伊伐布雷定治療慢性阻塞性肺疾病合并心絞痛患者的臨床觀察

郝驥 李新立 祁春梅 馮建啟 彭城

221002徐州醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院(徐州礦務集團總醫(yī)院)心內(nèi)科(郝驥、祁春梅、馮建啟、彭城)；210029南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科(李新立)

·臨床研究·

伊伐布雷定治療慢性阻塞性肺疾病合并心絞痛患者的臨床觀察

郝驥 李新立 祁春梅 馮建啟 彭城

221002徐州醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院(徐州礦務集團總醫(yī)院)心內(nèi)科(郝驥、祁春梅、馮建啟、彭城)；210029南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科(李新立)

目的 觀察伊伐布雷定對慢性阻塞性肺疾病合并心絞痛患者的臨床安全性及治療效果。方法 臨床診斷慢性阻塞性肺疾病合并心絞痛患者32例，隨機分成常規(guī)藥物治療組(對照組)和常規(guī)藥物加伊伐布雷定治療(5 mg 2次/d)組(觀察組)各16例。入組前測量患者心率、行Borg呼吸困難評分、6 min步行試驗并記錄一周內(nèi)發(fā)作心絞痛的次數(shù)。分別在第1、4、12周時復測上述指標。結(jié)果 在對照組，第12周時患者心絞痛發(fā)作次數(shù)減少；在觀察組，第1、4、12周時患者心室率下降，第4、12周時心絞痛發(fā)作次數(shù)較前減少、6 min步行試驗距離較前增加；與對照組相比，觀察組在第1、4、12周時患者心室率下降、第4、12周時 6 min步行試驗距離增加及心絞痛發(fā)作次數(shù)減少；兩組患者用藥前后及兩組之間Borg呼吸困難評分無明顯變化。結(jié)論 伊伐布雷定用于治療慢性阻塞性肺疾病合并心絞痛患者安全有效，常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上可進一步改善臨床癥狀。

伊伐布雷定; 肺疾病，慢性阻塞性; 心絞痛; 6 min步行試驗

心絞痛是冠狀動脈疾病(coronary artery disease，CAD)最常見的臨床類型，控制心室率是重要的治療途徑與手段，特別是那些選擇藥物治療的患者。目前臨床上用于控制心室率的藥物主要是β受體阻滯劑與非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，β受體阻滯劑可加重或誘發(fā)慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)及哮喘患者病情，甚至出現(xiàn)嚴重后果，非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑可誘發(fā)或加重心功能不全。因此，尋找適合上述人群的安全有效的新型控制心室率藥物是目前臨床關(guān)注的熱點，伊伐布雷定在此方面日益受到重視[1-2]。

1 對象和方法

1.1 研究對象

2014年10月至2015年10月在我院住院和門診就診的COPD合并心絞痛患者32例。出于臨床安全考慮及隨訪中相關(guān)事宜，所有患者均簽署知情同意書，告知服藥過程中的相關(guān)注意事項等。

入選標準：明確的COPD病史；既往或本次入組前冠狀動脈造影明確的CAD，有心絞痛發(fā)作。

排除標準：心房顫動及其他異位心律者；COPD急性發(fā)作期；臨床重度心功能不全者；肝功能不全者；參加其他藥物試驗未結(jié)束。

32例患者采用隨機數(shù)字表法分為兩組：分別為常規(guī)藥物(阿司匹林、氯吡格雷、硝酸酯類及他汀類藥物)治療組(對照組)16例、常規(guī)藥物加伊伐布雷定(5 mg，2次/d)組(觀察組)16例。

1.2 研究方法

觀察指標心率：測量患者日間清醒安靜狀態(tài)下的心率，取三次平均值。Borg呼吸困難評分：運動前先讓患者熟悉評分表，運動結(jié)束后立即讓患者回答運動感受，并記下得分。采取10分制，相同運動耐量下得分越高運動能力越低。按照喘息程度計分，沒有喘息為0分，其他按照非常輕的憋喘、輕度憋喘、中度憋喘、重度憋喘、極度憋喘及介于兩者之間者，分別計1、2、3、4、5、6、7、8、9、10分。6 min步行試驗(6MWT)：按照標準流程，測量患者6 min內(nèi)步行的最大距離。心絞痛次數(shù)：觀察期間出現(xiàn)的心絞痛總數(shù)，包括穩(wěn)定型心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛之和。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組基線臨床資料比較

入組前兩組患者的年齡、性別比例、Borg呼吸困難評分、6MWT距離及心絞痛次數(shù)等指標差異無統(tǒng)計學意義(表1，均為P>0.05)。

2.2 兩組患者藥物治療效果比較

對照組，第12周時患者心絞痛發(fā)作次數(shù)減少；觀察組，第1、4、12周時患者心室率下降、心絞痛發(fā)作次數(shù)較前減少，第4、12周時6MWT距離較前增加；與對照組相比，觀察組在第1、4、12周時患者心室率下降，第4、12周時6MWT距離增加及心絞痛發(fā)作次數(shù)減少；兩組患者用藥前后及兩組之間Borg呼吸困難評分無明顯變化。見表2。

表1 入組前兩組患者一般情況

表2 兩組患者藥物治療效果比較

3 討論

作為治療心絞痛的主要藥物之一，β受體阻滯劑通過控制患者的心室率來減少心肌氧耗，減輕心肌缺血從而改善癥狀，這主要是通過阻斷心臟上β1受體來實現(xiàn)的。β受體阻滯劑阻斷β1的同時會不可避免地阻斷β2，對于COPD或支氣管哮喘患者來說，后者可能會誘發(fā)或加重病情，甚至窒息死亡。盡管近年來有高選擇性的β受體阻滯劑出現(xiàn)，但出于臨床安全性及疾病復雜性等因素考慮，臨床醫(yī)生對于該類患者的β受體阻滯劑應用多持保守態(tài)度。另一種心室率控制藥物非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑具有負性心率、負性肌力及負性傳導作用，其潛在誘發(fā)或加重心功能不全的風險也限制了其使用。然而在臨床上，COPD合并冠心病心絞痛并不是一個少見的人群，對于這樣一個特殊群體來說，安全并有效的控制心率具有重要的臨床意義。

正常情況下心臟電活動由自律性最高的竇房結(jié)主導。Brown等在1979年第一次提出If電流理論，If是一種當達到起搏電壓時由負電壓和細胞內(nèi)cAMP激活的內(nèi)向電流。If電流抑制劑可選擇性地阻斷這一電流，因此這類藥物可降低靜息及運動時的心率。鹽酸伊伐布雷定是第一個竇房結(jié)If電流選擇特異性抑制劑[3-6]，其減緩心率的作用被用于心功能不全患者及心絞痛患者。心絞痛產(chǎn)生的根本原因是心肌供血不能滿足心肌的需要，有效地控制心室率是改善這種供需不平衡的重要手段及途徑。對于一般的心絞痛患者，β受體阻滯劑可有效控制心室率，但對于合并COPD的心絞痛患者，竇房結(jié)If電流選擇特異性抑制劑伊伐布雷定可作為控制心率的可靠選擇。本研究中，伊伐布雷定在第一周時即可明顯降低心率，同時減少心絞痛次數(shù)，提示該藥控制心率作用確實可靠，有效改善心絞痛患者臨床癥狀。6MWT距離隨服藥時間增加而增加，提示有效控制心率改善癥狀后可提高患者運動耐量，提高患者生活質(zhì)量。兩組患者用藥前后及兩組之間Borg呼吸困難評分無明顯變化，提示伊伐布雷定對COPD患者安全可靠，無呼吸困難加重風險。伊伐布雷定在治療心衰患者中的價值已經(jīng)得到較多證實，臨床安全可靠，常規(guī)治療基礎(chǔ)上可進一步改善心衰患者的預后，上述臨床作用即是通過有效控制心室率來實現(xiàn)的。作為竇房結(jié)抑制劑，理論上來說服用伊伐布雷定有出現(xiàn)竇性心動過緩甚至心率小于50次/min的可能[7-8]，本研究中并未發(fā)現(xiàn)較重的竇性心動過緩，考慮與入選例數(shù)較少有關(guān)，此外亦不排除曾出現(xiàn)心動過緩但未被發(fā)現(xiàn)的可能。另一方面，即使出現(xiàn)藥物相關(guān)的有臨床意義的心動過緩，密切監(jiān)測心率并適時調(diào)整減少藥物劑量或停用藥物，一般不會出現(xiàn)不良事件。盡管本研究樣本量較小，但伊伐布雷定在心絞痛合并COPD常規(guī)藥物治療患者中已經(jīng)表現(xiàn)出了可進一步減少心絞痛發(fā)作，考慮主要與有效控制心室率有關(guān)。心室率的有效控制對糾正心肌相對缺血，從而防止心絞痛發(fā)作具有重要作用，這正是COPD患者因不能應用β受體阻滯劑所欠缺的。6MWT距離的增加與心絞痛減少后患者活動耐量增加相關(guān)。

本研究的不足之處是入選患者例數(shù)較少，同時，隨訪時間也偏短，進一步入選患者并延長隨訪時間，有望得出更加客觀及更有臨床意義的結(jié)果。

利益沖突：無

[1] Komajda M，Tavazzi L，F(xiàn)rancq BG，et al.Efficacy and safety of ivabradine in patients with chronic systolic heart failure and diabetes：an analysis from the SHIFT trial[J].Eur J Heart Fail， 2015，17(12)：1294-1301.DOI：10.1002/ejhf.347.

[2] Saggu DK，Narain VS，Dwivedi SK，et al.Effect of ivabradine on heart rate and duration of exercise in patients with mild-to-moderate mitral stenosis：a randomized comparison with metoprolol[J].J Cardiovasc Pharmacol，2015，65(6)：552-554.DOI：10.1097/FJC.0000000000000222.

[3] Werdan K，Ebelt H，Nuding S，et al.Ivabradine in combination with beta-blockers in patients with chronic stable angina after percutaneous coronary intervention[J].Adv Ther，2015，32(2)：120-137. DOI：10.1007/s12325-015-0182-8.

[4] Lupi A，Rognoni A，Cavallino C，et al.Ivabradine for treatment of coronary artery disease：from last chance resort to main stem of a reasoned therapy[J].Cardiovasc Hematol Agents Med Chem，2015，13(1)：4-9.DOI：10.2174/1871525713666141218162102.

[5] Lopatin YM.Evaluation of the Antianginal efficacy of ivabradine in patients with ischemic heart disease complicated by heart failure[J].Kardiologiia，2015，55(5)：5-11.DOI：10.18565/cardio.2015.5.5-11.

[6] 劉燕平，王德才.新型抗心絞痛藥伊伐布雷定[J].中國新藥雜志，2008，17(19)：1718-1720.DOI：10.3321/j.issn：1003-3734.2008.19.021.

Liu YP，Wang DC.The new anti angina drugs ivabradine[J].Chin J New Drugs，2008，17(19)：1718-1720.DOI：10.3321/j.issn：1003-3734.2008.19.021.

[7] Di Franco A，Sarullo FM，Salerno Y，et al.Erratum to：beta-blockers and ivabradine in chronic heart failure：from clinical trials to clinical practice[J].Am J Cardiovasc Drugs，2014，14(4)：333.DOI：10.1007/s40256-014-0084-1.

[8] Ruzyllo W，Tendera M，F(xiàn)ord I，et al.Antianginal efficacy and safety of ivabradine compared with amlodipine in patients with stable effort angina pectoris：a 3-month randomly，double-blind，multi-centre，non inferioritytrial[J].Drugs，2007，67(3)：393-405.DOI：10.2165/00003495-200767030-00005.

(本文編輯：周白瑜)

Clinical observation of effect of Ivabradine in the treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease complicated with angina pectoris

HaoJi，LiXinli，QiChunmei，F(xiàn)engJianqi，PengCheng

DepartmentofCardiology，theSecondAffiliateHospitalofXuzhouMedicalCollege，XuZhou221002，China(HaoJ，QiCM，F(xiàn)engJQ，PengC)；DepartmentofCardiology，theAffiliateHospitalofNanJingMedicalCollege，NanJing210029，China(LiXL)

HaoJi，Email：haojiwanghui@sina.com

Objective To investigate the safety and efficacy of Ivabradine in treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) complicated with angina pectoris. Methods A total of 32 patients with COPD and angina pectoris were randomly divided into two groups：routine drug treatment group (control group) and Ivabradine (5 mg，twice daily) treatment group (observation group)，16 patients in each group.Heart rates (HR)，Borg scores，6 minutes walk test (6MWT) and the onset times of angina pectoris were recorded one week before enrollment and 1，4 and 12 weeks after treatment. Results In control group，the episodes of angina pectoris was reduced after 12 weeks.In Ivabradine group，HR decreased at 1，4 and 12 weeks after treatment，episodes of angina pectoris reduced and the distance of 6MWT increased at 4 and 12 weeks after treatment.Compared with the control group，HR was lower while episodes of angina pectoris reduced and the distance of 6MWT increased significantly in Ivabradine group at 1，4 and 12 weeks after treatment.Borg scores did not show significant difference between the 2 groups. Conclusions Ivabradine is safe and effective for the patients with COPD complicated with angina pectoris.Clinical symptoms could be improved by Ivabradine on the basis of routine medication.

Ivabradine； Pulmonary disease，chronic obstructive； Angina pectoris； 6 minutes walk test

郝驥，電子信箱：haojiwanghui@sina.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2016.06.011

2016-05- 15)