半負(fù)荷量替羅非班對(duì)急性ST抬高型心肌梗死患者急診PCI術(shù)后hs-CRP與NT-proBNP及預(yù)后的影響

尚艷菲

半負(fù)荷量替羅非班對(duì)急性ST抬高型心肌梗死患者急診PCI術(shù)后hs-CRP與NT-proBNP及預(yù)后的影響

尚艷菲

目的 前瞻性評(píng)價(jià)小劑量替羅非班對(duì)急性ST抬高型心肌梗死(STEMI)患者急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)后高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、氨基末端B型腦鈉肽(NT-proBNP)、左心功能及預(yù)后的影響。方法將118例接受急診PCI治療的STEMI患者，隨機(jī)分為半負(fù)荷量替羅非班組(58例)和對(duì)照組(60例)，比較術(shù)前及術(shù)后48 h測(cè)定hs-CRP及NT-proBNP；入院期間及90 d左心室舒張末容積(LVEDV)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)；住院期間出血事件；90 d主要不良心臟事件(MACE)發(fā)生率。結(jié)果與對(duì)照組比較，替羅非班組PCI術(shù)后明顯降低了hs-CRP、NT-proBNP水平(P<0.05)；2組入院時(shí)及90 d后LVEDV、LVEF比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組90 d內(nèi)出血事件差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論半負(fù)荷量替羅非班對(duì)STEMI患者急診PCI術(shù)后能夠發(fā)揮抗炎作用，改善心功能，減少心臟不良事件，臨床使用安全。

替羅非班半負(fù)荷量；急性ST抬高型心肌梗死；急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；高敏C-反應(yīng)蛋白；氨基末端B型腦鈉肽；左心室功能；預(yù)后

在急性ST抬高型心肌梗死(STEMI)患者的救治中，血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑可顯著抑制血小板聚集，減少急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)時(shí)冠脈血栓負(fù)荷和繼發(fā)的遠(yuǎn)端微循環(huán)栓塞，有助于真正恢復(fù)冠脈血流和心肌組織水平的灌注[1]。本研究通過(guò)觀察STEMI行急診PCI的患者術(shù)前應(yīng)用負(fù)荷量減半的國(guó)產(chǎn)GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑——替羅非班對(duì)血漿高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、氨基末端B型腦鈉肽(NT-proBNP)及心功能的影響，同時(shí)比較MACE發(fā)生率，以期了解早期應(yīng)用替羅非班對(duì)此類(lèi)患者預(yù)后及安全性的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年11月至2015年11月在我院住院行急診PCI的STEMI患者118例，其中男81例，女37例；年齡32～82歲，平均(60.4±11.9)歲。STEMI定義符合以下3項(xiàng)中任意2項(xiàng)：(1)胸痛持續(xù)30 min以上且含服硝酸甘油無(wú)效；(2)心電圖示有定位意義的相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段抬高>2 mm或新出現(xiàn)左束支傳導(dǎo)阻滯；(3)肌酸激酶同工酶(CK-MB)和(或)肌鈣蛋白I(TnI)升高至正常值3倍。主要排除標(biāo)準(zhǔn)：非STEMI，STEMI發(fā)病時(shí)間>12 h或合并機(jī)械并發(fā)癥，有消化道出血史未控制，近期內(nèi)重大手術(shù)、外傷，出血性疾病，腦卒中，血紅蛋白<100 g/L，血小板<100×109/L，嚴(yán)重肝腎功能不全，急性感染，凝血功能異常，既往有PCI及冠狀動(dòng)脈旁路移植史，2周內(nèi)使用過(guò)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，未簽署知情同意書(shū)。利用計(jì)算機(jī)隨機(jī)將118例分為直接PCI聯(lián)合半負(fù)荷量替羅非班治療組(替羅非班組，58例)和單純直接PCI治療組(對(duì)照組，60例)，2組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組臨床資料比較

1.2 方法 所有患者均于入院后立即雙抗治療：阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg頓服，術(shù)中肝素化，維持ACT 250～350 s(Hemo Tec法)。替羅非班組直接PCI前即刻靜脈注射替羅非班(商品名：欣維寧，武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)有限公司)5 μg/kg，繼以靜脈滴注0.15 μg·kg-1·min-1，維持36 h。對(duì)照組于PCI前、中、后均不使用替羅非班。其他擴(kuò)冠、抗凝、控制心室率、調(diào)脂兩組均相同。替羅非班組如用藥期間出現(xiàn)重要部位大出血，則停止使用。所有患者于發(fā)病12 h內(nèi)由經(jīng)驗(yàn)豐富的介入醫(yī)師行冠脈造影，并對(duì)罪犯血管行PCI術(shù)。術(shù)后長(zhǎng)期服用阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d至少維持1年。

1.2.1 hs-CRP、NT-proBNP測(cè)定:2組患者均在術(shù)前及術(shù)后48 h測(cè)定hs-CRP、NT-proBNP，并隨訪出血事件1周。hs-CRP采用速率散射免疫比濁法測(cè)定，應(yīng)用日本7170型自動(dòng)生化分析儀，晶美生物工程有限公司提供hs-CRP試劑盒；NT-proBNP采用免疫熒光法測(cè)定，應(yīng)用銳普R熒光干式定量分析儀，加拿大瑞邦生物醫(yī)學(xué)有限公司提供試劑盒。

1.2.2 心功能測(cè)定:所有患者均于入院24 h內(nèi)及90 d 由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的專(zhuān)業(yè)超聲心動(dòng)圖醫(yī)師采用PHLIPSIE33彩色多普勒超聲儀，探頭頻率為1～5 MHz，測(cè)量左心室舒張末容積(LVEDV)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，每人測(cè)量2次，取平均值。

1.2.3 隨訪:所有患者隨訪90 d，觀察住院期間及術(shù)后90 d內(nèi)的主要不良心臟事件(MACE)，包括死亡、再梗死、再次靶血管重建(TVR)的發(fā)生率。比較2組住院期間出血發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 冠脈造影及介入治療情況比較 2組患者PCI術(shù)前梗死相關(guān)血管及病變血管支數(shù)構(gòu)成比比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。胸痛發(fā)作至開(kāi)始行PCI時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組冠脈造影、PCI治療結(jié)果比較 例(%)

注：LAD：左前降支；LCX：左回旋支；RCA：右冠

2.2 血漿hs-CRP、NT-proBNP比較 2組患者術(shù)前hs-CRP及NT-proBNP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后48 h替羅非班組hs-CRP、NT-proBNP均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組術(shù)后48 h hs-CRP、NT-proBNP均高于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

組別hs-CRP(mg/L)術(shù)前術(shù)后48hNT-proBNP(ng/L)術(shù)前術(shù)后48h替羅非班組(n=58)21.30±6.0134.83±4.32*2379.43±472.169218.56±745.07*對(duì)照組(n=60)20.77±4.3637.25±5.18*2480.21±548.3911672.92±830.42* t值0.5493.2171.06816.880 P值>0.05<0.05>0.05<0.05

注：與術(shù)前比較,*P<0.05

2.3 心功能比較 替羅非班組與對(duì)照組入院時(shí)LVEDV、LVEF比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。90 d后2組較入院時(shí)LVEDV均增大，LVEF均較減小(P<0.05)，且替羅非班組LVEDV、LVEF均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

組別LVEDV(ml)入院24h內(nèi)術(shù)后90dLVEF(%)入院24h內(nèi)術(shù)后90d替羅非班組(n=58)138±37151±26*48±657±8*對(duì)照組(n=60)142±24165±33*46±853±5* t值0.6992.5541.5333.268 P值>0.05<0.05>0.05<0.05

注：與入院24 h內(nèi)比較,*P<0.05

2.4 MACE發(fā)生率比較 2組術(shù)后90 d MACE發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中替羅非班組無(wú)死亡病例；對(duì)照組死亡2例，均為住院期間，原因分別為心源性休克和心臟破裂。見(jiàn)表5。

表5 2組90天MACE發(fā)生率 例(%)

2.5 出血事件比較 2組患者術(shù)后7 d均無(wú)顱內(nèi)出血或血紅蛋白下降大于50 g/L等嚴(yán)重出血，無(wú)血小板減少癥出現(xiàn)。替羅非班組牙齦出血1例，球結(jié)膜出血1例，黑便1例，皮下血腫3例；對(duì)照組皮下血腫2例，對(duì)癥處理后均出血停止。出血性不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10.3%和3.3%。替羅非班組出血性并發(fā)癥總發(fā)生率雖增加，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.319，P>0.05)。

3 討論

急診PCI是目前公認(rèn)的AMI再灌注最佳治療手段，但是梗死相關(guān)血管內(nèi)富含血栓，加上再灌注后微循環(huán)栓塞，都可影響手術(shù)的療效。已有報(bào)道急診PCI應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑能顯著降低急性STEMI直接支架術(shù)后30天和6個(gè)月嚴(yán)重心臟不良事件發(fā)生率，改善患者心功能及長(zhǎng)期預(yù)后[2]。然而在實(shí)際工作中因時(shí)間緊迫，相當(dāng)數(shù)量STEMI患者既往史表述不準(zhǔn)確，且相關(guān)檢查不能及時(shí)回報(bào)，故而術(shù)前無(wú)法準(zhǔn)確判斷其出血風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于較小劑量的替羅非班應(yīng)用是否能達(dá)到既減少出血風(fēng)險(xiǎn)后又改善預(yù)，在國(guó)內(nèi)則鮮于報(bào)道。本研究對(duì)STEMI患者靜脈應(yīng)用減半負(fù)荷量GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑(國(guó)產(chǎn)替羅非班)的有效性及安全性進(jìn)行探討。

hs-CRP是肝臟合成的急性反應(yīng)蛋白，對(duì)炎癥反應(yīng)非常敏感，已被廣泛證實(shí)為具有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化[3]及預(yù)測(cè)心血管事件的重要的炎性因子[4]，在組織損傷6～8 h內(nèi)迅速升高，24～48 h內(nèi)達(dá)高峰，72 h開(kāi)始下降[5]。研究表明，PCI后炎癥加重的程度與臨床預(yù)后相關(guān)[6]。而hs-CRP不僅是預(yù)測(cè)預(yù)后的工具，也是治療成功的標(biāo)志[7]。PCI術(shù)后hs-CRP會(huì)在短期內(nèi)急劇升高。原因除與球囊及支架擴(kuò)張的機(jī)械擠壓，使內(nèi)膜損傷、斑塊破裂，導(dǎo)致炎性介質(zhì)和趨化因子的釋放外，還可能與缺血再灌注損傷，使外周血單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞活化并伴大量炎癥介質(zhì)釋放，誘導(dǎo)或加劇炎性反應(yīng)有關(guān)。目前認(rèn)為，替羅非班不僅有抗血小板的作用，還在抗炎方面有相應(yīng)的作用。在本研究中，STEMI患者PCI術(shù)后血漿hs-CRP均明顯升高，但術(shù)后48 h替羅非班組hs-CRP測(cè)定值為(34.83±4.32) mg/L，較對(duì)照組(37.25±5.18) mg/L增幅低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。替羅非班發(fā)揮抗炎作用的機(jī)制與以下有關(guān)：(1)替羅非班通過(guò)抑制血小板的聚集，減少病變部位血小板的活化，從而抑制了血小板激活過(guò)程中縮血管和炎性物質(zhì)的釋放[8]；(2)替羅非班可增強(qiáng)一氧化氮的生物活性，從而改善內(nèi)皮依賴(lài)性的血管舒張功能，起到抗炎作用[9]。

NT-proBNP主要在心室壁張力增加時(shí)由心室分泌，因具有半衰期長(zhǎng)、與BNP等摩爾釋放、穩(wěn)定性好等特點(diǎn)，被公認(rèn)為心力衰竭的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)之一，具有利尿、利鈉、擴(kuò)張血管、抑制交感神經(jīng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性、拮抗血管組織的增生和心肌纖維增殖等多項(xiàng)生化效應(yīng)，在心力衰竭患者中的診斷和預(yù)后價(jià)值已經(jīng)得到確認(rèn)[10]。AMI早期由于部分心肌壞死，梗死區(qū)與非梗死區(qū)的心肌收縮同步性喪失，其相鄰部位的存活心肌細(xì)胞感受到心室壁張力的牽拉，心臟利鈉肽系統(tǒng)被激活，使血漿NT-proBNP顯著升高[11]，其水平與STEMI患者PCI術(shù)后的病死率及非致死性再梗死、再次靶血管血運(yùn)重建復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生率均有密切的關(guān)系[12]。STEMI的再灌注治療研究中，直接PCI聯(lián)合替羅非班可顯著增加再灌注治療后TIMI3級(jí)血流比例和梗死相關(guān)區(qū)域心肌灌注水平，減少心肌梗死面積，并改善預(yù)后[13]。本研究結(jié)果顯示替羅非班組治療后的NT-proBNP水平(9 218.56±745.07)ng/L較對(duì)照組(11 672.92±830.42)ng/L下降，并提示替羅非班能顯著減少急性STEMI直接PCI后左室舒張末容積，改善左室收縮功能，提高LVEF，從而使STEMI患者術(shù)后第90天MACE發(fā)生率顯著降低。這些表明，替羅非班不僅對(duì)AMI患者心外膜下大血管的開(kāi)放有積極作用，同時(shí)改善了冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端微循環(huán)的功能，有助于真正恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流和心肌組織早期有效再灌注，增加“梗死邊緣區(qū)”血液供應(yīng)，從而縮小心肌梗死范圍，改善術(shù)后左心室收縮功能和提高LVEF。替羅非班可能通過(guò)下列三點(diǎn)改善微循環(huán)功能：(1)抑制血小板聚集導(dǎo)致的遠(yuǎn)端栓塞和微循環(huán)障礙；(2)減少PCI過(guò)程中微血栓的脫落和微栓塞的發(fā)生，降低無(wú)復(fù)流發(fā)生率，減少心肌頓抑；(3)增加內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的擴(kuò)血管作用。

替羅非班通過(guò)阻斷血小板血栓形成的最后通路，有更強(qiáng)的抑制血小板聚集能力。其作用短效且具有高選擇性、可逆性，給藥5 min即可達(dá)到96%的血小板抑制率，停藥后2～4 h血小板功能即可恢復(fù)，可控性強(qiáng)。多項(xiàng)研究均認(rèn)為常規(guī)劑量使用替羅非班不會(huì)增加冠心病患者的出血事件[14]。本研究結(jié)果也顯示，STEMI患者行急性PCI術(shù)前靜脈給予替羅非班減半負(fù)荷量5 μg/kg加維持量0.15 μg·kg-1·min-1，無(wú)致命性出血，其出血性并發(fā)癥總發(fā)生率雖有所增加，但與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示臨床上應(yīng)用減半負(fù)荷量的替羅非班是安全的。

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053000 河北省衡水市第四人民醫(yī)院心內(nèi)科

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1002-7386(2016)24-3731-04

2016-07-08)