佳，且不增加出血事件的發(fā)生。一篇綜述[5]指出，替格瑞洛的抗血小板效果不受飲食、年齡、性別、種族影響，合并糖尿病、腎功能受損、肝功能輕度受損時(shí)均可用替格瑞洛且不降低其抗血小板效果，但重度肝腎損害患者中替格瑞洛的藥動(dòng)學(xué)特征目前尚不清楚。

二、替格瑞洛藥對(duì)于ACS患者的療效。

1.PLATO研究整體結(jié)果：奠定替格瑞洛在ACS患者的臨床應(yīng)用地位的是PLATO研究[6]，納入43個(gè)國(guó)家共18624例ACS患者，研究比較了替格瑞洛(180mg負(fù)荷劑量,90mg 每日兩次bid)和氯吡格雷組(300mg負(fù)荷劑量，75mg 每日一次)的療效及安全性。結(jié)果顯示，替格瑞洛治療組30天時(shí)主要終點(diǎn)事件(血管原因死亡率/心肌梗死/卒中)發(fā)生率較氯吡格雷組顯著降低，至12個(gè)月時(shí)進(jìn)一步減低(替格瑞洛組9.8%vs.氯吡格雷組11.7%,P<0.001)，兩組主要安全性終點(diǎn)無顯著性差異(11.6%vs11.2%，P=0.43)，TIMI主要出血、PTATO定義主要出血均無顯著性差異，但非手術(shù)相關(guān)的出血發(fā)生率有所增加(4.5%vs3.8%，P=0.03)。研究提示替格瑞洛治療ACS患者可顯著降低主要復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率，同時(shí)不增加總體主要出血發(fā)生率，但非手術(shù)相關(guān)的出血發(fā)生率有所增加。

2.替格瑞洛治療STE-ACS亞組及PCI亞組。

Philippe Gabriel Steg對(duì)PLATO研究7544例(40.5%)STEMI患者進(jìn)行亞組分析[7],指出替格瑞洛雖可進(jìn)一步降低了總死亡率、心肌梗死和明確的支架血栓形成發(fā)生率，但主要療效終點(diǎn)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(9.4%vs10.8%，P=0.07)，且替格瑞洛組卒中風(fēng)險(xiǎn)更高。Velders MA[8]等對(duì)PLATO研究中STEMI且12小時(shí)內(nèi)行PCI患者比較發(fā)現(xiàn)替格瑞洛相比氯吡格雷兩組主要復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率(7.9%vs8.6%，P=0.38)、嚴(yán)重出血發(fā)生率(6.7%vs6.8%，P=0.79)均無顯著差異。

Matteo Vercellino[9]等人對(duì)401例確診為STEMI行PCI治療患者進(jìn)行分析并傾向性評(píng)分分析發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷相比，替格瑞洛未影響STEMI患者住院期間院內(nèi)主要心血管不良事件(MACE)、院內(nèi)死亡率及出血風(fēng)險(xiǎn)，但PCI再灌注成功率更高并能改善院內(nèi)生存率及術(shù)后1年生存率。國(guó)內(nèi)開展了類似的研究，周登峰[10]和許翼[11]的研究結(jié)果與PLATO研究結(jié)果相似，但闕斌等[12]對(duì)高出血風(fēng)險(xiǎn)的老年患者進(jìn)行研究顯示，替格瑞洛組在降低主要心血管不良事件(MACE)方面與氯吡格雷組無明顯差異，但經(jīng)多因素Logistic回歸分析顯示，應(yīng)用替格瑞洛是降低30天ACS患者M(jìn)ACE的獨(dú)立相關(guān)因素。

比較替格瑞洛與氯吡格雷治療PCI患者的meta分析[13]顯示，納入6項(xiàng)RCT研究共26244例直接行PCI術(shù)的ACS患者，分析發(fā)現(xiàn)與氯吡格雷相比，替格瑞洛應(yīng)用于直接PCI患者可顯著降低全因死亡率(MD=0.78，P=0.001)和心肌梗死(MD=0.78，P=0.000),但中風(fēng)(MD=1.34,P= 0.06)和輕微或嚴(yán)重出血無顯著差異(MD=1.06,P=0.35)。

3.替格瑞洛治療NSTEMI-ACS患者：Daniel Lindholm等[14]對(duì)PLATO研究11080例NSTE-ACS患者分析顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛顯著降低主要復(fù)合終點(diǎn)(10．0%比12．3%，P=0．001)及全因死亡率，其中卒中發(fā)生率無明顯差異。與PLATO研究相似，以TIMI標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估出血時(shí)，兩組患者主要出血發(fā)生率相似(13.4%比12．6%，P=0．26)，替格瑞洛主要增加非手術(shù)相關(guān)的大出血。

DISPERSE-2研究[15]對(duì)990例NSTE-ACS患者進(jìn)行對(duì)照研究表明，標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛組(90 mg bid)與氯吡格雷組的安全性和耐受性相似，大出血發(fā)生率無明顯差異。但高劑量替格瑞洛(180mg bid)有進(jìn)一步降低心肌梗死發(fā)生率趨勢(shì)，但增加出血發(fā)生率。

Bavishi C等[16]納入4項(xiàng)RCT共31470例患者以比較新型口服P2Y12抑制劑(普拉格雷或替格瑞洛)與氯吡格雷應(yīng)用于NSTEMI-ACS患者的療效。提示新的口服P2Y12抑制劑顯著降低MACE和心肌梗死發(fā)生率，心血管死亡出現(xiàn)下降的趨勢(shì),但有TIMI大出血顯著增加。而替格瑞洛與普拉格雷間接對(duì)比療效相似，但普拉格雷比替格瑞洛更增加了TIMI主要/次要出血發(fā)生率。

4.替格瑞洛的劑量選擇：(1)血小板聚集抑制率。替格瑞洛的血小板聚集效果存在明顯劑量相關(guān)，替格瑞洛治療氯吡格雷抵抗或無抵抗患者時(shí)血小板抑制率明顯提升，再換予氯吡格雷治療后抑制率快速降低[15]。Alexopoulos D[17]另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，低劑量替格瑞洛組(60 mg bid)與氯吡格雷組治療期間平均血小板聚集抑制率分別為92.0%和18.0%(P=0.001)。Li P[18]對(duì)中國(guó)健康志愿者進(jìn)行更低劑量替格瑞洛(45 mg bid)、標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛(90 mg bid)、氯吡格雷三組之間比較。研究顯示，在血小板抑制率方面，低劑量組和標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛組在各觀察時(shí)間點(diǎn)內(nèi)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且均顯著高于氯吡格雷組。提示低劑量替格瑞洛較氯吡格雷即可實(shí)現(xiàn)更快和更高的抑制血小板功能。

(2)療效與安全性?？寡“寰奂委煹淖罴褎┝渴且灾委熕綖槟繕?biāo)，且最大限度地平衡臨床療效和安全性。DISPERSE-2研究[15]提示與標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛(90 mg bid)相比，高劑量替格瑞洛(180 mg bid)可增加出血發(fā)生率。PEGASUS-TIMI 54研究[19]對(duì)21 162例既往1～3年內(nèi)患ACS的患者進(jìn)行觀察研究，結(jié)果提示兩種劑量替格瑞洛組(60 mg bid與90 mg bid)在降低缺血事件方面的作用相似，與氯吡格雷組相比均能顯著減少心血管疾病死亡、心梗和卒中的發(fā)生(7.77%vs7.85%vs9.04%);但60 mg替格瑞洛組較90mg替格瑞洛組具有更好的安全性。所以60 mg替格瑞洛用于患者ACS后的二級(jí)預(yù)防更具優(yōu)勢(shì)。

三、替格瑞洛療效的種族差異(620)

抗凝劑華法林的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)說明，亞洲人比西方人的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)更高[20-21]，特別是老年人?！独夏耆朔前昴ば孕姆款潉?dòng)診治中國(guó)專家建議》(2016)[22]推薦非高齡患者INR值2.0～3.0，高齡或出血高危患者INR值1.6～2.5。同樣地，抗血小板藥最佳方案和劑量可能存在種族差異。大約30%的白種人是CYP2C19等位基因攜帶者，而約65%的東亞人攜帶CYP2C19等位基因，東亞患者氯吡格雷治療期間血小板反應(yīng)性高于白種人，但缺血事件風(fēng)險(xiǎn)卻與白種人相似甚至略低[23]。PLATO研究是基于歐美人群的研究，東亞患者比例過低僅3.5%，因此難以得出替格瑞洛(90 mg bid)在東亞人群中仍具有良好療效與安全性的結(jié)論。東亞ACS/PCI患者具有較高的血小板反應(yīng)性和較低的缺血風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)東亞患者具有更高的出血風(fēng)險(xiǎn)，此現(xiàn)象稱為“東亞悖論”現(xiàn)象[23-24]。

PLATO研究亞裔組結(jié)果與整體結(jié)果一致，均表示替格瑞洛較氯吡格雷具良好療效且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。與PLATO研究結(jié)果不同的是，PHILO研究[25]對(duì)801例亞裔患者使用替格瑞洛，其主要復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率及PLATO定義的大出血或小出血均略高于氯吡格雷組，但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Park K-H等[26]對(duì)韓國(guó)STEMI患者的觀察研究發(fā)現(xiàn)，在主要復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率及靶血管重建率方面替格瑞洛組較氯吡格雷組無顯著差異，但替格瑞洛組的院內(nèi)主要或次要出血率更高。兩項(xiàng)研究提示應(yīng)用氯吡格雷的安全性可能優(yōu)于替格瑞洛。由高潤(rùn)霖院士牽頭進(jìn)行的大禹研究在《中國(guó)介入心臟病學(xué)大會(huì)2016》公布研究結(jié)果，對(duì)2004例中國(guó)ACS患者使用替格瑞洛進(jìn)行研究，結(jié)果顯示心血管死亡、心?；蜃渲械膹?fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率僅為4.3%，低于PLATO研究的9.8%。以PLATO試驗(yàn)定義的大出血發(fā)生率為1.3%，低于PLATO研究的11.6%；致命性/威脅生命的出血發(fā)生率為0.2%低于PLATO研究的5.8%。但該研究為單臂研究，未與氯吡格雷進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照。2014年世界心臟聯(lián)盟(WHF)制定的《東亞ACS/PCI患者抗血小板治療的專家共識(shí)》[27]指出，目前尚無明確的臨床數(shù)據(jù)支持替格瑞洛或普拉格雷較氯吡格雷使東亞ACS/PCI患者更受益，且氯吡格雷療效與新型P2Y12受體抑制劑相似且出血風(fēng)險(xiǎn)更低。推薦東亞的ACS/PCI患者首選阿司匹林加氯吡格雷作為雙抗治療方案。因此，專門針對(duì)東亞人群的抗血小板藥物臨床研究和指南是有必要的，以指導(dǎo)在東亞人群中最佳的抗血小板治療方案。

四、不良反應(yīng)

1.出血：一般而言，隨著藥物的抗血小板聚集作用增加，出血風(fēng)險(xiǎn)也增加。PLATO研究中替格瑞洛組與氯吡格雷組兩組雖然主要安全性終點(diǎn)(威脅生命的出血)無顯著性差異(11.6%vs11.2%，P=0.43)，但非CABD相關(guān)的出血發(fā)生率增加，大出血或小出血總發(fā)生率顯著增加(16.1%vs14.6%,P<0.008)。

然而，歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)年會(huì)(ESC2017)上Serebruany VL公布了FAERS研究結(jié)果，該研究基于美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FAERS)數(shù)據(jù)庫2015年度的數(shù)據(jù)，結(jié)果提示與氯吡格雷或普拉格雷相比，替格瑞洛組患者的全因死亡率、主要心血管不良事件及血栓性不良事件發(fā)生率均顯著增高；在出血發(fā)生率方面上，而普拉格雷最高，氯吡格雷次之，替格瑞洛最小。

根據(jù)東亞悖論理論，東亞人群具有更高的出血風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)東亞人群的meta分析[28]結(jié)果顯示，與氯吡格雷組相比，替格瑞洛組的顯著增加主要出血(9.4vs6.3%;P=0.0430)與非CABG相關(guān)的主要出血事件(6.49vs4.01%，P=0.0454)。Park K-H的研究[26]指出，替格瑞洛組住院期間TIMI主要出血事件高于氯吡格雷組(2.6vs2.1%，P=0.008),其中年齡>75歲或體重<60 kg亞組出血率更高。但高潤(rùn)霖院士的大禹研究顯示：中國(guó)患者使用替格瑞洛可獲得較好的療效性和安全性，主要心血管事件與主要出血事件發(fā)生率均比PLATO研究低，但研究未與氯吡格雷隨機(jī)對(duì)照。

2.呼吸困難：PLATO 研究中替格瑞洛組呼吸困難發(fā)生率較氯吡格雷組顯著升高(13.8%vs7.8%，P<0.001)，但多為輕度至中度，多數(shù)無需停藥或停藥后消失。DISPERSE-2研究中也觀察到替格瑞洛相關(guān)的呼吸困難呈劑量相關(guān)性，180 mg替格瑞洛組高于90 mg組(15.8%vs10.5%)，均高于氯比格雷組(6.4%)。一項(xiàng)META分析[29]指出服用替格瑞洛的呼吸困難發(fā)生率顯著高于氯吡格雷(RR1. 95，95%CI:1.37～2.77) 。邵春麗等[30]的研究發(fā)現(xiàn)我國(guó)患者使用替格瑞洛提示相關(guān)呼吸困難的發(fā)生率為6. 3%。

3.腎功能與尿酸：PLATO[6]研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛組在治療1月時(shí)與12月時(shí)的血清尿酸水平及肌酐水平均有增加，且較氯吡格雷組增加幅度更高，但治療結(jié)束1月時(shí)兩組無差異。盡管PLATO 研究顯示腎功能受損的患者使用替格瑞洛比氯吡格雷獲益更大。在急性冠脈綜合征的慢性腎病患者中，與氯吡格雷相比，替格瑞洛顯著地減少了缺血性事件和死亡率，但沒有顯著增加主要出血，但與非CABG相關(guān)的出血數(shù)量更多[31]。

4.其他不良反應(yīng)：PLATO研究中替格瑞洛組第1周內(nèi)發(fā)生RR間歇>3秒高于氯吡格雷組，治療1個(gè)月后兩組相似；其他不良反應(yīng)如歸因心律失常、暈厥、腫瘤發(fā)生率等兩組未見顯著差異，且發(fā)生率均較低，本文暫不做比較。

總結(jié)：替格瑞洛具有起效快、作用強(qiáng)、個(gè)體差異小等特點(diǎn)，低于標(biāo)準(zhǔn)劑量的替格瑞洛仍可發(fā)揮出良好的抗血小板聚集效果，對(duì)氯吡格雷抵抗患者仍有效。多年來西方國(guó)家研究發(fā)現(xiàn)與氯吡格雷相比，替格瑞洛強(qiáng)效的抗血小板作用能進(jìn)一步降低急性冠脈綜合征各型患者主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)，NSTEMI、STEMI、PCI術(shù)各組患者效果相當(dāng)，可進(jìn)一步改善患者圍術(shù)期及遠(yuǎn)期愈后，可能伴隨著較高的出血、呼吸困難、腎功能損害等風(fēng)險(xiǎn)。但需引起重視的是，替格瑞洛應(yīng)用于亞裔ACS患者時(shí)可能并不降低MACE風(fēng)險(xiǎn)且增加出血風(fēng)險(xiǎn)；美國(guó)FAERS研究提出了替格瑞洛較氯吡格雷增加了MACE及出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，更嚴(yán)格更大型的替格瑞洛療效和安全性研究及劑量推薦研究仍需進(jìn)一步開展，使強(qiáng)效的抗血小板藥-替格瑞洛的臨床獲益風(fēng)險(xiǎn)比最大化。

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