重組組織型纖溶酶原激活劑治療老年缺血性腦血管疾病患者的有效性及安全性分析

張 雁，耿曉靜，高燕軍，孫艷軍，趙 亮，王 東

·藥物與臨床·

重組組織型纖溶酶原激活劑治療老年缺血性腦血管疾病患者的有效性及安全性分析

張 雁，耿曉靜，高燕軍，孫艷軍，趙 亮，王 東

目的 分析重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)治療老年缺血性腦血管疾病患者的有效性及安全性。方法 選取2015年1月—2016年1月承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的老年缺血性腦血管疾病患者62例，按隨機數(shù)字表法分為對照組與觀察組，每組31例。對照組患者予以常規(guī)治療，觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加用rt-PA治療；兩組患者均連續(xù)治療2周。比較兩組患者治療前及治療后1、2、4周美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分、血液流變學(xué)指標(biāo)(全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度)、血流動力學(xué)指標(biāo)〔收縮期峰值流速(PSV)、舒張末期流速(EDV)、搏動指數(shù)(PI)〕，不良反應(yīng)/并發(fā)癥發(fā)生情況。結(jié)果 兩組患者治療前NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后1、2、4周觀察組患者NIHSS評分優(yōu)于對照組(P<0.05)。時間與方法在全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度上存在交互作用(P<0.05)；方法在全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度上主效應(yīng)顯著(P<0.05)；時間在全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度上主效應(yīng)顯著(P<0.05)；治療后1、2、4周觀察組患者全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度低于對照組(P<0.05)。時間與方法在PSV、EDV、PI上存在交互作用(P<0.05)；方法在PSV、EDV、PI上主效應(yīng)顯著(P<0.05)；時間在PSV、EDV、PI上主效應(yīng)顯著(P<0.05)；治療后1、2、4周觀察組患者PSV、EDV高于對照組，PI低于對照組(P<0.05)。兩組患者不良反應(yīng)/并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 rt-PA治療老年缺血性腦血管疾病患者的有效性較好，安全性較高，可有效改善患者臨床癥狀。

腦血管障礙；老年人；重組組織型纖溶酶原激活劑；治療結(jié)果

張雁，耿曉靜，高燕軍，等.重組組織型纖溶酶原激活劑治療老年缺血性腦血管疾病患者的有效性及安全性分析[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(11)：115-118.[www.syxnf.net]

ZHANG Y，GENG X J，GAO Y J，et al.Effectiveness and safety of recombinant tissue plasminogen activator in treating elderly patients with ischemic cerebrovascular disease[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(11)：115-118.

老年缺血性腦血管疾病的發(fā)病率較高，可嚴(yán)重影響老年患者的身體健康及生活質(zhì)量。研究表明，改善微循環(huán)及腦血流量是治療缺血性腦血管疾病的重要環(huán)節(jié)，也是臨床治療的重點[1-2]。重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)是近年臨床應(yīng)用較多的一類藥物，可用于治療老年缺血性腦血管疾病，其作用機制是通過賴氨酸殘基與纖維蛋白結(jié)合而使與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，同時使阻塞的動脈再通。本研究旨在分析rt-PA治療老年缺血性腦血管疾病患者的有效性及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月—2016年1月承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的老年缺血性腦血管疾病患者62例，按隨機數(shù)字表法分為對照組與觀察組，每組31例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合“中國腦血管病一級預(yù)防指南2015”中缺血性腦血管疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡≥65歲；(3)發(fā)病時間>1.0 h；(4)患者或其家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有精神疾病患者；(2)有嚴(yán)重肝、腎功能損傷患者；(3)患者或家屬不配合本研究治療。對照組中男20例，女11例；年齡65～82歲，平均年齡(70.2±3.8)歲；發(fā)病至入院時間1.2～6.0 h，平均發(fā)病至入院時間(2.7±0.5)h；合并癥：糖尿病8例，高血壓5例，其他3例。觀察組中男21例，女10例；年齡65～83歲，平均年齡(70.5±3.6)歲；發(fā)病至入院時間1.1～5.8 h，平均發(fā)病至入院時間(2.8±0.4)h；合并癥：糖尿病8例，高血壓6例，其他3例。兩組患者性別(χ2=0.072)、年齡(t=0.125)、發(fā)病至入院時間(t=0.087)、合并癥(χ2值分別為0.000、0.111、0.000)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 方法 對照組患者予以常規(guī)治療，包括改善微循環(huán)、抗血小板聚集及對癥治療，即予以奧扎格雷(海南碧凱藥業(yè)有限公司生產(chǎn))80 mg加入0.9%氯化鈉溶液250 ml中靜脈滴注；阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)；生產(chǎn)批號：16177)100 mg，口服。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加用rt-PA(德國Boebringer Ingelheim公司生產(chǎn))治療，即rt-PA 0.9 mg/kg，先靜脈推注總劑量的10%，靜脈推注時間>1 min，剩余劑量加入0.9%氯化鈉溶液250 ml中靜脈滴注，靜脈滴注時間>60 min。兩組患者均連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療前及治療后1、2、4周美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分、血液流變學(xué)指標(biāo)(全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度)、血流動力學(xué)指標(biāo)〔收縮期峰值流速(PSV)、舒張末期流速(EDV)、搏動指數(shù)(PI)〕，不良反應(yīng)/并發(fā)癥發(fā)生情況。NIHSS包括15個項目，總分為0～42分，以<15分為輕度神經(jīng)功能損傷、15～20分為中度神經(jīng)功能損傷、>20分為重度神經(jīng)功能損傷[3]；采用血液流變學(xué)檢測儀(北京普利生公司生產(chǎn))檢測全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度；采用彩色多普勒超聲儀(美國DWL公司生產(chǎn))檢測頸內(nèi)動脈PSV、EDV、PI。上述指標(biāo)均檢測3次取平均值。

2 結(jié)果

2.1NIHSS評分 兩組患者治療前NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后1、2、4周觀察組患者NIHSS評分優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2 血液流變學(xué)指標(biāo) 時間與方法在全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度上存在交互作用(P<0.05)；方法在全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度上主效應(yīng)顯著(P<0.05)；時間在全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度上主效應(yīng)顯著(P<0.05)；治療后1、2、4周觀察組患者全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.3 血流動力學(xué)指標(biāo) 時間與方法在PSV、EDV、PI上存在交互作用(P<0.05)；方法在PSV、EDV、PI上主效應(yīng)顯著(P<0.05)；時間在PSV、EDV、PI上主效應(yīng)顯著(P<0.05)；治療后1、2、4周觀察組患者PSV、EDV高于對照組，PI低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

2.4 不良反應(yīng)/并發(fā)癥 對照組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)/并發(fā)癥2例(6.5%)，均為腦出血；觀察組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)/并發(fā)癥2例(6.5%)，其中腦出血1例、過敏反應(yīng)1例。兩組患者不良反應(yīng)/并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.000，P>0.05)。

3 討論

老年缺血性腦血管疾病是臨床常見病，其主要臨床表現(xiàn)為腦血供及微循環(huán)異常[4]。老年缺血性腦血管疾病的病理生理學(xué)機制如下：(1)能量耗竭和酸中毒；(2)細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載；(3)氧自由基損傷；(4)興奮性氨基酸毒性；(5)炎性因子水平升高。老年缺血性腦血管疾病病灶由中心壞死區(qū)和周圍缺血半暗帶組成，壞死區(qū)由于完全性缺血而導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡，但缺血半暗帶仍存在側(cè)支循環(huán)，可獲得部分血液供應(yīng)，尚有大量可存活的神經(jīng)元，若腦血流迅速恢復(fù)、腦代謝改善，神經(jīng)元可存活并恢復(fù)功能。故保護(hù)可逆性神經(jīng)元是治療老年缺血性腦血管疾病患者的關(guān)鍵；改善腦血供及微循環(huán)是治療老年缺血性腦血管疾病患者的重點。

目前，老年缺血性腦血管疾病患者的治療主要包括兩個方面，一是通過溶栓、降纖、抗凝等治療迅速恢復(fù)缺血半暗帶的血流灌注；二是保護(hù)神經(jīng)元免受代謝毒物的損傷。奧扎格雷是高效血栓素合成酶抑制劑，能有效抑制血栓素A2(TXA2)生成，促進(jìn)前列環(huán)素(PGI2)分泌，改善TXA2/PGI2平衡，具有抗血小板聚集、阻止血栓形成和溶栓等作用，同時可擴張血管、增加血流量、改善組織微循環(huán)和能量代謝，抑制神經(jīng)元凋亡，目前其已廣泛應(yīng)用于缺血性腦血管疾病的臨床治療。rt-PA為選擇性溶栓藥物，能使局部血栓中的纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，具有良好的溶栓作用。

血液流變學(xué)、血流動力學(xué)指標(biāo)是評估老年缺血性腦血管疾病患者臨床療效的重要指標(biāo)，而改善神經(jīng)功能損傷程度是治療老年缺血性腦血管疾病患者的重點。全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度作為血液流變學(xué)的重要評估指標(biāo)，與老年缺血性腦血管疾病患者的循環(huán)狀態(tài)密切相關(guān)[5-6]；頸內(nèi)動脈PSV、EDV及PI可反映腦供血狀態(tài)[7]；NIHSS評分可評估患者神經(jīng)功能損傷程度[8-9]。本研究結(jié)果顯示，治療后1、2、4周觀察組患者NIHSS評分優(yōu)于對照組，全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、PI低于對照組，PSV、EDV高于對照組，而兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示rt-PA治療老年缺血性腦血管疾病患者的臨床效果好，可有效改善老年缺血性腦血管疾病患者循環(huán)狀態(tài)，且安全性較高，與相關(guān)研究結(jié)果一致[9-10]。YANG等[9]及余鴿鴿等[10]研究結(jié)果顯示，早期應(yīng)用rt-PA可有效改善患者的血流狀態(tài)，rt-PA可有效激活機體纖溶狀態(tài)，可重復(fù)應(yīng)用，且安全性較高。

綜上所述，rt-PA治療老年缺血性腦血管疾病患者的有效性較好，安全性較高，可有效改善患者臨床癥狀，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究樣本量小，存在一定局限性，有待進(jìn)一步研究完善。

表1 兩組患者治療前及治療后1、2、4周NIHSS評分比較(例)

表2 兩組患者治療前及治療后1、2、4周血液流變學(xué)指標(biāo)比較±s，mPa·s)

注：與對照組比較，aP<0.05

表3 兩組患者治療前及治療后1、2、4周血流動力學(xué)指標(biāo)比較±s)

注：與對照組比較，aP<0.05；PSV=收縮期峰值流速，EDV=舒張末期流速，PI=搏動指數(shù)

[1]張麗云，唐興江.急性缺血性卒中的血管內(nèi)溶栓治療研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)，2016，42(1)：25-27.

[2]吳崑，嚴(yán)紅麗，熊哲，等.顱內(nèi)血管狹窄患者短暫性腦缺血后早期腦梗死發(fā)生情況分析[J].中國醫(yī)藥，2016，11(2)：210-213.

[3]徐大飛，李凱，陳海波.氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療進(jìn)展性缺血性腦卒中的臨床療效和安全性[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2014，20(16)：1282-1285.

[4]賀道華，王偉民，李林，等.重組組織型纖溶酶原激活劑動脈內(nèi)溶栓和血管內(nèi)支架成形術(shù)治療急性腦梗死[J].中國微侵襲神經(jīng)外科雜志，2011，16(12)：532-534.

[5]李進(jìn)民.短暫性腦缺血發(fā)作患者血清LPA、IL、神經(jīng)功能指標(biāo)及甲襞微循環(huán)的變化[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2014，20(5)：618-620.

[6]彭守仙，郭紅，都鑫，等.丁苯酞聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷酯注射液對老年缺血性腦血管病的臨床價值[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2016，23(1)：136-137.

[7]朱麗娜，陳鄧，陳濤，等.重組組織型纖溶酶原激活物靜脈溶栓治療超時間窗急性缺血性卒中的Meta分析[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2016，16(2)：64-70.

[8]MOMOSAKI R，YASUNAGA H，KAKUDA W，et al.Very Early versus Delayed Rehabilitation for Acute Ischemic Stroke Patients with Intravenous Recombinant Tissue Plasminogen Activator：A Nationwide Retrospective Cohort Study[J].Cerebrovasc Dis，2016，42(1/2)：41-48.

[9]YANG J，LIANG H，SONG Y，et al.Analysis of the Efficacy and Safety of Recombinant Tissue Plasminogen Activator for Chinese Patients over 80 Years of Age with Acute Ischemic Stroke：A Pilot Study[J].Neurosci Bull，2016，32(2)：202-203.

[10]余鴿鴿，魏立平.不同溶栓藥物治療急性腦梗死的臨床研究及療效分析[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2016，10(4)：163-164.

(本文編輯：李潔晨)

Effectiveness and Safety of Recombinant Tissue Plasminogen Activator in Treating Elderly Patients with Ischemic Cerebrovascular Disease

ZHANG Yan，GENG Xiao-jing，GAO Yan-jun，SUN Yan-jun，ZHAO Liang，WANG Dong.

Department of Neurology，the Affiliated Hospital of Chengde Medical College，Chengde 065000，China

WANGDong，DepartmentofNeurology，theAffiliatedHospitalofChengdeMedicalCollege，Chengde065000，China；E-mail：wangdongchd@163.com

Objective To analyze the effectiveness and safety of recombinant tissue plasminogen activator(rt-PA)in treating elderly patients with ischemic cerebrovascular disease.Methods A total of 62 elderly patients with ischemic cerebrovascular disease were selected in the Affiliated Hospital of Chengde Medical College from January 2015 to January 2016，and they were divided into control group and observation group according to random number table，each of 31 cases.Patients of control group received conventional treatment after admission，while patients of observation group received extra rt-PA based on conventional treatment；both groups continuously treated for 2 weeks.NIHSS score，hemorheologic index(including whole high-shear blood viscosity，whole low-shear blood viscosity and plasma viscosity)and hemodynamic index〔including peak systolic velocity(PSV)，end diastolic velocity(EDV)and pulsatility index(PI)〕before treatment，after 1 week，2 weeks and 4 weeks of treatment，and incidence of adverse reactions/complications were compared between the two groups.Results No statistically significant differences of NIHSS score was found between the two groups(P>0.05)；after 1 week，2 weeks and 4 weeks of treatment，NIHSS score of observation group was statistically significantly better than that of control group，respectively(P<0.05).There was interaction between time and method in whole high-shear blood viscosity，whole low-shear blood viscosity and plasma viscosity(P<0.05)；the main effects of time and method were significant in whole high-shear blood viscosity，whole low-shear blood viscosity and plasma viscosity(P<0.05)；whole high-shear blood viscosity，whole low-shear blood viscosity and plasma viscosity of observation group were statistically significantly lower than those of control group after 1 week，2 weeks and 4 weeks of treatment(P<0.05).There was interaction between time and method in PSV，EDV and PI(P<0.05)；the main effects of time and method were significant in PSV，EDV and PI(P<0.05)；after 1 week，2 weeks and 4 weeks of treatment，PSV and EDV of observation group were statistically significantly higher than those of control group，while PI of observation group was statistically significantly lower than that of control group，respectively(P<0.05).No statistically significant differences of incidence of adverse reactions was found between the two groups(P>0.05).Conclusion rt-PA has relatively good effectiveness and high safety in treating elderly patients with ischemic cerebrovascular disease，can effectively relieve the clinical symptoms.

Cerebrovascular disorders；Aged；Recombinant tissue plasminogen activators；Treatment outcome

河北省科學(xué)技術(shù)廳科技計劃項目(15277752D)；承德市科學(xué)技術(shù)局科技支撐計劃項目(201121051)

065000河北省承德市，承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

王東，065000河北省承德市，承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；E-mail：wangdongchd@163.com

R 743

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.11.031

2016-07-08；

2016-10-28)