難治性類風濕關(guān)節(jié)炎托珠單抗治療臨床觀察

孫麗君 林瑋 閆永龍 鄭桂敏 李芳 曹京旌 寧曉然 張鳳肖

難治性類風濕關(guān)節(jié)炎托珠單抗治療臨床觀察

孫麗君 林瑋 閆永龍 鄭桂敏 李芳 曹京旌 寧曉然 張鳳肖

目的 研究注射托珠單抗注射液(雅美羅)治療活動性RA 4周、8周、16周的臨床療效及不良反應(yīng)。方法15例活動性RA患者接受托珠單抗注射液治療，觀察治療前、第4、8、16周各項觀察指標變化，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察指標有血常規(guī)、肝功能、腎功能、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、ESR、CRP、DAS28評分。結(jié)果15例RA患者，托珠單抗注射液治療后ESR、CRP均有不同程度改善，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；DAS28評分對治療前、治療后第4、8、16周進行比較，發(fā)現(xiàn)治療后第4周即有顯著改善，差異具有統(tǒng)計學意義 (P<0.01)。結(jié)論托珠單抗注射液能在短時間內(nèi)迅速改善活動性RA的臨床癥狀和實驗室炎性活動指標，可顯著改善病情。

類風濕關(guān)節(jié)炎；托珠單抗；臨床評價

類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以對稱性累及關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)周圍軟組織的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，可伴有強烈的疼痛，不可逆的關(guān)節(jié)破壞和系統(tǒng)性并發(fā)癥，例如疲勞，貧血和發(fā)熱等[1,2]。該病呈慢性、進行性侵蝕性發(fā)展。如不及時有效地控制疾病活動性，大約70%的患者在1年內(nèi)即可出現(xiàn)不可逆的關(guān)節(jié)破壞[3,4]。病程遷延及疾病的高活動性可進一步加劇骨破壞，致殘致畸性強。 在關(guān)節(jié)腔內(nèi)，炎性細胞侵入滑膜，促進新生血管形成。然后滑膜細胞增生形成滑膜炎，即所謂的血管翳?；ぱ讓е萝浌瞧茐暮拖噜徆堑那治g。RA患者的血清和滑膜中IL-6水平增加和IL-6所致的促炎活性增加，例如滑膜成纖維細胞增殖，破骨細胞分化增加以及基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的產(chǎn)生，IL-6參與RA的發(fā)病機制。 目前，臨床上常用的RA生物制劑包括腫瘤壞死因子(TNF)-α抑制劑(依那西普和英夫利昔單抗)和重組人源化IL-6受體單克隆抗體TCZ(托珠單抗)。經(jīng)過近些年的研究，TNF-α抑制劑的抑炎機制相對清楚。 研究表明，通過Foxp3磷酸化，RA患者滑膜中Treg細胞的免疫抑制功能顯著降低。 TNF-α抑制劑治療明顯改變Foxp3磷酸化，恢復Treg細胞的免疫抑制功能，顯著降低外周血和血清IL-17水平的Th17細胞比例。白細胞介素-6(IL-6)的過度產(chǎn)生在其發(fā)病機制中起重要作用[5,6]。托珠單抗為重組人源化抗人IL-6受體單克隆抗體，可以特異性與可溶性及膜性IL-6受體結(jié)合阻斷信號傳導，從而抑制IL-6活性。有研究表明，TCZ在傳統(tǒng)的改變病情的抗風濕藥(sDMARDs)治療無效(例如：甲氨蝶呤、來氟米特等)以及其他生物制劑(bDMARDs)治療效果不佳(例如：腫瘤壞死因子拮抗劑)的患者有很好的表現(xiàn)[7-9]。此外，有證據(jù)表明，使用利妥昔單抗(RTX)(一種靶向CD20 B細胞的嵌合單克隆抗體)使B細胞消耗在難治的類風濕關(guān)節(jié)炎患者長達18個月的隨訪治療中，TCZ亦顯示了良好的結(jié)果[10,11]。本研究旨在前瞻性評估15例托珠單抗治療活動性類風濕患者臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年8月至 2016年10月河北省人民醫(yī)院住院及門診活動性類風濕患者15例。

1.2 納入標準 年齡18～65歲，符合2009年版類風濕性關(guān)節(jié)炎 ACR/EULAR 分類標準診斷。關(guān)節(jié)受累情況(0～5 分):(1)1個中大關(guān)節(jié)0分；2～10個中大關(guān)節(jié)1分；1～3個小關(guān)節(jié)2分；4～10個小關(guān)節(jié)3分；>10個小關(guān)節(jié)5分；(2)血清學(0～3分)RF和抗CCP抗體均陰性0分；RF和/或抗 CCP 抗體低滴度陽性(滴度超過正常，但小于3倍正常上限) 2分；RF和抗CCP 抗體高滴度(滴度高于正常上限3倍)3分；(3)滑膜炎的病程:小于6周0分；大于等于6周1分；(4)急性時相反應(yīng)(0～1)CRP和ESR均正常0分；CRP和(或)ESR升高1分。總分在6分以上即診為確定RA。

1.3 排除標準 其他炎癥性風濕性疾病，嚴重感染，結(jié)核，惡性腫瘤，重要臟器衰竭等。

1.4 方法 受試者每4周靜脈滴注1次托珠單抗8 mg/kg,每次最大劑量不超過800 mg。治療期間，如果患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高大于正常上限的3倍，可減量或暫停使用托珠單抗；如連續(xù)2次ALT或AST升高>3倍正常上限或單次升高>5倍正常上限，停用托珠單抗。研究方案獲得河北省人民醫(yī)院倫理委員會批準，均簽署知情同意書。

1.5 觀察指標 DAS28評價RA患者疾病活動度，其中DAS28<2.6為臨床緩解，DAS28<3.2為輕度活動，3.25.1 為重度活動。此外ESR、CRP、HGB等實驗室指標列入觀察范圍。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共計15例難治活動性RA患者入組，其中男2例，女13例，男女比例為1∶6.5， 第一次應(yīng)用托珠單抗患者，年齡16～61歲，平均年齡(45.8±13.6)歲;病程5～360個月，平均病程(87.9±95.5)月。所有患者中，12例患者血清高水平RF或高水平抗-CCP抗體。在15例接受托珠單抗治療的RA患者中，絕大部分(n=11)是傳統(tǒng)治療或其他生物制劑無效的患者。4例患者為接受傳統(tǒng)治療聯(lián)合生物制劑治療。見表1。

表1 患者隊列的臨床特點及既往抗風濕治療策略

注：MP 美卓樂；MTX 甲氨蝶呤；LEF 來氟米特；CTX 環(huán)磷酰胺；TNF-αI 腫瘤壞死因子α抑制劑；TⅡ 雷公藤多苷片

2.2 療效指標

2.2.1 入組RA患者基線ESR為(47.8±22.9)mm/h，托珠單抗治療4周后下降為(14.2±19.6)mm/h，較基線水平顯著下降(P=0.0002)；治療8周后，ESR降為(7.21±6.74mm/h)，與基線比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.0001)，與治療4周相比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.22)；治療16周后，ESR為(10.31±11.53)mm/h，與基線比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.0001)，與治療8周相比較無差異(P=0.36)。見圖1-A、表2。

2.2.2 托珠單抗治療4周后，基線入組RA患者CRP由(22.90±15.20)mg/L下降為(6.89±10.26)mg/L，較基線水平顯著下降(P=0.002)；CRP治療8周后下降為(4.98±9.77 mg/L)，與基線比較P=0.0006，與治療4周相比較無明顯差異(P=0.61)；治療16周后，CRP為(3.02±5.63 mg/L)，與基線比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.0001)，與治療8周相比較無差異(P=0.51)。見圖1-B、表2。

2.2.3 基線患者RF為(194.6±195.7)U/ml，托珠單抗治療4周后下降為(158.9±177.2U/ml，P=0.63)，較基線水平下降無統(tǒng)計學意義；治療8周后，RF降為(151.5±186.9 IU/ml)，與基線比較P=0.57，與治療4周相比較P=0.92，均無統(tǒng)計學差異；治療16周后，RF為(108±143.6 IU/ml)，與基線比較P=0.21，與治療4周相比較(P=0.43)、治療8周相比較(P=0.51)無差異。見圖1-C、表2。

2.2.4 基線RA患者DAS28評分為(5.31±1.00)，治療4周后下降為(3.35±1.37，P<0.0001)，較基線水平顯著下降；治療8周后，DAS28下降為(2.94±1.06)，與基線比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.0001)，與治療4周相比較P=0.37無統(tǒng)計學差異；治療16周后，DAS28為(2.19±0.86)，與基線比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.0001)，與治療8周比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.04)。見圖1-D、表2。

圖1 托珠單抗治療基線、4周、8周、16周療效評估

注：*P<0.001

2.3 不良反應(yīng) 本次入組15例患者中，3例發(fā)生谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高(不超過正常值上限2倍)，暫停托珠單抗治療后復查正常。未出現(xiàn)嚴重的皮膚過敏反應(yīng)、感染、胃腸道癥狀及腦缺血發(fā)作或中風等不良反應(yīng)。

時間ESR(mm/h)CRP(mg/L)RF(U/L)DAS-28基線@47.8±22.922.9±15.2194.6±195.75.31±1.00治療4周#14.2±19.66.89±10.26158.9±177.23.35±1.37治療8周&7.21±6.744.98±9.77151.5±186.92.94±1.06治療16周*10.5±11.53.02±5.63108±143.62.19±0.86P值(@VS#)0.00020.00210.630.0001P值(@VS&)<0.00010.00060.57<0.0001P值(@VS*)<0.0001<0.00010.21<0.0001P值(#VS*)0.540.210.430.01P值(&VS*)0.360.510.510.04P值(&VS#)0.220.610.920.37

3 討論

RA病因及發(fā)病機制尚未完全明確，但多方面證據(jù)表明IL-6在RA發(fā)病中扮演重要角色[12]。IL-6可以誘導內(nèi)皮細胞表達粘附分子,促進白細胞與血管內(nèi)皮粘附滲透導致局部炎癥,可刺激滑膜纖維母細胞和軟骨細胞產(chǎn)生前列腺素E2和膠原等促進骨質(zhì)破壞和骨吸收及纖維母細胞增生,抑制骨膠原合成。研究表明，血清IL-6水平與RA炎癥程度高度相關(guān)，與疾病活動度變化相一致，并且與血沉、C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原水平呈相關(guān)[13]。中重度活動性RA 患者的關(guān)節(jié)液中IL-6明顯升高,RA活動性越高關(guān)節(jié)炎癥越重。

RA患者外周血中IL-6水平明顯升高,說明其在 RA發(fā)病過程中起重要作用。本研究結(jié)果顯示，托珠單抗治療后患者炎癥指標較前明顯下降，說明托珠單抗治療活動性RA有較好療效，且起效迅速。且可以更有效地降低疾病活動度，約1/2左右患者達到了短期的臨床緩解。

在我們的隊列中，只有少數(shù)患者出現(xiàn)需要停止治療的顯著副作用。共有3例受試者發(fā)生過肝酶升高不良事件，且均在停藥后緩解。副作用譜與STREAM試驗研究中描述相似[14]。雖然我們的患者并未發(fā)現(xiàn)中性粒細胞減少，但該不良反應(yīng)仍然非常需要臨床關(guān)注。RA-貧血的發(fā)病機制是復雜和多因素的。盡管主要由IL-6-鐵調(diào)素軸介導的貧血被認為是RA中貧血的最常見原因。而缺鐵性貧血(IDA)，有時由與使用非甾體抗炎藥物相關(guān)的胃腸道潰瘍丟失引起，已被估計為RA中第二種最常見的貧血形式。有研究表明，一些患者顯示相對低的血清鐵調(diào)素和鐵蛋白水平，這些患者的貧血可能主要由于缺鐵所致。貧血亦應(yīng)得到重視。此外，在TCZ應(yīng)用過程中不良事件的發(fā)生(包括感染)與先前口服DMARD所導致的不良事件之間并未發(fā)現(xiàn)明確的相關(guān)性。因此，我們的有理由表明TCZ治療有良好的安全性。

該應(yīng)用TCZ治療的活動性RA患者的隊列研究中，沒有1例患者發(fā)生顯著的心血管事件。 這可能與Rao等[15]研究描述的改善的DAS-28和降低的心血管風險之間的已知相關(guān)性有關(guān)。然而，我們的研究病例人數(shù)較少，時間較短，尚不能完全評估，長期的隨訪觀察仍在進行中。

在本次隊列隨訪中尚未發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生。類風濕性關(guān)節(jié)炎的患者與無該病的大部分人群相比較，發(fā)生惡性腫瘤的幾率相當; 然而，對于某些解剖學位點特異的惡性腫瘤(例如淋巴瘤和肺癌)，RA患者的風險明顯增加，甚至有研究報道于皮膚癌，特別是非黑素瘤皮膚癌的風險增加。大型流調(diào)結(jié)果顯示RA患者肺癌的風險估計高20%～80%，淋巴瘤的風險高約2倍，而非黑素瘤皮膚癌的風險高60%～90%。在使用免疫抑制劑的RA患者中惡性腫瘤的風險可能更大，包括血液惡性腫瘤。在臨床試驗研究中，迄今為止對于用TCZ治療的RA患者的長期數(shù)據(jù)并沒有顯示總體或位點特異性惡性腫瘤的風險高于RA預(yù)期的風險。RA的托珠單抗治療的惡性腫瘤的長期風險有待長期大宗數(shù)據(jù)支持。

我們研究中81%的患者為女性，TCZ治療開始時的平均年齡為45歲。這些人口學特征與先前的研究相當[16]，79%為女性，平均年齡為57歲。由于我們樣本的例數(shù)較少，高比例的女性可能是抽樣效應(yīng)，但同時也提示我們，性別可能是藥物治療效果不同的影響因素。

在這項研究中，沒有患者因無效而停用TCZ。然而，目前尚無統(tǒng)一定論預(yù)測對TCZ的反應(yīng)性。 一項早期的研究探索了RA患者血清和關(guān)節(jié)滑液的細胞因子譜，并得出結(jié)論，這可能影響對生物制劑治療的反應(yīng)。另有研究發(fā)現(xiàn)，患者基線血清IL-6水平是預(yù)測對TCZ治療反應(yīng)的潛在生物標志物?；じ逫L- 6水平是抗TNF-α和RTX不應(yīng)性RA患者對TCZ的良好反應(yīng)的有效預(yù)測[17,18]。需要進一步研究以探討對TCZ的反應(yīng)或?qū)剐缘拇_切機制。

總之IL-6對活動性RA均有較好短期療效，能迅速改善療效指標，降低疾病活動度，并有可能阻止或修復其影像學進展。尤其對于活動性 RA 患者療效更顯著。本研究結(jié)果也表明IL-6 治療 RA 具有較好的安全性。我們的研究是單中心觀察，患者數(shù)量相對較少，需要更大的多中心隊列研究來證實RA中TCZ治療的長期療效及安全性。

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050051 石家莊市，河北省人民醫(yī)院風濕免疫科

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A

1002-7386(2016)24-3758-04

2016-07-06)