生物可降解封堵器材料的合成及表征

唐佰煜, 都彥伶, 邢泉生, 曹 倩, 孫立水, 李速明

(1.青島科技大學(xué)高性能聚合物研究院,山東 青島 266042; 2.青島科技大學(xué)化工學(xué)院,山東 青島 266042;3.青島大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院,青島市婦女兒童醫(yī)院心臟中心,山東 青島 266034;4.蒙彼利埃大學(xué)歐洲薄膜研究院,法國(guó) 蒙彼利埃 34095)

生物可降解封堵器材料的合成及表征

唐佰煜1, 都彥伶2, 邢泉生3, 曹 倩3, 孫立水1, 李速明4

(1.青島科技大學(xué)高性能聚合物研究院,山東 青島 266042; 2.青島科技大學(xué)化工學(xué)院,山東 青島 266042;3.青島大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院,青島市婦女兒童醫(yī)院心臟中心,山東 青島 266034;4.蒙彼利埃大學(xué)歐洲薄膜研究院,法國(guó) 蒙彼利埃 34095)

以L型丙交酯(LLA)、乙交酯(GA)和三亞甲基碳酸酯(TMC)為原料,辛酸亞錫為催化劑,通過(guò)開(kāi)環(huán)聚合制備了丙交酯-三亞甲基碳酸酯二元共聚物(PLT)和丙交酯-三亞甲基碳酸酯-乙交脂(PLTG)三元共聚物。采用核磁共振氫譜、傅里葉紅外光譜、體積排阻色譜、差熱掃描、力學(xué)性能測(cè)試、血液相容性實(shí)驗(yàn)表征了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與性能,研究了共聚物組成對(duì)其結(jié)晶能力、熱性能和力學(xué)性能的的影響。結(jié)果表明:所得聚合物的數(shù)均分子量均在8×104以上,多分散系數(shù)在2.0以下。共聚物中的TMC和GA鏈段使其結(jié)晶能力、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和拉伸強(qiáng)度與L型聚丙交酯相比均有所下降。三元共聚物PLTG的拉伸強(qiáng)度可達(dá)到22.3 MPa,斷裂伸長(zhǎng)率達(dá)到168.7%。另外,共聚物的血液相容性優(yōu)良。

生物可降解; 封堵器; 丙交酯; 乙交酯; 三亞甲基碳酸酯

(1.Institute of High Performance Polymer,Qingdao University of Science and Technology,Qingdao266042,Shandong,China; 2.College of Chemical Engineering,Qingdao University of Science andTechnology,Qingdao 266042,Shandong,China; 3.Qindao Children′s Heart Center,Qindao Woman andChildren′s Hospital,Qindao Uniuersity,Qindao 266034,Shandong, China;4.European Institute ofMembranes,University of Montpellier,Montpellier 34095,France)

自King和Mills[1]首次報(bào)道心臟封堵器以來(lái),封堵器在近幾十年來(lái)得到了快速發(fā)展。目前,國(guó)內(nèi)外已經(jīng)商品化的封堵器主要分為以鎳鈦記憶合金[2-3]、鈷基合金[4]和不可降解高分子織物[5-6]為主的3類(lèi)封堵器[7]。這些封堵器都表現(xiàn)出比較好的近中期療效,但是這些金屬合金的永久植入容易引起溶血、血栓、穿孔等各種不良反應(yīng)和并發(fā)癥[8-9]。因此,材料學(xué)專家和心血管醫(yī)學(xué)專家開(kāi)始轉(zhuǎn)向應(yīng)用生物可降解材料制作心臟封堵器。

目前,國(guó)內(nèi)外出現(xiàn)的可降解封堵器有部分可降解封堵器BioSTAR和完全可降解封堵器Double Umbrella、Improved Amplatzer等。BioSTAR使用脫細(xì)胞豬腸道膠原層作為傘片薄膜,但支架仍為不銹鋼材料[10],沒(méi)有達(dá)到完全可降解的目的。Double Umbrella封堵器使用聚己內(nèi)酯(PCL)作為左側(cè)傘盤(pán)輻條材料,右側(cè)傘盤(pán)輻條、連接柄和傘盤(pán)的材料為丙交酯己內(nèi)酯共聚物(PLC)[11]。Improved Amplatzer封堵器使用聚對(duì)二氧環(huán)己酮(PDO)絲線編織后熱定型制作而成,聚乳酸無(wú)紡布作為阻流膜[12]。這兩種完全可降解封堵器的力學(xué)強(qiáng)度、彈性恢復(fù)能力和臨床現(xiàn)有的封堵器相比還有一定的差距,所以至今未能應(yīng)用在臨床。由于這兩種封堵器均非一體化產(chǎn)品,不同部位的降解時(shí)間不一致,可能在一定時(shí)期后出現(xiàn)缺損再通或者是部件脫落等風(fēng)險(xiǎn),所以支撐力強(qiáng)和彈性較好,且能一體化成型的可降解封堵器材料是目前的研究重點(diǎn)。

左旋聚乳酸,即L型聚丙交酯(PLLA)具有良好的生物相容性[13],其拉伸強(qiáng)度可達(dá)到60 MPa[14],但是其斷裂伸長(zhǎng)率較低,而且結(jié)晶度較高[15-16],降解產(chǎn)生的酸性產(chǎn)物容易引起炎癥反應(yīng)[17]。Han等[18]和Yuan等[19]研究了L型丙交酯與三亞甲基碳酸酯(TMC)及乙交酯(GA)的共聚物作為可降解血管支架材料的可行性,結(jié)果表明PLLA類(lèi)共聚物作為可降解植入材料具有良好的生物相容性,可以通過(guò)改變共聚物組成進(jìn)行材料性能優(yōu)化。而以聚乳酸為主體的共聚物作為可降解封堵器材料目前尚鮮有相關(guān)報(bào)道。本文用LLA、TMC和GA為原料,辛酸亞錫為催化劑,通過(guò)開(kāi)環(huán)聚合制備L型丙交酯-三亞甲基碳酸酯二元共聚物(PLT)和L型丙交酯-三亞甲基碳酸酯-乙交酯三元共聚物(PLTG)。探討了TMC和GA單元的引入對(duì)材料性能的影響,實(shí)現(xiàn)對(duì)PLLA類(lèi)共聚物材料增韌和降低結(jié)晶度的目的。通過(guò)血液相容性實(shí)驗(yàn),評(píng)估PLT和PLTG作為可降解封堵器材料的可行性,為可降解封堵器材料的研發(fā)提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑

1,3-丙二醇:分析純,天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司;羥基乙酸:分析純,上海元越化工有限公司;L型乳酸:化學(xué)純,安徽中糧生化格拉特乳酸有限公司;二丁基二月桂酸錫、碳酸二乙酯、辛酸亞錫、三氧化二銻、金屬鈉和鋅粉:分析純,國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

1.2 共聚物的制備

以L型乳酸和鋅粉為原料,用乙酸乙酯重結(jié)晶4次后真空干燥得到L型丙交酯。以碳酸二乙酯、1,3-丙二醇、二甲基月桂酸錫和金屬鈉為原料,用乙醚-丙酮混合溶液(體積比4∶1)重結(jié)晶4次得到TMC。以羥基乙酸和三氧化二銻為原料,用乙酸乙酯和丙酮混合溶液(體積比3∶1)重結(jié)晶3次得到GA。以辛酸亞錫為催化劑,單體和催化劑的物質(zhì)的量比為2 000∶1,將單體按照設(shè)定比例加入到聚合管中,通氮排氧,重復(fù)該操作3次。真空封管,在130 ℃下反應(yīng)72 h。將產(chǎn)物溶于二氯甲烷,加入乙醇沉淀。純化后的產(chǎn)物在60 ℃真空干燥至恒重,得到樣品。當(dāng)單體僅為L(zhǎng)LA時(shí),得到的樣品為PLLA的均聚物;當(dāng)n(LLA)/n(TMC)=85/15,80/20時(shí),得到相應(yīng)的二元共聚物PLT85/15,PLT80/20;當(dāng)n(LLA)/n(TMC)/n(GA)=85/15/5,80/20/5時(shí),得到相應(yīng)的三元共聚物PLTG85/15/5,PLTG80/20/5,其中三元共聚物PLTG的合成路線如圖1所示。

采用溶液澆筑成膜法制備聚合物薄膜,將樣品溶于二氯甲烷中,在表面皿上溶劑揮發(fā)后成膜,室溫放置過(guò)夜后真空干燥至恒重。

圖1 PLTG合成路線Fig 1 Synthetic route of PLTG

1.3 共聚物的表征

1H-NMR:采用德國(guó)BRUKER 公司AVAVCE Ⅲ500測(cè)試,共振頻率為500 MHz,溶劑為氘代氯仿(CDCl3),參考內(nèi)標(biāo)為四甲基硅烷(TMS)。

FT-IR:使用Bruker 公司傅里葉紅外光譜儀測(cè)試,將樣品用KBr 壓片后制成薄膜,掃描范圍為4 000～400 cm-1,分辨率為4 cm-1。

凝膠滲透色譜:采用日本島津儀器測(cè)試,折光指數(shù)(RI)檢測(cè)器,四氫呋喃(THF)作為流動(dòng)相,聚苯乙烯(PS)作為標(biāo)準(zhǔn)樣品,流速為1.0 mL/min,控制色譜柱溫為40 ℃。每次測(cè)試用60 μL質(zhì)量濃度為1 mg/mL的樣品。

DSC測(cè)試:采用梅特勒-托利多公司(瑞士)DSC儀器,樣品質(zhì)量約為5 mg,氮?dú)饬髁繛?0 mL/min,樣品先降溫至0 ℃,然后以10 ℃/min的速率升至200 ℃,最后驟冷至0 ℃消除熱歷史,在0 ℃等溫5 min后再以10 ℃/min的速率升溫至200 ℃,測(cè)得其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)、熔融溫度(Tm)和熔融熱焓(ΔHm)。

拉伸測(cè)試:使用高鐵儀器檢測(cè)有限公司GT-TCS-2000型萬(wàn)能拉力機(jī),感應(yīng)器載荷量500 N,拉伸速率為10 mm/min,跨距為20 mm,溫度為室溫25 ℃,相對(duì)濕度為50%。

1.4 血液相容性

1.4.1 溶血率的測(cè)定 分別取各個(gè)樣品浸提液(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.9%的NaCl水溶液浸提)10 mL于試管中作為試驗(yàn)組。陽(yáng)性對(duì)照采用蒸餾水,陰性對(duì)照用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.9%的NaCl水溶液。采用新鮮ACD抗凝兔血(血與檸檬酸鈉水溶液(w=3.8%)的體積比為=9∶1),全部試管放入37 ℃水浴中預(yù)溫0.5 h,各加稀釋新鮮抗凝兔血0.2 mL(血與生理鹽水的體積比為4∶5),繼續(xù)在37 ℃水浴中保溫1 h,3 000 r/min離心5 min,取上清液于545 nm處紫外分光光度計(jì)上測(cè)取各管吸光度(D)值。陽(yáng)性對(duì)照組吸光度值(Dpc)為0.8±0.3,陰性對(duì)照組吸光度(Dnc)應(yīng)不大于0.03。按公式計(jì)算溶血率(H):

H=(Dt-Dnc)/(Dpc-Dnc)

其中,Dt為聚合物樣品吸光度。

1.4.2 動(dòng)態(tài)凝血時(shí)間測(cè)定 分別移取制成的各個(gè)樣品浸提液10 μL于試管中為試驗(yàn)組,再各加入10 μL濃度為 0.2 mol/L的CaCl2溶液?？瞻撞ＡЧ苤屑尤?0 μL生理鹽水和10 μL濃度為 0.2 mol/L的CaCl2溶液為陽(yáng)性對(duì)照,硅化玻璃管中加入10 μL生理鹽水和10 μL濃度為 0.2 mol/L的CaCl2溶液為陰性對(duì)照。將0.08 mL新鮮ACD抗凝兔血(血與檸檬酸鈉水溶液(w=3.8%)的體積比為9∶1)加入各管中,與血液混合均勻后,在0、10、20、40、60、80、100、120、140 min后,分別用20 mL蒸餾水緩慢流注于血液表面,收集流注液約200 μL 于96孔板中,用酶標(biāo)儀于490 nm處測(cè)其D值。以D值對(duì)時(shí)間作圖,繪制動(dòng)態(tài)凝血時(shí)間曲線。

1.4.3 血漿復(fù)鈣時(shí)間 分別取100 μL樣品浸提液于各試管中,塑料管與玻璃管分別作為陰陽(yáng)對(duì)照。各試管中再加入100 μL貧血小板血漿(platelet-poor plasma,PPP),而后放在37 ℃水浴鍋中保溫2 min。最后各試管中加入100 μL 0.025 mol/L的CaCl2溶液。即刻開(kāi)始計(jì)時(shí),50～80 s后,每隔1～2 s傾斜試管至出現(xiàn)凝塊后停秒表即為凝固時(shí)間。

2 結(jié)果與討論

2.1 共聚物的表征

圖2 樣品的紅外譜圖Fig.2 FT-IR spectra of samples

圖2是樣品的FT-IR譜圖。PLLA和PTMC分子鏈上的C=O伸縮振動(dòng)特征峰分別出現(xiàn)在1 757、1 741 cm-1,C-O-C伸縮振動(dòng)特征峰分別位于1 184、1 244 cm-1[20]。PLT85/15和PLTG85/15/5的C=O伸縮振動(dòng)特征峰出現(xiàn)在1 755 cm-1,介于PLLA和PTMC對(duì)應(yīng)基團(tuán)的特征峰之間。PLT85/15和PLTG85/15/5的C-O-C伸縮振動(dòng)特征峰位于1 267、1 187 cm-1,和PLLA和PTMC的特征峰相對(duì)應(yīng)。由于PLTG中GA組分含量很低,因此GA在1 423 cm-1處的—CH2特征峰很弱。

采用1H-NMR對(duì)聚合物樣品的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)一步表征,如圖3所示。依據(jù)文獻(xiàn)[20],化學(xué)位移位于5.08～5.25處的峰1和1.47～1.70 處的峰4分別是 LLA單元上的-CH和-CH3的氫原子。4.24 處的峰2為T(mén)MC單元中處于兩端的-CH2的H原子特征峰,2.03 處的峰3是TMC單元中位于中間的-CH2的H原子特征峰。4.54～4.94 處的峰5為GA單元的-CH2上氫原子的化學(xué)位移。觀察圖譜得知,共聚物的LLA單元中的-CH峰1分為5.08～5.10和5.15～5.20兩部分,5.15～5.20 處為L(zhǎng)LA主鏈的-CH氫原子的位移,而5.08～5.10 處是連接TMC或GA單元的LLA單元的特征峰。而GA單元中的-CH2的氫原子的特征峰為多重峰,這是因?yàn)镚A的含量較少,反應(yīng)過(guò)程中很難形成較長(zhǎng)的GA序列結(jié)構(gòu),受到相鄰LLA和TMC單元的影響。另外,GA單元的化學(xué)反應(yīng)活性更高,在共聚過(guò)程中隨機(jī)地接入分子鏈段結(jié)構(gòu)中,使分子鏈更為無(wú)規(guī)。

圖3 共聚物的核磁共振氫譜圖Fig.3 1H-NMR spectra of copolymers

共聚物的單體組成比可以通過(guò)1H-NMR的特征峰的積分面積來(lái)計(jì)算。根據(jù)峰1、峰2和峰5的積分面積可以算出共聚物的實(shí)際LLA、TMC、GA的物質(zhì)的量之比,結(jié)果如表1所示?？梢?jiàn)投料比和實(shí)際單體組成比基本一致。GPC測(cè)得Mn、Mw和分布指數(shù)也列于表1中。當(dāng)聚合物分子量低于5×104后將失去力學(xué)強(qiáng)度[21]。可降解封堵器制備過(guò)程中,材料需要在熔點(diǎn)之上加工成型,因此會(huì)發(fā)生一定程度的熱降解,這就需要共聚物有較高的初始分子量,以保證材料的力學(xué)性能不會(huì)下降。從表1中可以看出,4種共聚物的數(shù)均分子量均超過(guò)8×104,分子量分布較窄,多分散系數(shù)在2.0以下,且產(chǎn)率均在88%以上。

表1 共聚物的分子量和產(chǎn)率Table 1 Molecular weights and compositions of copolymers

2.2 共聚物的熱性能

用DSC測(cè)定共聚物的熱性能,結(jié)果如圖4和表2所示。4種共聚物均只有1個(gè)玻璃化轉(zhuǎn)變溫度,表明共聚物的結(jié)構(gòu)相對(duì)無(wú)規(guī)。PLLA、PTMC和PGA的Tg分別為61、-12 ℃和36 ℃[22-23],4種共聚物的Tg均低于PLLA,且PLT85/15的Tg高于PLT80/20的,PLTG85/15/5的Tg高于PLTG80/20/5的,PLT80/20/5的Tg最低為43 ℃。這是因?yàn)門(mén)MC的Tg較低,分子鏈柔順性高,TMC的含量越多,共聚物的Tg越低。同理,PGA的Tg低于PLT85/15 和PLT80/20的Tg,加入GA組分后,三元共聚物的Tg和相應(yīng)的二元共聚物相比都有所下降。

有研究表明,高結(jié)晶度的材料容易導(dǎo)致后期的炎癥反應(yīng)等并發(fā)癥[17]。PLLA具有較高的結(jié)晶能力,而PTMC為無(wú)定形態(tài),因此TMC的加入使得PLLA的結(jié)晶能力明顯下降。4種共聚物中只有PLT85/15在10 ℃/min的升溫條件下具有結(jié)晶能力,在130 ℃左右出現(xiàn)結(jié)晶峰,154 ℃出現(xiàn)熔融峰,相應(yīng)的熔融焓(ΔHm)為15.7 J/g。在PLT80/20中,無(wú)熔融峰出現(xiàn),說(shuō)明TMC含量的增加進(jìn)一步破壞了大分子鏈的有序程度,聚合物結(jié)晶能力下降。2組三元共聚物均不能結(jié)晶,這是因?yàn)镚A比LLA和TMC具有更高的反應(yīng)活性,GA單元的加入使得PLLA-TMC分子鏈的規(guī)整度進(jìn)一步被破壞。本文合成的所有聚合物的Tg都在40 ℃之上,材料在植入人體之后在體溫附近仍能保持分子鏈凍結(jié)狀態(tài),從而維持較高的力學(xué)強(qiáng)度。

圖4 共聚物的DSC曲線(第2次升溫)Fig.4 DSC thermograms of copolymers(second heating scan)

無(wú)規(guī)共聚物的Tg理論值可以通過(guò)Fox方程計(jì)算:

其中:w1、w2和w3分別為共聚物中3種單體組分的質(zhì)量分?jǐn)?shù),Tg1、Tg2和Tg3分別為3種單體均聚物的Tg。計(jì)算得到的共聚物的Tg理論值列于表2?？梢钥闯隼碚撝岛虳SC所測(cè)的數(shù)據(jù)差別不大,說(shuō)明聚合物分子鏈具有較高的無(wú)規(guī)度,未發(fā)生明顯的鏈段微相分離現(xiàn)象。

表2 共聚物的熱性能Table 2 Thermal properties of copolymers

2.3 共聚物的力學(xué)性能

4種共聚物的應(yīng)力-應(yīng)變曲線如圖5所示,計(jì)算得到的的拉伸強(qiáng)度(σ)、斷裂伸長(zhǎng)率(εBreak)和楊氏模量(E)列于表3。

圖5 共聚物的應(yīng)力-應(yīng)變曲線Fig.5 Stress-strain curves of copolymers

表3 共聚物的力學(xué)性能Table 3 Mechanical properties of copolymers

共聚物的組成對(duì)材料的力學(xué)性能具有非常大的影響。PLLA的拉伸強(qiáng)度和楊氏模量分別為55.6 MPa和1 330 MPa,斷裂伸長(zhǎng)率為8.9%[20],而PLT85/15的拉伸強(qiáng)度較PLLA下降較多,但是斷裂伸長(zhǎng)率提高到28.0%。PLT80/20的拉伸強(qiáng)度和楊氏模量進(jìn)一步降低,但是斷裂伸長(zhǎng)率有了極大提高,達(dá)到133.8%。這是因?yàn)镻TMC的分子鏈比PLLA更為柔順,拉伸強(qiáng)度低,在LLA鏈段中引入TMC會(huì)提高分子鏈的柔順性,降低拉伸強(qiáng)度,提高斷裂伸長(zhǎng)率。在二元共聚物中加入GA組分后,三元共聚物的斷裂伸長(zhǎng)率均有所提高。因此,GA的加入使聚合物的分子鏈更為無(wú)規(guī),韌性得到進(jìn)一步提升。

聚合物的結(jié)晶度對(duì)力學(xué)性能也有很大影響。PLT85/15具有一定的結(jié)晶能力,所以拉伸強(qiáng)度和楊氏模量最高,GA單元的加入更大程度上破壞了PLT的結(jié)晶能力,PLTG85/15/5的拉伸強(qiáng)度和楊氏模量均有所降低,但是在應(yīng)力作用下具有更高的形變能力。PLT80/20不具有結(jié)晶能力,GA單元的加入反而讓拉伸強(qiáng)度略有提升,這是因?yàn)镚A單元的剛性比TMC的更強(qiáng)。綜合分析PLTG80/20/5更適合作為可降解封堵器材料。

2.4 血液相容性

4種共聚物的溶血率列于表4中,可以看出其溶血率均低于1%,符合生物材料的要求。

表4 共聚物的溶血率及血漿復(fù)鈣時(shí)間Table 4 Hemolytic ratios and plasma recalcification time of copolymers

圖6 共聚物的動(dòng)態(tài)凝血曲線Fig.6 Curves of kinetic thrombus time of copolymers

材料的動(dòng)態(tài)凝血時(shí)間曲線如圖6所示。一般認(rèn)為當(dāng)D為0.1時(shí)為血液的初始凝固時(shí)間,當(dāng)D為0.01時(shí)血液完全凝固[24]。PLT85/15、PLT80/20、 PLTG85/15/5、 PLTG80/20/5的初始凝固時(shí)間分別為33、45、34、41 min,與陰性對(duì)照組的45 min相近,遠(yuǎn)高于陽(yáng)性對(duì)照組的4 min。說(shuō)明4種共聚物均具有良好的抗凝血性能。

共聚物的血漿復(fù)鈣時(shí)間如表4所示,時(shí)間越長(zhǎng),表明材料的血液相容性越好[25]。與陽(yáng)性對(duì)照相比超過(guò)40%以上符合評(píng)價(jià)要求。陰性對(duì)照組的血漿復(fù)鈣時(shí)間為520 s,陽(yáng)性對(duì)照組為23 s。4種共聚物的血漿復(fù)鈣時(shí)間與陽(yáng)性對(duì)照組相比均超過(guò)60%,說(shuō)明材料的血漿復(fù)鈣時(shí)間符合評(píng)價(jià)要求。

3 結(jié) 論

(1) 以辛酸亞錫為催化劑制備了二元共聚物PLT85/15、PLT80/20和三元共聚物PLTG85/15/5、PLTG80/20/5。

(2) TMC的加入使PLLA分子鏈的結(jié)構(gòu)規(guī)整度下降,共聚物的Tg、拉伸強(qiáng)度和楊氏模量較PLLA均有所下降,但隨著TMC含量的增加,共聚物的斷裂伸長(zhǎng)率有了很大提高。GA的加入使三元共聚物的斷裂伸長(zhǎng)率和韌性有了顯著的提高。

(3) PLTG80/20/5更具有良好的拉伸強(qiáng)度和斷裂伸長(zhǎng)率,而且顯示了良好的血液相容性,適合作為可降解封堵器的材料。

[1] KING T D,MILK N L.Nonoperative closure of atrial septal defects[J].Surgery,1974,75(3):383-388.

[2] LAM Y Y,YIP G W,YU C M,etal.Left atrial appendage closure with amplatzer cardiac plug for stroke prevention in atrial fibrillation:Initial asia-pacific experience[J].Catheterization and Cardiovascular Interventions,2012,79(5):794-800.

[3] SIEGRIST P,ENZ T,KRASNIQI N,etal.Outcome of percutaneous patent foramen ovale closure with the premere occluder—A single center experience[J].J Cardiobiol,2014,2(1):70-76.

[4] GIELEN S,RIEDE F T,SCHULER G,etal.Wire fractures in Solysafe R septal occluders:A single center experience[J].Catheterization and Cardiovascular Interventions,2012,79(7):1161-1168.

[5] JAVOIS A J,ROME J J,JONES T K,etal.Results of the US food and drug admini stration continued access clinical trial of the GORE HELEX septal occluder for secundum atrial septal defect[J].JACC:Cardiovascular Interventions,2014,7(8):905-912.

[6] LI Y,ZHOU K,HUA Y,etal.Amplatzer occluder versus CardioSEAL/STARFlex occluder:A meta-analysis of the efficacy and safety of transcatheter occlusion for patent foramen ovale and atrial septal defect[J].Cardiology in the Young,2013,23(4):582-596.

[7] 王一涵,竇紅靜,孫康,等.心臟房間隔缺損/卵圓孔未閉封堵器——從不降解到可降解[J].材料導(dǎo)報(bào),2009,23(19):50-56.

[8] FRANKE J,WUNDERLICH N,BERTOG S C,etal.Patent Foramen Ovale Closure[M].Berlin:Springer Science and Business Media,2012:667-673.

[9] GEVA T,MARTINS J D,WALD R M.Atrial septal defects[J].The Lancet,2014,383(9932):1921-1932.

[10] MULLEN M J,HILDICK-SMITH D,de GIOVANNI J V,etal.BioSTAR Evaluation Study(BEST): A prospective,multicenter,phaseiclinical trial to evaluate the feasibility,efficacy,and safety of the BioSTAR bioabsorbable septal repair implant for the closure of atrial-level shunts[J].Circulation,2006,114(18):1962-1967.

[11] DUONG-HONG D,TANG Y D,WU W,etal.Fully biodegradable septal defect occluder—A double umbrella design[J].Catheterization and Cardiovascular Interventions,2010,76(5):711-718.

[12] ZHU Y F,HUANG X M,CAO J,etal.Animal experimental study of the fully biodegradable atrial septal defect(ASD) occluder[J].Biomed Research International,2012,2012(3):735989.

[13] LI S M.Encyclopedia of Biomedical Polymers and Polymeric Biomaterials[M].Boca Raton,CRC Press-Taylor & Francis Group,2015:253-540.

[14] VENKATRAMAN S,POH T L,VINALIA T,etal.Collapse pressures of biodegradable stents[J].Biomaterials,2003,24(12):2105-2111.

[15] 石文鵬,趙辰陽(yáng),李速明,等.三臂支化PLLA-PDLA嵌段共聚物的合成及立構(gòu)復(fù)合結(jié)晶行為[J].高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào),2012,33(9):2092-2098.

[16] 吳桐,何勇,韋嘉,等.聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物結(jié)晶行為研究[J].高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào),2006,27(11):2193-2197.

[17] BOS R,ROZEMA F B,BOERING G,etal.Degradation of and tissue reaction to biodegradable poly(L-lactide) for use as internal fixation of fractures:A study in rats[J].Biomaterials,1991,12(1):32-36.

[18] 韓雅如,范仲勇,李速明.PTMC-LLA共聚物及PLGA纖維增強(qiáng)PTMC-LLA共聚物的力學(xué)性能和降解行為[J].復(fù)旦學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2011,50(5):533-540.

[19] 袁媛,董建廷,李速明,等.三亞甲基碳酸酯-丙交酯-乙交酯三元共聚物的合成與性能表征[J].復(fù)旦學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2012,51(4):493-500.

[20] DONG J,LIAO L,SHI L,etal.A bioresorbable cardiovascular stent prepared fromL-lactide,trimethylene carbonate and glycolide terpolymers[J].Polymer Engineering and Science,2014,54(6):1418-1426.

[21] TAMAI H,IGAKI K,KYO E,etal.Initial and 6-month results of biodegradable poly-L-lactic acid coronary stents in humans[J].Circulation,2000,102(4):399-404.

[22] LIAO L,DONG J,WANG G,etal.Microstructure-property relationship ofL-lactide/trimethylene carbonate/glycolide terpolymers as cardiovascular stent material[J].European Polymer Journal,2015,66:429-436.

[23] DOBRZYNSKI P,KASPERCZYK J,JANECZEK H,etal.Synthesis of biodegradable copolymers with the use of low toxic zirconium compounds:1.Copolymerization of glycolide withL-lactide initiated by Zr(Acac) 4[J].Macromolecules,2001,34(15):5090-5098.

[24] REN L,XU L,FENG J,etal.Invitrostudy of role of trace amount of Cu release from Cu-bearing stainless steel targeting for reduction of in-stent restenosis[J].Journal of Materials Science:Materials in Medicine,2012,23(5):1235-1245.

[25] GORBET M B,SEFTON M V.Biomaterial-associated thrombosis:Roles of coagulation factors,complement,platelets and leukocytes[J].Biomaterials,2004,25(26):5681-5703.

Synthesis and Characterization of Biodegradable Occluder Material

TANG Bai-yu1, DU Yan-ling2, XING Quan-sheng3, CAO Qian3, SUN Li-shui1, LI Su-ming4

Using L-lactide(LLA),glycolide(GA) and 1,3-trimethylene carbonate(TMC) as raw materials and stannous octoate as catalyst,binary copolymers LLA-TMC(PLT) and terpolymers LLA-TMC-GA(PLTG) were prepared by ring-opening polymerization.The copolymers were characterized by1H-NMR,FT-IR,GPC,DSC and blood compatibility test to characterize the effect of copolymer composition on the properties such as the crystallization ability,thermal and mechanical properties.Results show that the number-average molecular weights of all copolymers are above 8×104,and the polydispersity index is below 2.0.Compared with PLLA,the introduction of TMC and GA components led to decrease of the crystallization ability,glass transition temperature and tensile strength.The ultimate tensile strength of PLTG is 22.3 MPa with elongation at break of 168.7%.Moreover,the copolymers exhibit good hemocompatibility.

biodegradable; occluder; L-lactide; glycolide; 1,3-trimethylene carbonate

1008-9357(2016)04-0441-008

10.14133/j.cnki.1008-9357.2016.04.010

2016-05-25

國(guó)家自然科學(xué)基金(81570287);山東省科技發(fā)展計(jì)劃(2015GGX102017);青島市科技惠民專項(xiàng)重點(diǎn)項(xiàng)目(16-6-2-9-nsh);山東省自然科學(xué)基金(ZR2012EEL18)

唐佰煜(1991-)男,河南鄧州人,碩士生,主要研究方向?yàn)榭山到獠牧稀-mail:tangbaiyu2016@163.com

李速明,E-mail:lisuming@hotmail.com;邢泉生,E-mail:xingqs0532@163.com

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