二膦酸鹽類(lèi)藥物學(xué)術(shù)研究進(jìn)展

崔凱+馬愛(ài)霞

摘 要：[目的]關(guān)注四種一線二膦酸鹽類(lèi)藥物——阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉和唑來(lái)膦酸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的療效以及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)相關(guān)研究進(jìn)展情況。[方法]查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)二膦酸鹽類(lèi)藥物治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的臨床療效和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行歸納和總結(jié)。[結(jié)論]國(guó)內(nèi)外研究學(xué)者普遍認(rèn)為二膦酸鹽類(lèi)藥物治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥具有良好的療效和安全性，較其他干預(yù)措施也有著較為明顯的成本效果優(yōu)勢(shì)。

關(guān)鍵詞：二膦酸鹽類(lèi)藥物；絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥；療效；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)

中圖分類(lèi)號(hào)：F27

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10.19311/j.cnki.1672-3198.2016.09.026

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteoporosis， PMO）是指婦女絕經(jīng)后卵巢合成的雌激素減少，骨吸收及骨形成均加速，呈高轉(zhuǎn)化型骨代謝，但由于骨吸收的過(guò)程較短，成骨過(guò)程較長(zhǎng)而造成骨量丟失的一類(lèi)代謝類(lèi)疾病。其造成婦女骨折的風(fēng)險(xiǎn)率高于患乳腺癌、宮頸癌、子宮癌和卵巢癌患病率的總和。據(jù)《2013年中國(guó)骨質(zhì)疏松骨折防治藍(lán)皮書(shū)》顯示，我國(guó)50歲以上人群中，骨質(zhì)疏松癥總患病率為15.7%，絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率可高達(dá)25%至50%，并隨著年齡增大發(fā)病率增高，絕經(jīng)20年以上者可達(dá)53.62%至57.89%，平均為56.76%。

治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的藥物大致可分為兩大類(lèi)：以抑制骨吸收為主的骨吸收抑制劑和以促進(jìn)骨形成為主的骨形成促進(jìn)劑。二膦酸鹽類(lèi)藥物是臨床應(yīng)用較多的骨吸收抑制劑，它通過(guò)抑制破骨細(xì)胞功能來(lái)降低骨吸收。二膦酸鹽類(lèi)藥物中應(yīng)用最多的包括阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉和唑來(lái)膦酸。其中阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鈉為口服制劑，伊班膦酸鈉可以是口服制劑也可以是注射劑，唑來(lái)磷酸為注射劑。下面本文將對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外與四種二膦酸鹽類(lèi)藥物治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的療效、安全性和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)相關(guān)的研究予以匯總。

1 療效與安全性

孟迅吾等研究者通過(guò)對(duì)7個(gè)中心，274例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女進(jìn)行為期6個(gè)月的前瞻性觀察研究，評(píng)價(jià)了阿侖膦酸鈉對(duì)改善中國(guó)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者骨密度和骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的療效與耐受性。結(jié)果表明阿侖膦酸鈉的療效和耐受性良好，是中國(guó)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女的安全、有效治療藥物。胡偉偉等研究者研究了147例絕經(jīng)后原發(fā)性骨質(zhì)疏松或骨量減少的婦女，觀察阿侖膦酸鈉治療1年后，其腰椎及股骨近端骨密度（BMD）的變化。結(jié)果表明，阿侖膦酸鈉治療1年能顯著增加絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松或骨量減少婦女的腰椎和股骨近端各部位的BMD，且療效和絕經(jīng)年限長(zhǎng)短無(wú)關(guān)。

劉勇等研究者通過(guò)對(duì)223名患有骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)婦女的12個(gè)月隨訪研究，評(píng)價(jià)了利塞膦酸鈉防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的療效和安全性。研究將223名婦女隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，分別給予利塞膦酸鈉每日5mg或安慰劑，同時(shí)兩組均每日加碳酸鈣D3咀嚼片1片。研究結(jié)果表明，每日用利塞麟酸鈉5mg，可改善絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女腰椎和髓部骨密度，降低血清骨鈣素（BGP）和尿-型膠原交聯(lián)氨基端肽值，降低骨轉(zhuǎn)換率，服用安全，且可耐受。楊欣等人研究了國(guó)產(chǎn)鹽酸利塞膦酸鈉對(duì)絕經(jīng)后婦女骨密度及骨代謝的影響。研究采用多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照研究，樣本量為240，治療時(shí)間12個(gè)月。研究表明，利塞膦酸鈉是治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的安全有效的藥物。

連帆等研究者的研究回顧性觀察并比較了絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松幾種常用治療方法的療效。研究共納入患者282例，隨訪時(shí)間1年。研究分別在基線和12個(gè)月后記錄骨密度、SF-36量表評(píng)價(jià)的生活質(zhì)量和VAS疼痛評(píng)分。結(jié)果表明，伊班膦酸鈉能提高骨密度、改善生活質(zhì)量。周臻臻等研究者探討了伊班膦酸鈉間斷靜脈滴注治療老年重度骨質(zhì)疏松癥的療效和安全性。研究共納入患者61例，連續(xù)用藥1年。結(jié)果表明，伊班膦酸鈉間斷靜脈給藥能有效增加老年重度骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度，緩解疼痛且耐受性良好，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

孫敬華等研究者采用隨機(jī)對(duì)照研究，觀察175名患者2年，研究了唑來(lái)膦酸治療絕經(jīng)后婦女原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的有效性和安全性。結(jié)果表明，輸注唑來(lái)膦酸后患者髖關(guān)節(jié)及腰椎2-4骨密度明顯提高，疼痛較前明顯緩解，腎功能無(wú)損害，唑來(lái)膦酸對(duì)絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的治療安全有效，能夠降低骨折的風(fēng)險(xiǎn)。蔣元斌等研究者觀察了61例唑來(lái)膦酸注射液治療老年骨質(zhì)疏松性腰背痛患者的臨床療效。研究平均隨訪7個(gè)月，結(jié)果表明，唑來(lái)膦酸注射液治療老年骨質(zhì)疏松性腰背痛近期及中期療效明顯，可明顯緩解疼痛，值得臨床推廣應(yīng)用。

John P. Bilezikian等學(xué)者總結(jié)評(píng)價(jià)了二膦鹽酸類(lèi)藥物（阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉和唑來(lái)膦酸）降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的主要臨床試驗(yàn)結(jié)果。結(jié)果表明，與安慰劑相比，四種二膦鹽酸類(lèi)藥物都能降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女椎骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)。阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉和唑來(lái)膦酸能降低非椎骨骨折和髖骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)達(dá)10年用阿侖膦酸鈉治療的臨床試驗(yàn)和長(zhǎng)達(dá)7年用利塞膦酸鈉治療的臨床試驗(yàn)表明，這些藥物長(zhǎng)期治療有效，不易出現(xiàn)耐藥性。

與二膦酸鹽類(lèi)藥物產(chǎn)生的療效相比，其帶來(lái)的不良反應(yīng)被認(rèn)為比較輕微。Luis Arboleya等學(xué)者通過(guò)分析臨床試驗(yàn)、隊(duì)列研究和公開(kāi)的數(shù)據(jù)庫(kù)等科學(xué)證據(jù)，總結(jié)了二膦酸鹽類(lèi)藥物不良反應(yīng)的臨床和流行病學(xué)特征。二膦酸鹽類(lèi)不良反應(yīng)可以分為骨外不良反應(yīng)和與骨骼相關(guān)的不良反應(yīng)。骨外不良反應(yīng)包括胃食管不良反應(yīng)、眼部不良反應(yīng)、腎毒性、低鈣血癥、急性期反應(yīng)、心房顫動(dòng)等；與骨骼相關(guān)的不良反應(yīng)包括肌骨骼疼痛、非典型的股骨骨折、頜骨壞死等。Erik F. Eriksen等學(xué)者從二膦酸鹽類(lèi)藥物治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的長(zhǎng)期安全性和療效方面做了系統(tǒng)評(píng)價(jià)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用（3年以上）二膦鹽酸類(lèi)藥物治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥能持續(xù)降低骨折率，增加骨密度，有較好的耐受性，且沒(méi)有出現(xiàn)預(yù)期外的不良反應(yīng)。

2 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

2.1 國(guó)內(nèi)相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

李琳等回顧性研究了98例預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折治療的患者，比較了唑來(lái)膦酸輸注液與阿侖膦酸鈉片預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折的成本效果，結(jié)果表明，唑來(lái)膦酸輸注液總效率高，且花費(fèi)較低，更適合用于預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折。

李改麗等研究者通過(guò)對(duì)102名高齡老年性骨質(zhì)疏松癥患者的研究，對(duì)比分析了伊班膦酸鈉輸注液和阿侖膦酸鈉片治療老年性骨質(zhì)疏松癥的效果、安全性和成本效果。結(jié)果顯示，伊班膦酸鈉注射液與阿侖膦酸鈉片的臨床總體療效相當(dāng)，阿侖膦酸鈉片的成本效益低于伊班膦酸鈉注射液。

李軍等研究者通過(guò)對(duì)200例老年性骨質(zhì)疏松癥患者隨機(jī)分組，研究了伊班膦酸鈉注射液和阿侖膦酸鈉片治療老年骨質(zhì)疏松的療效，并進(jìn)行了成本效果分析，認(rèn)為從成本效果上看，阿侖膦酸鈉片要優(yōu)于伊班膦酸鈉注射液。

劉開(kāi)淵等比較了他莫昔芬和阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松的成本效果。結(jié)果表明，阿侖膦酸鈉比他莫昔芬有更高的成本效果。研究了鮭魚(yú)降鈣素鼻噴劑與唑來(lái)膦酸注射液治療老年骨質(zhì)疏松癥患者的成本效果。研究的試驗(yàn)組和對(duì)照組分別納入患者100例，試驗(yàn)組采用唑來(lái)膦酸輸注液，對(duì)照組采用鮭魚(yú)降鈣素鼻噴劑。研究結(jié)果表明，唑來(lái)膦酸注射液相比鮭魚(yú)降鈣素鼻噴劑有更好的成本效果。

2.2 國(guó)外相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

John A. Kanis等研究者構(gòu)建Markov模型，比較口服阿侖膦酸鈉治療組與無(wú)干預(yù)措施的對(duì)照組在治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥上的成本效果。結(jié)果表明，采用阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥有較高的成本效果，雖然增量成本效果比會(huì)隨著年齡的增加呈遞減趨勢(shì)，但其值仍低于NICE推薦的閾值。Melissa Thompson等研究者通過(guò)實(shí)際有效性數(shù)據(jù)和德國(guó)的流行病學(xué)、成本、效用等數(shù)據(jù)構(gòu)建Markov模型，比較了利塞膦酸鈉與通用阿侖膦酸鈉在降低髖部骨折的成本效果。分析結(jié)果表明，相比于通用阿侖膦酸鈉，利塞膦酸鈉能更好地降低髖部骨折，且有更高的效用值。Venice Chávez-Valencia等研究者采用最小成本分析，對(duì)比了口服阿侖膦酸鈉和唑來(lái)膦酸輸注液的年直接成本。研究包括101名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女，為期一年。結(jié)果表明，唑來(lái)膦酸輸注液的成本比口服阿侖膦酸鈉治療成本低15%，且能更好地增加骨密度。

Mobley LR等研究者的研究構(gòu)建了Markov模型，評(píng)價(jià)了65歲以上骨質(zhì)疏松女性采用骨質(zhì)疏松篩查配合不同的治療措施（激素代替療法、雷洛昔芬、阿侖膦酸鈉）的成本效果。結(jié)果表明，骨質(zhì)疏松篩查配合阿侖膦酸鈉治療的成本效果最好，相比于無(wú)干預(yù)措施，阿侖膦酸鈉也具有較高的成本效果。Patrice Fardellone等研究者的研究通過(guò)回顧公開(kāi)的相關(guān)臨床研究，構(gòu)建成本效果模型，比較了唑來(lái)膦酸與其他抗骨質(zhì)疏松治療措施在治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥上的成本效果。研究包括脊椎骨折（VF）、除去髖骨的非脊椎骨折（NVF）和髖骨骨折（HF）三種骨折類(lèi)型；其他抗骨質(zhì)疏松治療措施包括利塞膦酸鈉、阿侖膦酸鈉和伊班膦酸鈉三種二膦酸鹽類(lèi)藥物，還有雷奈酸鍶（Strontium ranelate）、雷洛昔芬（Raloxifen）和甲狀旁腺素（PTH）。分析結(jié)果表明，在所有類(lèi)型的骨折中，唑來(lái)膦酸都比其他抗骨質(zhì)疏松癥治療措施有更好的成本效果。Akehurst R等研究者的研究評(píng)價(jià)了唑來(lái)膦酸（5mg）作為二級(jí)預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女脆性骨折一線治療藥物的成本效果。研究數(shù)據(jù)來(lái)自芬蘭、挪威和荷蘭，針對(duì)人群為50-80歲有過(guò)一次骨折的絕經(jīng)后婦女，對(duì)照組為鈣劑和維生素D組以及其他二膦酸鹽類(lèi)藥物的治療組。研究結(jié)果表明，相比于其他藥物，唑來(lái)膦酸是更具成本效果的一線藥物。

3 結(jié)論

從療效方面來(lái)看，國(guó)內(nèi)外的研究指向較為一致，均認(rèn)為二膦酸鹽類(lèi)藥物治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的療效較為顯著，并且其不良反應(yīng)輕微，用藥安全性良好。

藥物經(jīng)濟(jì)性方面，國(guó)內(nèi)外的學(xué)者主要從成本效果比較的角度對(duì)不同二膦酸鹽類(lèi)藥物展開(kāi)研究，普遍認(rèn)為阿侖膦酸鈉、唑來(lái)膦酸等藥物較其他干預(yù)措施有著較為明顯的成本效果優(yōu)勢(shì)，但對(duì)于四種二膦酸鹽類(lèi)藥物之間的比較，尚缺乏統(tǒng)一的結(jié)論。希望國(guó)內(nèi)學(xué)者可以加強(qiáng)相關(guān)研究，為臨床醫(yī)師合理用藥，以及相關(guān)管理部門(mén)制定藥品管理政策提供具有價(jià)值的參看依據(jù)。

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