劉昌孝院士：創(chuàng)新生物醫(yī)藥研發(fā)的再思考

劉昌孝院士：創(chuàng)新生物醫(yī)藥研發(fā)的再思考

編者按：2013年11月，在東莞市科協(xié)主辦，東莞科技進修學(xué)院、東莞市工程師協(xié)會承辦的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)國際高峰論壇上，中國工程院院士劉昌孝作了題為《創(chuàng)新藥物研發(fā)戰(zhàn)略的思考》演講。他在報告中指出，目前藥物的研發(fā)已進入制劑時代，藥用輔料的作用不容忽視，同時，他也呼吁研究機構(gòu)以及藥企要重視藥用輔料的研發(fā)。

劉昌孝院士

專家簡介：劉昌孝，男，藥學(xué)專家，1942年5月出生，湖南省郴州市人，1965年北京醫(yī)學(xué)院藥學(xué)專業(yè)畢業(yè)，主要從事藥理學(xué)和藥物代謝動力學(xué)的科研工作。現(xiàn)任博士生導(dǎo)師、天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院院長、天津藥物研究院研究員、藥代與臨床藥理重點實驗室主任，國際藥物代謝學(xué)會常務(wù)委員，國家新藥研究與開發(fā)及GLP專家委員會委員，中國藥理學(xué)會常務(wù)理事。2003年12月當(dāng)選中國工程院院士。1975年-1978年，劉昌孝開展并完成血吸蟲病治療新藥硝著膠研究，獲全國科學(xué)大會獎。他先后承擔(dān)國家重大研究項目26項，包括國家新藥基金項目9項，國家“七五”、“八五”、“九五”及軍內(nèi)科技攻關(guān)項目17項。其中，“九五”國家攻關(guān)項目“前體藥物的藥代動力學(xué)規(guī)范研究”和“生物技術(shù)藥物的藥代規(guī)范研究”被列為科技部科技攻關(guān)“重中之重”項目，共有19個項目獲得不同級別的科技成果獎。他為國內(nèi)24個省、市、自治區(qū)的60余個新藥研究開發(fā)機構(gòu)提供科學(xué)研究報告，產(chǎn)生超10億元的間接經(jīng)濟效益。1999年他獲得世界醫(yī)學(xué)金象獎，2000年獲德國醫(yī)學(xué)研究成就獎。曾參與國家醫(yī)藥局發(fā)起、后由國家科委主任宋健簽發(fā)的GLP規(guī)范的起草、討論和修改，前后歷時4年時間，使之成為國家文件，推動了我國新藥研究與國際接軌。

一、生物醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展的形勢

（一）高成本、高風(fēng)險、低效率的傳統(tǒng)研發(fā)模式不利創(chuàng)新發(fā)展

21世紀(jì)是生物科學(xué)的世紀(jì)，是生物（Biology）、信息(Bioinformation)和納米(Nano)的時代，生物技術(shù)（Biotechnology）、生物信息學(xué)（Bioinformatics）和納米技術(shù)（Nanotechnology），為生物醫(yī)藥的發(fā)展提供了前所未有的機遇，帶來迎接創(chuàng)新挑戰(zhàn)的科學(xué)基礎(chǔ)和力量，理應(yīng)對傳統(tǒng)創(chuàng)新藥物研發(fā)模式帶來革命性變化。但是過早看到變化并非容易。近20年靶點發(fā)現(xiàn)多了、質(zhì)量控制技術(shù)水平高了、安全性評價研究嚴(yán)格了，而淘汰新藥數(shù)目并未減少，相反早期上市的新藥至今還具有生命力。也就是說，創(chuàng)新投入高、技術(shù)進步、各類“組學(xué)”的解讀多病沒有降低研發(fā)成本、提高研發(fā)效率和減低研發(fā)風(fēng)險。

我們知道，傳統(tǒng)創(chuàng)新藥物研發(fā)模式從上世紀(jì)60年代開始，已經(jīng)有半個多世紀(jì)的歷程，回顧這半個多世紀(jì)的歷程，不難發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的研發(fā)高成本、高風(fēng)險、低效率，是一個“萬里挑一”的模式(圖1)，存在不利于創(chuàng)新發(fā)展的問題。我20年前曾說過“分子不是藥”（Molecule is no drug），10年前在訪問國外大公司時又說過“活性分子也不是藥”（Active molecule is no drug too），從分子變成藥的過程是一個系統(tǒng)工程研發(fā)過程，“成藥性”是關(guān)鍵，“風(fēng)險評估”的轉(zhuǎn)換研究又是關(guān)鍵的關(guān)鍵。這個關(guān)鍵問題并沒有充分重視，如何從科學(xué)、技術(shù)、法規(guī)、監(jiān)管、倫理和產(chǎn)業(yè)責(zé)任等多角度探討、研究創(chuàng)新藥物研發(fā)模式，分析研發(fā)瓶頸、難度和挑戰(zhàn)是業(yè)界的共同關(guān)心的問題。

在這次論壇會上，美國藥學(xué)會生物醫(yī)藥專家Panos Constantides 博士、天津藥物研究院院長湯立達(dá)博士、導(dǎo)明醫(yī)藥科技公司何偉博士、美國耶魯大學(xué)許田博士等在這次論壇報告中，正確分析當(dāng)今世界高成本、高風(fēng)險、低效率的傳統(tǒng)研發(fā)模式存在的問題、挑戰(zhàn)和機遇。

2011年，德國拜爾公司的一項內(nèi)部調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在67項內(nèi)部臨床前研究中，大約有2/3無法驗證。2012年，美國加州的安進公司報道，它們對53項關(guān)于癌癥的論文的重復(fù)性研究發(fā)現(xiàn)，89%的研究結(jié)果無法重復(fù)。美國德克薩斯州MD安德森腫瘤研究中心的一項調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，至少有50%的已發(fā)表數(shù)據(jù)無法進行重復(fù)。這一系列證據(jù)說明，醫(yī)學(xué)研究存在很大的虛假成分，這對醫(yī)學(xué)研究的健康發(fā)展會產(chǎn)生巨大的干擾。

（二）小分子藥物地位不可動搖

圖2所示的是1997年以來，小分子化學(xué)（NME）藥物和大分子生物（BLA）技術(shù)藥物歷年的比較，15年的小分子藥物優(yōu)勢明顯。根據(jù)目前進展和研發(fā)水平，估計未來10年小分子化學(xué)藥物的創(chuàng)新仍然主導(dǎo)世界新藥發(fā)展，小公司的前景和多渠道整合研發(fā)是世界新藥不可抗拒的力量。

（三）小公司的貢獻(xiàn)不可忽視

圖1.“萬里挑一“的傳統(tǒng)創(chuàng)新藥物研發(fā)模式

圖2. 1997年以來，小分子化學(xué)藥物和大分子生物技術(shù)藥物歷年的比較。（資料來源: FDA website and Evaluate Pharm）

圖3. 小公司對世界醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的貢獻(xiàn)（資料來源：Burrill & Co., San Francisco）

圖4. 美國、日本、英國、德國、瑞士、法國等大公司受益于小公司的新藥數(shù)目比較

近幾年來，盡管創(chuàng)新藥物數(shù)量在下降，但是大公司從小型生物公司購買的新藥還是不少（如圖3），小公司對世界醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的貢獻(xiàn)和地位可以從發(fā)現(xiàn)研究、臨床前研究、I期、II期、III期臨床研究和上市新藥等不同階段的購買數(shù)量看出。圖 4 所示，美國、日本、英國、德國、瑞士、法國等大公司受益于小公司的新藥數(shù)目比較結(jié)果看出，美國大公司是主要受益者。美國大公司善于利用小公司、大學(xué)研發(fā)力量、異地公司與大學(xué)合作力量發(fā)展自己的新藥。小分子化學(xué)新藥仍然是研發(fā)的主流，小公司也是世界新藥不可忽視的力量。

（四）生物技術(shù)新藥的研究開發(fā)和風(fēng)險評估

藥品研發(fā)和診斷試劑研發(fā)有利于發(fā)揮新藥療效和提高安全性，合作伙伴形式值得重視和探討。因此面臨諸多新的挑戰(zhàn)，比如藥物分子化合物的專利、Biomarker的專利和檢測方法的專利的臨床試驗問題，注冊臨床試驗階段的病人入組問題、醫(yī)生的觀念更新、臨床藥師的重新定位、各個醫(yī)院檢測生物標(biāo)志物共識功用問題，以及醫(yī)保政策問題等等，都與科學(xué)、技術(shù)、利益、合作與政策相關(guān)。

合作研究開發(fā)模式發(fā)展有以下幾種方式：效率模式，利用外部資源，完成規(guī)范化的研究；能力模式，內(nèi)部具有研究開發(fā)實力，選擇能力型合作單位和具有好的信譽的單位開展多項合作；戰(zhàn)略模式，利用雙方優(yōu)勢，建立與整體目標(biāo)一致的長期戰(zhàn)略合作關(guān)系。

靶向藥物的發(fā)現(xiàn)模式主要有：同外界建立廣泛的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系，有效利用社會合并資源，建立公認(rèn)的利益聯(lián)盟，大力推動新藥的科學(xué)發(fā)現(xiàn)。所以，我們要整合多學(xué)科具特別技巧的團隊，以及具有廣泛技術(shù)和管理經(jīng)驗的領(lǐng)導(dǎo)。

二、創(chuàng)新生物醫(yī)藥研發(fā)的思考

（一）創(chuàng)新藥物的“高成本、高風(fēng)險、低效率”瓶頸需要提升合作效率來突破

當(dāng)前，“高成本、高風(fēng)險、低效率”依然是新藥創(chuàng)制的主要瓶頸，如何提高研發(fā)效率，成為與會代表最為關(guān)注的話題之一，對此，創(chuàng)新型企業(yè)各有尺度。本土企業(yè)不能一味追求藥物創(chuàng)新，而應(yīng)根據(jù)自身資源來定位適合自己的研發(fā)模式，通過仿制藥的研發(fā)，培養(yǎng)人才并積累資金和經(jīng)驗，儲備更多資源，逐步向開展創(chuàng)新藥研究的方向進發(fā)。

從長期計議，全新創(chuàng)新（First in class）類創(chuàng)新藥物的研發(fā)是我國從醫(yī)藥大國轉(zhuǎn)變?yōu)獒t(yī)藥強國的重要途徑。但是，目前根據(jù)醫(yī)藥企業(yè)不同條件，選擇創(chuàng)新研發(fā)途徑，如Mebetter類仿制新藥的研發(fā)仍是大多數(shù)企業(yè)的主要途徑，強仿藥（Fast Follow-on）類創(chuàng)新活動將成為我國新藥研發(fā)的主要途徑，在未來10年，以仿制藥為基礎(chǔ)、以創(chuàng)新和國際化為驅(qū)動力，我國會成長和出現(xiàn)一些具有國際影響力的大制藥企業(yè)。

（二）合理整合研發(fā)展模式需要優(yōu)化資源配置才能產(chǎn)生效益

新藥研發(fā)是當(dāng)前國際科技與經(jīng)濟的戰(zhàn)略制高點。技術(shù)創(chuàng)新不僅是醫(yī)藥科技與經(jīng)濟發(fā)展的根本推動力，也是決定產(chǎn)業(yè)國際競爭能力的關(guān)鍵因素。我國就重大新藥創(chuàng)制、重大專項的實施，優(yōu)化資源配置，加大新藥創(chuàng)制科研投入，鼓勵自主創(chuàng)新提供了制度保障和政策引導(dǎo)，

但新藥研發(fā)前景依然任重道遠(yuǎn)。如何整合資源，探索適合企業(yè)具體情況和優(yōu)勢定位的新藥研發(fā)模式與發(fā)展戰(zhàn)略，時刻考驗企業(yè)決擇力。

以全球視野加強開放共享與交流合作，推動全球資源的優(yōu)化配置，推動互利共贏合作發(fā)展。我國要實現(xiàn)基本形成具有國際先進水平的產(chǎn)業(yè)技術(shù)創(chuàng)新體系，依然面臨諸多挑戰(zhàn)。一是在創(chuàng)新研發(fā)能力上，我國生物技術(shù)人才存在總體數(shù)量不足、缺少尖端人才、產(chǎn)出原始性創(chuàng)新成果和產(chǎn)品的創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)人才少等問題。二是在產(chǎn)業(yè)化和國際化上，我國生物產(chǎn)業(yè)的行業(yè)管理機制不健全、市場準(zhǔn)入政策法規(guī)體系不完善、科研與產(chǎn)業(yè)協(xié)同創(chuàng)新模式不利于雙贏發(fā)展、缺乏具有核心競爭力和創(chuàng)新活力的企業(yè)群體等。因此必須積極探索國際國內(nèi)合作新模式，推動全球生物技術(shù)、人才、資本、市場資源的優(yōu)化配置，推動互利共贏合作發(fā)展。

（三）分子靶向藥物研發(fā)戰(zhàn)略

當(dāng)今抗腫瘤藥物研發(fā)正在經(jīng)歷從傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物向分子靶向藥物轉(zhuǎn)變的重大變革。多種信號分子和通路被確證為抗腫瘤藥物的治療靶點，分子靶向抗腫瘤藥物的發(fā)展前景看好。進入二十一世紀(jì)后，抗腫瘤藥物的研發(fā)戰(zhàn)略是在繼續(xù)深入發(fā)展細(xì)胞毒性藥物的基礎(chǔ)上，同時逐漸引入分子靶向性藥物的開發(fā)。

分子靶向藥物的未來研發(fā)模式，應(yīng)以基于生物標(biāo)記物的個體化藥物治療為目標(biāo)，以腫瘤信號網(wǎng)絡(luò)的級聯(lián)、反饋、代償、非線性等特征為依據(jù)，強化信號調(diào)控網(wǎng)絡(luò)干預(yù)、靶向關(guān)鍵節(jié)點的抗腫瘤新藥研究策略。發(fā)展分子靶向抗腫瘤藥物和相伴診斷試劑的研發(fā)，能為安全有效的臨床實驗和上市后的推廣應(yīng)用產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。但是其多方面的挑戰(zhàn)需要面對。主要挑戰(zhàn)之一是生物標(biāo)示物的鑒定、準(zhǔn)確選擇患者的分子信號及其優(yōu)化并指導(dǎo)用藥等問題解決，得到科學(xué)界、醫(yī)學(xué)界和法規(guī)的認(rèn)可并不容易。

（四）新型給藥系統(tǒng)發(fā)展戰(zhàn)略

世界醫(yī)藥企業(yè)相繼壓縮研發(fā)資金，關(guān)閉研發(fā)機構(gòu)，或裁剪研發(fā)人員，多數(shù)企業(yè)關(guān)注新型給藥系統(tǒng)（drug delivery system，DDS）的發(fā)展。美國2011年新型DDS的市場規(guī)模已經(jīng)達(dá)到1535億美元，與前5年比較，年均增長率近16%。因此可以認(rèn)為，對于提升研發(fā)速度、減少開發(fā)周期、降低研發(fā)風(fēng)險、提高企業(yè)利潤方面明顯優(yōu)于新實體藥物的研發(fā)。

美國FDA在過去10年中的最大變革就是從傳統(tǒng)的“立法、司法和執(zhí)法”權(quán)力機關(guān)發(fā)展為以“鼓勵創(chuàng)新、確保安全及科學(xué)監(jiān)管”為宗旨的現(xiàn)代化管理機構(gòu)，與藥物注冊相關(guān)的法典和規(guī)章，僅透露一個藥物安全、有效所應(yīng)遵循的準(zhǔn)則，有利于對原料、輔助材料、新技術(shù)、創(chuàng)新劑型方面評估，尤其是將臨床研究的審評置于藥物審評的核心位置。

我國雖然是“納米研究論文”的生產(chǎn)大國，但是我國至今沒有一個納米藥物被批準(zhǔn)。這充分說明我國DDS研發(fā)的短板還很多，理論、技術(shù)、輔料、工藝、設(shè)備等問題是制約其發(fā)展的關(guān)鍵問題。國家在“十一五”和“十二五”期間對此加大力度支持，大大調(diào)動了研發(fā)機構(gòu)和企業(yè)的積極性。2013年9月，美國FDA就納米藥物的科學(xué)監(jiān)管問題開展專題討論，我們派專家參加會議，在此領(lǐng)域探索與美國FDA在納米藥物評價研究的合作方式。

（五）仿制藥研發(fā)戰(zhàn)略

世界各國，包括發(fā)達(dá)國家的跨國大公司都在做仿制藥，這些都是從各自國家需求戰(zhàn)略出發(fā)，為減輕財政負(fù)擔(dān)、控制醫(yī)藥費用支出，紛紛出臺政策鼓勵仿制藥的開發(fā)和使用，控制高價專利藥的使用。從企業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略出發(fā)，一些致力于創(chuàng)新藥研發(fā)的傳統(tǒng)制藥巨頭也紛紛進入仿制藥行業(yè)，以克服創(chuàng)新研發(fā)的成本挑戰(zhàn)。

盡管中國藥物研發(fā)仍以仿制藥為主，但“仿中有創(chuàng)”、“仿創(chuàng)結(jié)合”已成為本土企業(yè)研發(fā)高端仿制藥的主要原則。正如朱德明博士在報告中所說，仿制藥具有風(fēng)險小、周期短、獲得新藥的難度高的特點，如結(jié)合藥物制劑（納米藥物）研發(fā)也是有可能創(chuàng)新的。化合物專利通常較早到期，如能打破原研產(chǎn)品的晶型專利，仿制藥就能在化合物專利到期之后、晶型專利到期之前推出。通過技術(shù)創(chuàng)新，提前研發(fā)新劑型、新適應(yīng)癥，打破外企原有的藥品生命管理周期的戰(zhàn)略。由于早期原研產(chǎn)品難以將藥品純度、安全性等做到最優(yōu)，本土企業(yè)可早期介入，提高純度、安全性等標(biāo)準(zhǔn)，搶占制高點。

在我國當(dāng)今創(chuàng)新能力有限和創(chuàng)新投入有限的現(xiàn)狀出發(fā)，正視專利品牌藥發(fā)展滯后的局面，重視政策的導(dǎo)向開發(fā)滿足實際需求的高質(zhì)量的好仿制藥。真正做到內(nèi)在“質(zhì)量”一直和臨床“療效”一致，需要產(chǎn)業(yè)、監(jiān)管和醫(yī)療三方協(xié)力作戰(zhàn)，更需要產(chǎn)業(yè)、監(jiān)管和醫(yī)療三方練好 “內(nèi)功”。在新興醫(yī)藥市場，仿制藥是否盈利，實際需求起有決定性作用。

三、國家重大舉措促進生物技術(shù)創(chuàng)新 我國將實現(xiàn)技術(shù)積累向產(chǎn)業(yè)崛起跨越

（一）中國特色的自主創(chuàng)新需要實力支持和官-產(chǎn)-學(xué)-研-企的多元協(xié)同創(chuàng)新

新化學(xué)實體（New Chemical Entity，NCE)，也稱為新分子實體（New Molecule Entity，NME) 。（1）首創(chuàng)藥 （First-in-Class），這是大家都希望的、想要的，但風(fēng)險大、時間長、有巨大資源需求，還得靠運氣。如果跨國公司都做不起，中國為什么還要做。（2）類似藥 （Me Too/Me Better），這是當(dāng)前最適合中國國情的，跨國公司也在做，對中國來說是最需要的。今天成功的案例都驗證了結(jié)構(gòu)不是嶄新，機理不很清晰也能造福病人患者，能解決吃不起藥等難題。（3）最佳藥 （Best-in-Class），這主要是與公司銷售部門的推銷業(yè)績和市場定位有關(guān)的，并非研發(fā)一開始就做出的。

基于中國的科技現(xiàn)狀、企業(yè)實力、水平和能力，中國特色的創(chuàng)新更需要官-產(chǎn)-學(xué)-研-企的多元協(xié)同創(chuàng)新來擔(dān)當(dāng)。（1）項目眾多，怎樣分析判斷評估出好項目、有無致命傷(Show Stopper)、驗證(Proof)與排除(Elimination)、從頭到尾或串連評估(A to Z，Connecting the dots)，避免通道被卡和資源浪費。（2）好項目也是有風(fēng)險的，適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險控制，太嚴(yán)不好，扼殺創(chuàng)新；太松不行，人命關(guān)天責(zé)任重大，需要增量風(fēng)險（Incremental Risks）的控制。（3）合適的創(chuàng)新門檻、公平對待不同的利益和要求，跨國公司，國企民企，新興公司，藥品價格也要兼顧患者病人的利益、需求（安全有效）和承擔(dān)能力。

（二）中國特色的自主創(chuàng)新需要國家政策引導(dǎo)

科技部部長萬鋼在主題為“創(chuàng)新驅(qū)動，跨越發(fā)展”的2013國際生物經(jīng)濟大會上指出，2003年到2013年的10年中，全球發(fā)表的生物和醫(yī)學(xué)論文數(shù)量占自然科學(xué)論文總數(shù)的50.5%，全球生物產(chǎn)業(yè)的產(chǎn)值以超出GDP增長1至2倍的速度不斷發(fā)展。他指出當(dāng)前生命科學(xué)呈現(xiàn)多點突破態(tài)勢，生物技術(shù)的創(chuàng)新與跨越發(fā)展，將對經(jīng)濟社會和人們生活產(chǎn)生巨大影響。隨著生物信息學(xué)、生命組學(xué)、干細(xì)胞和合成生物學(xué)等前沿科學(xué)的快速發(fā)展，生命科學(xué)迎來了生物技術(shù)發(fā)展的新浪潮，也加速推動了生物技術(shù)在農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥、能源、工業(yè)和環(huán)境等領(lǐng)域的應(yīng)用。在中國發(fā)展生物技術(shù)和產(chǎn)業(yè)，已形成了政府高度重視、技術(shù)快速進步和企業(yè)快速增長、產(chǎn)業(yè)初具規(guī)模的良好局面。

中國政府將采取四大舉措加強生命科學(xué)的研究和生物技術(shù)的創(chuàng)新，實現(xiàn)生物技術(shù)由技術(shù)積累向產(chǎn)業(yè)崛起的跨越：（1）加強規(guī)劃引導(dǎo)，統(tǒng)籌協(xié)調(diào)國家科技計劃對生物技術(shù)的支持，以《生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》等國家及產(chǎn)業(yè)規(guī)劃為指導(dǎo)，加強各類發(fā)展計劃的協(xié)同支持。（2）加強政策激勵，進一步改善生物技術(shù)的發(fā)展環(huán)境。對國家重點支持研發(fā)的新藥要建立與國際接軌的審評機制，加速推動新藥的產(chǎn)業(yè)化；進一步強化技術(shù)孵化、產(chǎn)品檢驗、技術(shù)服務(wù)等公共體系的建設(shè)，大幅度降低生物技術(shù)初創(chuàng)企業(yè)的創(chuàng)業(yè)成本等。（3）加強醫(yī)療資源的開放共享，促進生物技術(shù)的交流與合作。包括建立國家重點實驗室和國家工程技術(shù)中心對外開放共享的有效機制，加速推動生物技術(shù)的研發(fā)平臺、資源信息向企業(yè)、向社會開放，提供公共服務(wù)；加強生物信息資源的共享與管理等。（4）加強人才培養(yǎng)和引進，建立高素質(zhì)、多層次的生物技術(shù)人才隊伍。包括鼓勵生物技術(shù)企業(yè)與科研機構(gòu)、高校建立聯(lián)合的生物技術(shù)人才培養(yǎng)基地；進一步增強對國際生物技術(shù)高端人才的引進與合作；對科研和生產(chǎn)一線做出重要貢獻(xiàn)的科技人才，特別是青年科技人才給予更多支持。

（編輯：劉啟強 羅麗冰）