線粒體基因組變異與衰老和疾病

梁慶華 胡才友 何本進(jìn) 潘尚領(lǐng) 楊 澤

線粒體基因組變異與衰老和疾病

梁慶華1胡才友1何本進(jìn)1潘尚領(lǐng)2楊 澤3※

線粒體基因組的遺傳特點(diǎn)呈母系傳遞。線粒體有自己獨(dú)立的基因組，并且線粒體DNA(mtDNA)具有與核基因組不同的結(jié)構(gòu)和代碼，mtDNA基因組編碼可產(chǎn)生部分線粒體呼吸鏈的多肽蛋白。如果mtDNA發(fā)生突變,依照其表型受累的程度,可將其歸類為：①嚴(yán)重程度，為罕見、高遺傳(保守)性的因果性突變，常引起一系列神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉、心臟和內(nèi)分泌器官嚴(yán)重的人類單基因疾病；②中等程度或輕度突變，常引起常見的復(fù)雜性疾病和遲發(fā)性及老年相關(guān)疾病，如帕金森氏病和阿爾茲海默病。另外，多數(shù)健康人也會帶有低水平(<1%)的mtDNA點(diǎn)突變，包括先天遺傳性突變和后天獲得性突變。其中隨著獲得性突變數(shù)量的增加，當(dāng)超過特定閾值水平時，會導(dǎo)致老年相關(guān)疾病的發(fā)生。本文內(nèi)也依據(jù)現(xiàn)有模式生物的研究結(jié)果，提供有人們對mtDNA突變機(jī)制的新知識。

線粒體基因組 變異 衰老 疾病

大約25年前，人們發(fā)現(xiàn)可遺傳的線粒體DNA(mtDNA)突變是人類疾病的主要原因。最初認(rèn)為mtDNA突變是極為罕見的，現(xiàn)在已知mtDNA疾病患病率在人群中為1/4300，并且已報(bào)道有數(shù)百種不同的點(diǎn)突變，mtDNA缺失與廣泛的、重疊的臨床表型相關(guān)聯(lián)。mtDNA疾病的發(fā)生范圍從新生兒到老年人，并且經(jīng)常影響神經(jīng)系統(tǒng)。同時，mtDNA的體細(xì)胞突變有隨著年齡累積的特點(diǎn)，尤其多見于幾種常見晚發(fā)疾病的受累器官之中。mtDNA的體細(xì)胞突變在神經(jīng)退行性疾病中的作用特別引人注目，最近的支持性證據(jù)表明，遺傳性和獲得性mtDNA突變可以相互作用并引起衰老表型。而且，獨(dú)立的遺傳關(guān)聯(lián)研究表明，幾種晚發(fā)的退行性疾病與常見遺傳多態(tài)性(mtDNA12)關(guān)聯(lián)。雖然這些多態(tài)性被認(rèn)為沒有任何表型效應(yīng)，但新的證據(jù)表明，他們可以改變線粒體的功能，影響了器官依賴的線粒體能量代謝，從而改變了發(fā)生常見疾病的風(fēng)險。尚不清楚如何將這些不同的觀察結(jié)果統(tǒng)一起來，但最近的觀察已經(jīng)揭示了它們之間具有相互連接的機(jī)制。mtDNA的常見遺傳變異增加了一些重大健康問題發(fā)生的風(fēng)險，如神經(jīng)退行性疾病、帕金森氏病和阿爾茲海默病。本文中，我們解釋了mtDNA變異如何發(fā)生，以及單個細(xì)胞中的單個分子來源的mtDNA變異如何擴(kuò)散到整個特定器官中并達(dá)到高水平存在，且最終促發(fā)了常見的老年相關(guān)疾病。盡管mtDNA有高突變率，并且復(fù)制增殖幾乎沒有分子重組，但是mtDNA始終存在于所有需氧真核生物中。盡管最近的研究發(fā)現(xiàn)，在雌性生殖細(xì)胞中mtDNA新突變受到抑制;但是，mtDNA異質(zhì)性的存在是非常普遍的。哺乳動物mtDNA的遺傳瓶頸結(jié)果顯示，生殖細(xì)胞mtDNA新突變可以在一代內(nèi)增加到高水平，并通過固定那些不太嚴(yán)重的突變在mtDNA內(nèi)，逃避了生殖細(xì)胞選擇，貢獻(xiàn)著老年相關(guān)疾病的發(fā)病風(fēng)險。

在本文中，我們描述了從線粒體內(nèi)單分子的起源，到人群mtDNA變異，均有共同的mtDNA突變的特征，并且說明了mtDNA突變的機(jī)制，及其遺傳和后續(xù)固定在母系胚系中的機(jī)制，這些知識對我們理解人類疾病和衰老是重要的。這些發(fā)現(xiàn)質(zhì)疑著我們對細(xì)胞核和線粒體之間復(fù)雜關(guān)系的認(rèn)識，并提出了與人類進(jìn)化相關(guān)的問題。

1.線粒體的生物學(xué)發(fā)生和mtDNA

大約20億年前，一個原始的蛋白質(zhì)細(xì)菌與一個原核細(xì)胞相融合，產(chǎn)生了一種生物學(xué)中最持久的共生關(guān)系。在被細(xì)胞內(nèi)吞后，蛋白質(zhì)細(xì)菌成為雙膜的細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞器，并逐漸將遺傳物質(zhì)擴(kuò)散傳遞到原核細(xì)胞核中。數(shù)百萬年來，這個過程減少了細(xì)胞器內(nèi)原始線粒體基因組數(shù)量的整體大小，鞏固了細(xì)胞器(后來成為線粒體)與所有真核細(xì)胞核之間的共生關(guān)系。

線粒體在細(xì)胞能量代謝中發(fā)揮中心作用，在細(xì)胞內(nèi)鈣信號傳導(dǎo)和鐵硫簇的生成中是重要的，并且參與細(xì)胞凋亡。人線粒體保留了16.5kb的雙鏈DNA-mtDNA分子，編碼了氧化磷酸化系統(tǒng)的13個核心肽亞基和線粒體內(nèi)蛋白質(zhì)合成所必需的24個RNA(圖1)。然而，大多數(shù)線粒體蛋白(總數(shù)估計(jì)約1500個)由位于細(xì)胞核中的基因轉(zhuǎn)錄，在胞漿中翻譯后進(jìn)入線粒體，線粒體內(nèi)有低于10%的細(xì)胞蛋白質(zhì)組。由于人類線粒體的最佳功能至關(guān)重要地依賴于這兩個不同的遺傳系統(tǒng)，因此自然選擇引起的線粒體基因或核基因中的突變均可以增強(qiáng)或減弱線粒體功能。

圖1 人類mtDNA的基因結(jié)構(gòu)和編碼蛋白質(zhì)

2.人類mtDNA的基因結(jié)構(gòu)和編碼蛋白質(zhì)

人類mtDNA基因組包含16,569個堿基對，組成了內(nèi)部的“輕”(L)鏈和外部的“重”(H)鏈。輕、重鏈代表了影響分子量的鳥嘌呤含量，見圖1。編碼線粒體呼吸鏈結(jié)構(gòu)亞基的mtDNA基因包括：線粒體編碼的NADH脫氫酶1(MTND1)-MTND6和MTND4L(復(fù)合體I);細(xì)胞色素b(MTCYB;復(fù)合體III);細(xì)胞色素c氧化酶I(MTCO1)-MTCO3(復(fù)合體IV);和ATP合酶6(MTATP6)和MTATP8(復(fù)合體V)。另有22個tRNA和2個rRNA基因散布在蛋白編碼基因之間。

mtDNA進(jìn)行復(fù)制時，通過多蛋白復(fù)制體，包括mtDNA聚合酶-γ(Polγ)，解旋酶(Twinkle;也稱為PEO1)，拓?fù)洚悩?gòu)酶I，mtDNA單鏈DNA結(jié)合蛋白等。目前有兩種mtDNA復(fù)制模型，分別為“鏈置換”和“不同步”模型。鏈置換復(fù)制是通過非編碼mtDNA內(nèi)的置換(displacement，D)環(huán)區(qū)啟動轉(zhuǎn)錄復(fù)制，并從重鏈復(fù)制起始點(diǎn)(OH;也稱為OriH)沿順時針方向進(jìn)行，一直復(fù)制到輕鏈(OL)起始點(diǎn)出現(xiàn)，輕鏈合成接著沿順時針方向進(jìn)行，直到整個mtDNA分子被復(fù)制完成。不同步復(fù)制是指對稱鏈偶聯(lián)復(fù)制，在某些情況下也可能發(fā)生;這時，復(fù)制起始于分布在D環(huán)區(qū)4kb片段3′端的多個起點(diǎn)上，并在復(fù)制“環(huán)”中沿兩個方向進(jìn)行復(fù)制。復(fù)制在OH處停止，并允許在一個方向上復(fù)制分子的其余部分。

人類mtDNA有三個轉(zhuǎn)錄啟動子：重鏈啟動子1(HSP1)啟用兩個核糖體RNA的轉(zhuǎn)錄;HSP2啟動其余重鏈的轉(zhuǎn)錄作為大的多順反子轉(zhuǎn)錄物，然后被剪接成功能性tRNA，rRNA和mRNA;LSP通過RNA酶加工線粒體RNA(MRP)通過啟動輕鏈轉(zhuǎn)錄為一個長轉(zhuǎn)錄物或幾個小引物的轉(zhuǎn)錄物。這些引物連接mtDNA轉(zhuǎn)錄復(fù)制。啟動轉(zhuǎn)錄涉及幾種蛋白質(zhì)，包括線粒體RNA聚合酶和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A和B2。

從原始共生事件發(fā)生以來，mtDNA和核DNA之間出現(xiàn)了幾個差異。mtDNA遺傳密碼與核基因組的遺傳密碼不同。對于脊椎動物mtDNA，密碼子AUA和AUG都編碼甲硫氨酸，UGA編碼色氨酸(不是核基因組中的終止密碼子)，并且讀取AGA和AGG作為終止密碼子(在核基因組中是精氨酸)。此外，mtDNA通常保持環(huán)狀和緊密的編碼排列，代替核內(nèi)成對的染色體。在人類每個細(xì)胞內(nèi)存在有許多獨(dú)立增殖的mtDNA拷貝，mtDNA拷貝數(shù)范圍從精子中的低于100個拷貝到未受精的卵母細(xì)胞中的數(shù)十萬個。拷貝數(shù)受到嚴(yán)格調(diào)控，并且在一些細(xì)胞類型中可隨時間而發(fā)生改變(如：肌肉細(xì)胞中mtDNA拷貝的數(shù)量可隨運(yùn)動而增加)。蛋白質(zhì)包裹著mtDNA一起入核，每個核中均包含一或兩個mtDNA分子。最后，盡管在線粒體內(nèi)存有修復(fù)元件，但是一般認(rèn)為mtDNA修復(fù)不如核DNA修復(fù)有效，但細(xì)胞功能仍可正常，部分是因?yàn)楦呖截悢?shù)緩沖了隨機(jī)突變事件的有害影響。

3. mtDNA異質(zhì)性和閾值效應(yīng)

假定每個細(xì)胞內(nèi)有多拷貝的mtDNA，如突變影響到所有分子，稱為同質(zhì)性；如僅一定比例的分子，稱為異質(zhì)性(圖2)。異質(zhì)性水平是指在同一組織或器官內(nèi)的不同細(xì)胞之間，同一個體內(nèi)不同器官之間,及同一家族不同個體之間的mtDNA變異水平的不同。由于mtDNA僅沿母系遺傳，故可忽略其在群體水平表現(xiàn)的分子間重組，因此mtDNA譜系擴(kuò)展在很大程度上被認(rèn)為是復(fù)制。在大約三代人中發(fā)生的線粒體DNA(mtDNA)突變通常是異質(zhì)性的，并且同一個細(xì)胞內(nèi)也可以包含有不同比例的突變型和野生型mtDNA。如果是致病性突變，則在突變水平超過生化閾值水平并且檢測到有呼吸鏈缺陷之前，細(xì)胞通?？梢阅褪芤欢ū壤闹虏⌒酝蛔?。一般來說，突變閾值水平>80%，則表明這些mtDNA突變，大多是單倍劑量不足或隱性突變。

圖2 mtDNA異質(zhì)性和閾值效應(yīng)

4.人類單基因疾病

mtDNA突變與人類疾病的第一個明確致病突變的證據(jù)，來自20世紀(jì)80年代后期對不明原因的神經(jīng)和神經(jīng)肌肉疾病患者的研究，發(fā)現(xiàn)編碼呼吸鏈復(fù)合體I，線粒體編碼的NADH脫氫酶4的亞基1的MTND4，m.11778G>A的同義點(diǎn)突變，在Leber遺傳性視神經(jīng)病(LHON)的母系大家系中有遺傳易感性傾向，并在生物化學(xué)定義的線粒體肌病個別病例中，發(fā)現(xiàn)患者攜有mtDNA2缺失的大的異質(zhì)性。

隨著分子技術(shù)的進(jìn)步，接下來的幾十年識別了多種臨床疾病表型患者中的幾百個mtDNA的點(diǎn)突變和缺失(圖3)。盡管有臨床表型異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性，但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了mtDNA突變的幾種趨勢：①mtDNA點(diǎn)突變：通常為母系遺傳，同一家族中有多個成員受累。②mtDNA片段缺失：很少遺傳(可能只通過反復(fù)中間重排)，且缺失沒有同質(zhì)性。③mtDNA同質(zhì)點(diǎn)突變：通常引起相對溫和的生物化學(xué)缺陷，且僅影響一個器官或組織(如:LHON，耳聾或心肌病)。④異質(zhì)突變：影響多器官系統(tǒng)，特別是腦、脊髓、肌肉、外周神經(jīng)、心臟和內(nèi)分泌器官。異質(zhì)性水平與器官受累的程度相關(guān)，與臨床表型的嚴(yán)重程度相關(guān)，因?yàn)橥ǔＪ芾劢M織中有嚴(yán)重的生化缺陷。

圖3 mtDNA變異范圍及其對人類疾病的影響

線粒體DNA(mtDNA)變異如果在連續(xù)范圍內(nèi)，從單基因疾病的因果變異，到常見復(fù)雜疾病的風(fēng)險等位基因，再伴有上位效應(yīng)和環(huán)境因素一起相互作用，會極大地影響著臨床外顯率的變化(見圖3)。最令人信服的證據(jù)來自帕金森氏病研究，對于一般人群中的多基因疾病，常見變異對發(fā)生常見疾病的風(fēng)險影響不大。幾項(xiàng)mtDNA的常見變異影響帕金森氏病發(fā)病機(jī)制的大型研究結(jié)果提示著同一個mtDNA變異，可能共有不同疾病，并有同一個線粒體風(fēng)險機(jī)制。共有變異通常是古老的和保守的變異(>10,000歲)，因此是同質(zhì)變異。還有一些變異位于罕見和常見變異兩個極端之間，并且僅當(dāng)與其他遺傳因素或環(huán)境因素共存時，聯(lián)合作用才會導(dǎo)致疾病，如：m.11778A>G，m.3460A>G和m.14484T>CmtDNA突變聯(lián)合作用引起Leber遺傳性視神經(jīng)病(LHON)，而mtDNA單倍型組，核基因組和環(huán)境因素(如吸煙)等因素影響著LHON的臨床外顯率。通常這些是同質(zhì)突變，但不是單一的突變。非常罕見的高外顯率mtDNA突變，是多系統(tǒng)線粒體遺傳病的主要原因，包括由m.3243A>G突變引起的乳酸酸中毒和m.8344A>G突變引起的線粒體腦肌病(MELAS);由4,977bpmtDNA的大片段缺失引起的Kearns-Sayre綜合征。點(diǎn)突變通常會影響兩代或三代人，但mtDNA異質(zhì)性片段缺失，一般僅影響一代人。

對于異質(zhì)突變，體外研究使用雜交細(xì)胞系和使用來自組織活檢樣品分離的單細(xì)胞進(jìn)行研究，已經(jīng)顯示mtDNA的突變比例必須超過臨界閾值水平(通常為60%～80%)，然后可以使用已建立的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)檢測線粒體的生化缺陷。不同的突變及同一突變在不同組織中的閾值水平不同。異質(zhì)性水平和精確閾值的差別被認(rèn)為有助于解釋在不同線粒體疾病中器官易感性的特征模式和在攜帶相同mtDNA突變的不同患者中觀察到的臨床異質(zhì)性。

雖然一些新的證據(jù)表明環(huán)境和上位因素可能影響線粒體疾病的臨床表現(xiàn)，特別是mtDNA同質(zhì)突變，是表型所必需的主要mtDNA突變，所以線粒體疾病也被認(rèn)為是單基因疾病(圖3)。流行病學(xué)研究表明，這些原發(fā)性mtDNA疾病影響約1/4300人，其中最常見的是遺傳代謝性疾病。但難以說明的是，隨后發(fā)現(xiàn)10個最常見的致病性mtDNA點(diǎn)突變攜帶率，在健康個體中約為1/200，且異質(zhì)性水平低。研究者使用的技術(shù)可以可靠地檢測特異性mtDNA等位基因和異質(zhì)性水平>1%。然而，這些觀察給出了潛在致病性mtDNA突變在人群中的真實(shí)頻率，并且提出了這些突變會如何發(fā)生?及如何從單一分子最終增加到引起已知疾病的高百分比突變的異質(zhì)性閾值水平發(fā)生的問題。

5.mtDNA的體細(xì)胞突變和疾病

在原發(fā)性mtDNA疾病患者中，所有突變分子具有完全相同的突變。然而，不論是從老年人還是從健康人取得的活檢組織均有極低水平的幾種不同mtDNA突變，并且在同一健康老年人的有絲分裂后(非分裂)組織中檢測到了mtDNA缺失和mtDNA的點(diǎn)突變，雖然組織或器官的總體突變率低，但個體突變可在單個細(xì)胞內(nèi)累積至更高水平，從而引起生物化學(xué)缺陷。之后隨時間發(fā)展，生物化學(xué)缺陷細(xì)胞的比例數(shù)量增加，這些缺陷增加可能促進(jìn)了老化的過程。

6.發(fā)生機(jī)制

在幾種遲發(fā)性退行性變疾病(如帕金森病和阿爾茨海默病)患者的器官中觀察到高頻率的生物化學(xué)缺陷細(xì)胞，與這些常見人類神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機(jī)制中的體細(xì)胞突變有關(guān)聯(lián)。這些突變參與的發(fā)病機(jī)制得到了動物模型數(shù)據(jù)的支持，其中過多的遺傳性突變或新突變的比例數(shù)量可導(dǎo)致典型的老年相關(guān)疾病。

在癌癥患者中也觀察到mtDNA突變，提示著mtDNA突變可能在腫瘤發(fā)生或轉(zhuǎn)移擴(kuò)散中起作用。這一觀點(diǎn)是有吸引力的，因?yàn)橐阎獝盒阅[瘤中的氧化代謝轉(zhuǎn)變?yōu)闊o氧糖酵解(稱為Warburg效應(yīng))，并且得到不同類型癌癥中特異性mtDNA突變證據(jù)的支持。然而，迄今為止最大規(guī)模研究人類癌癥mtDNA突變的證據(jù)并不支持這一觀點(diǎn)。在一項(xiàng)1675個腫瘤組織中觀察到mtDNA突變的不尋常模式，多數(shù)突變聚集在mtDNA復(fù)制的前導(dǎo)鏈，類似于在人群中觀察到的mtDNA同質(zhì)突變模式。這表明mtDNA突變既不會引起惡性腫瘤，也不貢獻(xiàn)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的過程，而僅是反映了在快速增殖的惡性細(xì)胞內(nèi)mtDNA復(fù)制期間錯誤分子的堆積。

最近，下一代測序(NGS)方法已被用于同時識別和定量mtDNA突變(圖2)。然而，在用于檢測和測量低水平異質(zhì)性所需要的極高深度時，即使短讀長測序技術(shù)也有高的內(nèi)在錯誤率，長讀長技術(shù)的內(nèi)在錯誤率則更高。不論使用短讀長或是長讀長測序技術(shù)，測序數(shù)據(jù)均可能被核內(nèi)的線粒體DNA序列(NUMT)所污染或測序產(chǎn)生的DNA堿基損傷，可能被誤識別為“真實(shí)的”序列變異。NUMTs的個體水平變化的證據(jù)表明，當(dāng)使用下一代短讀長測序數(shù)據(jù)時，在分析過程中可能極難過濾掉多態(tài)的NUMT。但是可以使用長擴(kuò)增子方法和捕獲-富集方法，雖然不能完全消除數(shù)據(jù)中的NUMT。應(yīng)用密度梯度離心法富集mtDNA會帶來高水平的核內(nèi)DNA的污染。盡管使用這些技術(shù)方法有缺陷，但在幾乎每一個已經(jīng)研究的健康個體中都發(fā)現(xiàn)有mtDNA的異質(zhì)性，雖然水平非常低。盡管，NGS提高了在生命晚期檢測體細(xì)胞組織(或腫瘤)中體細(xì)胞突變的可能性，實(shí)際上檢測到的這些突變是經(jīng)母系遺傳的低水平異質(zhì)性變異。但是，小鼠模型的研究已經(jīng)表明，線粒體低水平異質(zhì)性變異可以與體細(xì)胞新突變相互作用，加劇衰老和神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。

1 Wallace DC, Singh G, Lott MT, et al. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber’s hereditary optic neuropathy[J]. Science, 1988, 242(4884): 1427-1430. DOI:10.1126/science.3201231.

2 Holt IJ, Harding AE, Morgan-Hughes JA. Deletions of muscle mitochondrial DNA in patients with mitochondrial myopathies[J]. Nature, 1988, 331(6158): 717-719.

3 Gorman GS, Schaefer AM, Ng Y, et al. Prevalence of nuclear and mitochondrial DNA mutations related to adult mitochondrial disease[J]. Ann Neurol, 2015, 77(5): 753-759.

4 Chinnery PF, Johnson MA, Wardell TM, et al. The epidemiology of pathogenic mitochondrial DNA mutations[J]. Ann Neurol, 2000, 48(2): 188-193. DOI:10.1002/1531-8249(200008)48:2<188::aid-ana8>3.3.co;2-g.

5 DiMauro S, Schon EA, Carelli V, et al. The clinical maze of mitochondrial neurology[J]. Nat Rev Neurol, 2013, 9(8): 429-444.

6 Vafai SB, Mootha VK. Mitochondrial disorders as windows into an ancient organelle[J]. Nature, 2012, 491(7424): 374-383.

7 Wallace DC. Colloquium paper: bioenergetics, the origins of complexity, and the ascent of man[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2010, 107(Suppl 2): 8947-8953.

8 Pinto M, Moraes CT. Mechanisms linking mtDNA damage and aging[J]. Free Radic Biol Med, 2015, 85: 250-258.

9 Pinto M, Moraes CT. Mitochondrial genome changes and neurodegenerative diseases[J]. Biochim Biophys Acta, 2014, 1842(8): 1198-1207.

10 Ross JM, Stewart JB, Hagstr?m E, et al. Germline mitochondrial DNA mutations aggravate ageing and can impair brain development[J]. Nature, 2013, 501(7467): 412-415.

11 Keogh M, Chinnery PF. Hereditary mtDNA heteroplasmy: a baseline for aging[J]. Cell Metab, 2013, 18(4): 463-464.

12 Hudson G, Gomez-Duran A, Wilson IJ, et al. Recent mitochondrial DNA mutations increase the risk of developing common late-onset human diseases[J]. PLoS Genet, 2014, 10(5): e1004369.

13 Wallace D C, Chalkia D. Mitochondrial DNA Genetics and the Heteroplasmy Conundrum in Evolution and Disease[J]. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 2013, 5(11): a021220-a021220.

14 Gómez-Durán A, Pacheu-Grau D, López-Gallardo E, et al. Unmasking the causes of multifactorial disorders: OXPHOS differences between mitochondrial haplogroups[J]. Hum Mol Genet, 2010, 19(17): 3343-3353.

15 Pagliarini DJ, Calvo SE, Chang B, et al. A mitochondrial protein compendium elucidates complex I disease biology[J]. Cell, 2008, 134(1): 112-123.

16 Kukat C, Wurm CA, Sp?hr H, et al. Super-resolution microscopy reveals that mammalian mitochondrial nucleoids have a uniform size and frequently contain a single copy of mtDNA[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2011, 108(33): 13534-13539.

17 Vafai SB, Mootha VK. Medicine. A common pathway for a rare disease[J]. Science, 2013, 342(6165): 1453-1454.

18 Anderson S, Bankier AT, Barrell BG, et al. Sequence and organization of the human mitochondrial genome[J]. Nature, 1981, 290(5806): 457-465. DOI:10.1038/290457a0.

19 Andrews RM, Kubacka I, Chinnery PF, et al. Reanalysis and revision of the Cambridge reference sequence for human mitochondrial DNA[J]. Nat Genet, 1999, 23(2): 147.

20 Calvo SE, Mootha VK. The mitochondrial proteome and human disease[J]. Annu Rev Genomics Hum Genet, 2010, 11: 25-44.

Aging，Diseases and Mitochondrial Genome Variation

(LIANG Qinghua1, HU Caiyou1, HE Benjin1, PAN Shangling2, YANG Ze3

.1.Jiangbin Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region, Nanning 530021, China; 2.Department of Pathophysiology, Guangxi Medical University, Nanning 530021, China; 3.Key Laboratory of Geriatrics, Chinese Ministry of Health, Beijing Hospital, National Gerontology Center, Beijing 100730, China.)

The genetic characteristics of mitochondrial genome are maternal transmission.Mitochondria have their own independent genome，and mitochondrial DNA (mtDNA) has a different structure and codes from the nuclear genome.The mtDNA encodes a polypeptide protein that produces a part of components in mitochondrial respiratory chain.If mtDNA is mutated，it is classified as：①severity，a rare，high genetic (conserved) causal mutation，which causes a series of neurological，muscular，cardiac，and endocrine disorders，depending on the extent of phenotypic involved organism serious human monogenic disease;②moderate or mild mutation，often caused by the common complex diseases and late and old age-related diseases.In addition，most healthy individuals also carry low levels (<1%) of mtDNA point mutations，including congenital and acquired mutations.With the increase in the number of acquired mutations，when a certain threshold level is exceeded，a late onset of disease may occur.In this paper，we also provide some new knowledge about mtDNA mutation mechanism based on the results of existing model organisms.

mitochondrial genome, mutation, senescence, disease

梁慶華，男，學(xué)士學(xué)位，副主任技師，主要研究領(lǐng)域?yàn)榛蚨鄳B(tài)性及相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物與老年癡呆的關(guān)聯(lián)研究。

1.廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院 530021 2.廣西醫(yī)科大學(xué) 病理生理學(xué)教研室 530021 3.北京醫(yī)院,國家老年醫(yī)學(xué)中心,衛(wèi)生部老年醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 100730

國家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃(863計(jì)劃)項(xiàng)目子課題基金(基金編號2014AA022304)，國家自然科學(xué)基金(81061120527，81370445，81472408)，國家科技部十二五支撐計(jì)劃項(xiàng)目(2012BAI10B01, 2015BAI06B03)。

10.3969/j.issn.1672-4860.2016.06.002

2016-10-30

※為通訊作者