乳腺癌根治術(shù)后基于VMAT技術(shù)對(duì)比靜態(tài)調(diào)強(qiáng)技術(shù)對(duì)心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

龔敏勇++++++葉威++++++熊超

[摘要]目的 研究乳腺癌根治術(shù)后雙弧容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)（VMAT）照射技術(shù)對(duì)心臟的受照劑量，評(píng)估心臟的毒性風(fēng)險(xiǎn)。方法 抽選2015年6月～2016年1月我院住院的30例乳腺癌根治術(shù)后患者，采用四種照射技術(shù)，即正向調(diào)強(qiáng)技術(shù)（IMRT）（8～10個(gè)子野）、四野調(diào)強(qiáng)技術(shù)（4B-IMRT）、五野調(diào)強(qiáng)技術(shù)（5B-IMRT）（在四野調(diào)強(qiáng)技術(shù)的基礎(chǔ)上增加胸壁正對(duì)野），包含心臟正對(duì)弧的雙弧VMAT技術(shù)。記錄各患者心臟平均劑量（Dmean）和V25及冠狀動(dòng)脈左前降支區(qū)（LAD）的Dmean，計(jì)算心臟正常組織并發(fā)癥概率（NTCP），分析統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果 右側(cè)20例患者心臟Dmean、V25、LAD Dmean及NTCP值四種技術(shù)下分別為2.38、3.21、4.53、2.74 Gy，0.23%、0.43%、0.61%、0.18%，2.5、3.8、3.6、3.2 Gy，0.004、0.001、0.000、0.000；靶區(qū)CI、HI值為0.35、0.50、0.60、0.75，0.74、0.57、0.58、0.10。左側(cè)10例患者心臟Dmean、V25、LAD平均劑量及NTCP值分別為8.2、7.3、10.2、6.5 Gy，9.7%、8.3%、11.1%、5.2%，29.6、28.2、31.2、26.8 Gy，0.030、0.010、0.010、0.009；靶區(qū)CI、HI值為0.40、0.51、0.59、0.70，0.87、0.83、0.75、0.47。乳腺癌根治術(shù)后VMAT技術(shù)與其他靜態(tài)調(diào)強(qiáng)技術(shù)相比，靶區(qū)CI、HI指標(biāo)優(yōu)于其他治療技術(shù)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。無(wú)論左側(cè)腫瘤或者右側(cè)腫瘤，VMAT技術(shù)的心臟V25、Dmean和NTCP指標(biāo)略好于其他三種放療技術(shù)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。VMAT技術(shù)LAD Dmean與其他靜態(tài)調(diào)強(qiáng)技術(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 乳腺癌根治術(shù)后VMAT技術(shù)與其他靜態(tài)調(diào)強(qiáng)技術(shù)相比心臟毒性略有降低，且靶區(qū)CI、HI指標(biāo)優(yōu)于其他治療技術(shù)，可以認(rèn)為是乳腺癌根治術(shù)后放射治療的優(yōu)秀治療技術(shù)。

[關(guān)鍵詞]乳腺癌；放射治療；靜態(tài)調(diào)強(qiáng)計(jì)劃；容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)計(jì)劃；心臟劑量學(xué)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R815.2；R737.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2016）10（b）-0072-05

[Abstract]Objective To study dose of heart for patients with breast cancer in post-mastectomy radiotherapy by dual arc volumetric modulated arc therapy （VMAT） irradiation technique，to evaluate cardiac toxicity risk.Methods Thirty patients with breast cancer treated with mastectomy surgery followed by radiotherapy in our hospital from June 2015 to January 2016 were given four kinds of irradiation technology，namely positive intensity-modulated radiotherapy （IMRT） （8-10 subfield），4 beam-IMRT （4B-IMRT），5 beam-field IMRT （5B-IMRT） （based 4B-IMRT in the fields increase of chest wall） and dual arc VMAT （Dual-Arc-VMAT） including the heart facing arc.Mean dose（Dmean） and V25 of cardiac and the mean dose of left anterior descending （LAD） coronary artery were recorded，normal tissue complication probability （NTCP） of cardiac were analyzed by statistical method.Results The Dmean，V25，LAD，NTCP of heart with tumor in right side was 2.38，3.21，4.53，2.74 Gy；0.23%，0.43%，0.61%，0.18%；2.5，3.8，3.6，3.2 Gy；0.004，0.001，0.000，0.000 respectively.Target area conformity index （CI） and homogeneity index （HI） value was 0.35，0.50，0.60，0.75；0.74，0.57，0.58，0.10 respectively.In the other side was 8.2，7.3，10.2，6.5 Gy；9.7%，8.3%，11.1%，5.2%；29.6，28.2，31.2，26.8 Gy；0.030，0.010，0.010，0.009 respectively.Target area CI，HI value was 0.40，0.51，0.59，0.70；0.87，0.83，0.75，0.47 respectively.Compared with other static IMRT technique，CI and HI in the target area of breast cancer of VMAT technique after radical mastectomy were better，and the difference was statistically significant （P<0.01）.The difference was not statistically significant （P>0.05） in the cardiac V25，Dmean and NTCP in both the left and right tumors by VMAT technique.There was no significant difference between Dmean LAD of VMAT technique and that of other static IMRT techniques （P>0.05）.Conclusion VMAT technology has slightly lower cardiac toxicity than other static IMRT technology，while has statistically significant benefit to improve CI and HI of target.It can be recommended as cardiac safe and efficient technique for patients with breast cancer in post-mastectomy surgery.

[Key words]Breast cancer；Radiotherapy；Static intensity-modulated plan；Volume rotating intensity-modulated plan；Heart dosimetry

在乳腺癌的綜合治療過(guò)程中，術(shù)后輔助放射治療一直是治療中的重要環(huán)節(jié)，有文獻(xiàn)指出，乳腺癌根治術(shù)后輔助放射治療能夠使乳腺癌患者的生存率得到顯著提高[1-2]。乳腺癌根治術(shù)后的照射靶區(qū)呈不規(guī)則的弧形分布，采用常規(guī)三維適形技術(shù)治療時(shí)，靶區(qū)劑量往往差強(qiáng)人意，呈現(xiàn)劑量不均勻，局部區(qū)域劑量過(guò)高或過(guò)低的情況，且在治療過(guò)程中，常常將患者部分心臟組織及正常肺組織劃進(jìn)照射范圍，造成患者不同程度的放療后心肺損傷，影響放療后患者的生存質(zhì)量，使患者生存率降低[3]。其中心臟的晚期放射性損傷對(duì)患者的晚期生存率影響巨大，放療后發(fā)生缺血性心臟病、心包炎、心瓣膜病的危險(xiǎn)性明顯增高，心臟毒性成為乳腺癌根治術(shù)后放療的重要并發(fā)癥[4]。有研究證明，心臟放射性損傷（radiation-induced heart disease，RIHD）已成為乳腺癌非腫瘤性因素死亡的主要原因之一[5]。有文獻(xiàn)研究表明，RIHD多見(jiàn)于放射性心臟病，而影響RIHD產(chǎn)生的幾種重要因素包括心臟V25、Dmean和正常組織并發(fā)癥概率（normal tissue complication probability，NTCP）[6]。因此，保證靶區(qū)劑量的適形性（conformity index，CI）和均勻性（homogeneity index，HI）又能有較低的心臟受照劑量成為新的討論方向。隨著技術(shù)的發(fā)展，容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)（volumetric modulated arc therapy，VMAT）技術(shù)逐步進(jìn)入人們的視線，運(yùn)用VMAT技術(shù)治療乳腺癌根治術(shù)后也成為放射治療的一個(gè)新選擇[7-8]。本文研究乳腺癌根治術(shù)后四種放療技術(shù)[野中野正向調(diào)強(qiáng)放療（field-in-field intensity modulated radiation therapy，F(xiàn)IF-IMRT）、4野IMRT技術(shù)（4B-IMRT）和5野IMRT技術(shù)（5B-IMRT）（設(shè)置胸壁正對(duì)野）、VMAT技術(shù)]對(duì)乳腺癌腫瘤靶區(qū)的CI與HI、心臟的各項(xiàng)物理學(xué)特性和生物學(xué)特性的影響，比較VMAT技術(shù)與其他IMRT技術(shù)的劑量學(xué)差異及心臟的毒性風(fēng)險(xiǎn)。

1資料與方法

1.1病例的選擇和放療定位

抽選出2015年6月～2016年1月在我院接受乳腺癌根治術(shù)后的30例患者，其中右側(cè)乳腺癌20例，左側(cè)乳腺癌10例，年齡30～57歲，中位年齡47歲，KPS≥70，術(shù)后恢復(fù)良好，同側(cè)手臂能夠自然上舉，并抱住健側(cè)手肘。①用真空袋固定形式，患側(cè)手臂外展上舉，同時(shí)頭偏向健側(cè)方向，使頸部與鎖骨上淋巴結(jié)充分暴露；②用標(biāo)記點(diǎn)定位好患者參考坐標(biāo)，上界定在第3頸椎，下界定在健側(cè)乳房褶皺下4 cm[9]；③用GE公司大孔徑放療定位CT機(jī)掃描患者相關(guān)圖像，傳輸至飛利浦Pinnacle 9.2三維治療計(jì)劃系統(tǒng)。

1.2靶區(qū)與危及器官的勾畫(huà)

在Pinnacle計(jì)劃系統(tǒng)上，根據(jù)CT圖像勾畫(huà)腫瘤臨床靶區(qū)（clinical target area，CTV），包括鎖骨上淋巴結(jié)區(qū)、胸壁區(qū)及內(nèi)乳區(qū)域，并根據(jù)CTV外擴(kuò)出臨床計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）（PTV靶區(qū)前界不能超過(guò)皮膚外界），同時(shí)勾畫(huà)出患者的危及器官，即心臟、患側(cè)肺、健側(cè)肺、脊髓，其中心臟左前降支區(qū)近1/2段和開(kāi)口處的放射性損傷被視作放射性冠心病的主要誘因之一[10-11]，因此單獨(dú)勾畫(huà)出冠狀動(dòng)脈左前降支區(qū)域（left anterior descending，LAD），評(píng)估在不同放射治療技術(shù)下該區(qū)域所受到的放射劑量。應(yīng)用6 Me X線進(jìn)行照射，放射劑量為50 Gy/25次，每周5次分割。

1.3放射治療計(jì)劃的設(shè)計(jì)

運(yùn)用四種治療技術(shù)分別治療每一位患者，①正向調(diào)強(qiáng)計(jì)劃（FIF-IMRT）：將靶區(qū)PTV（胸壁、內(nèi)乳區(qū)和腋窩淋巴結(jié)區(qū)），分別做適形野和切線野，其中對(duì)穿切線大野內(nèi)分別設(shè)置2～3個(gè)子野。②四野逆向調(diào)強(qiáng)計(jì)劃（靜態(tài)）（4B-IMRT）：將治療等中心設(shè)為靶區(qū)PTV幾何中心，并設(shè)置4個(gè)照射野，腫瘤位于左側(cè)角度設(shè)置為0°、100°、150°、310°；腫瘤位于右側(cè)角度則設(shè)置為0°、55°、200°、250°，所有射野均避免直接對(duì)穿。③五野逆向調(diào)強(qiáng)計(jì)劃（靜態(tài)）（5B-IMRT）：射野中心和四野相同，只在基礎(chǔ)上增加正對(duì)胸壁射野，左側(cè)增加51°射野，右側(cè)增加306°射野。④雙弧VMAT計(jì)劃：右側(cè)乳腺181°～340°和270°～70°、左側(cè)乳腺300°～120°和60°～180°（45 segment）設(shè)計(jì)，其中方法②、③、④的逆向調(diào)強(qiáng)計(jì)劃，目標(biāo)函數(shù)設(shè)置見(jiàn)表1。

1.4計(jì)劃物理學(xué)、生物學(xué)參數(shù)的計(jì)算分析

1.4.1各項(xiàng)參數(shù)的對(duì)比 將四種計(jì)劃的前三種計(jì)劃（正向調(diào)強(qiáng)、四野調(diào)強(qiáng)、五野調(diào)強(qiáng)）中，各患者靶區(qū)劑量CI、HI，心臟 Dmean、V25、LAD Dmean和心臟NTCP值分別與雙弧VMAT技術(shù)所得數(shù)據(jù)加以比較，并分析其統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.4.2 CI、HI的計(jì)算公式 HI=（Dmax-Dmin）/Dmean，CI=Vt，pi×Vt，pi/Vt×Vpi。其中Dmax為靶區(qū)的最大劑量，Dmin為靶區(qū)的最小劑量，Dmean是靶區(qū)的平均劑量。Vt，pi為95%處方劑量等劑量線與靶區(qū)相交部分的體積，Vt為靶區(qū)總體積、Vt，pi為95%處方劑量等劑量線包繞的總的組織體積。

1.4.3 NTCP-RSM模型 NTCP-RSM模型以研究RIHD死亡率[12]。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

首先對(duì)需要統(tǒng)計(jì)分析的數(shù)據(jù)進(jìn)行齊次檢測(cè)，如果齊次檢測(cè)通過(guò)，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，采用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，非正態(tài)分布經(jīng)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1計(jì)劃靶區(qū)的CI和HI

表2、表3中所列的VMAT技術(shù)與其他靜態(tài)IMRT技術(shù)的靶區(qū)CI和HI結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CI、HI隨著照射野數(shù)的增加而提高，且無(wú)論腫瘤位于是左側(cè)還是右側(cè)，VMAT雙弧逆向技術(shù)PTV的CI、HI均要好于常規(guī)靜態(tài)IMRT技術(shù)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

2.2 VMAT與其他三種放療技術(shù)心臟V25、Dmean和NTCP值的比較

從表4中可以看出，對(duì)心臟V25、Dmean和NTCP值影響最大的還是腫瘤位置，即左側(cè)腫瘤心臟受量遠(yuǎn)高于右側(cè)腫瘤，因此關(guān)于乳腺癌術(shù)后心臟的毒性觀察研究，以左側(cè)乳腺癌為主要參考范圍有較大價(jià)值。

通過(guò)VMAT技術(shù)與其他三種放療技術(shù)的對(duì)比，可以看出，無(wú)論左側(cè)腫瘤或者右側(cè)腫瘤，VMAT技術(shù)所得的心臟V25、Dmean和NTCP指標(biāo)略好于其他三種放療技術(shù)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），降低了患者放療后心臟損傷的風(fēng)險(xiǎn)（表5）。

2.3 VMAT與其他三種放療技術(shù)兩側(cè)乳腺癌LAD Dmean的比較

VMAT技術(shù)LAD Dmean與其他靜態(tài)調(diào)強(qiáng)技術(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）（表6）。

3討論

目前乳腺癌根治術(shù)后放射治療中，由于胸壁靶區(qū)跨度大、曲度高，不可避免地會(huì)將一部分正常肺組織和心臟組織包括在內(nèi)，心臟的受照劑量也成為影響放療成敗的關(guān)鍵性因素[13-14]。過(guò)多的心臟受照劑量有時(shí)會(huì)造成嚴(yán)重的RIHD，其多數(shù)表現(xiàn)為晚期放射性損傷，如心肌缺血性疾病、冠心病、心肌梗死或心力衰竭等，多發(fā)于放療后數(shù)月及數(shù)年，多數(shù)為永久性損傷，并具有較高的致死率和致傷率[15-16]。因此，臨床上設(shè)置乳腺癌根治術(shù)后放療的照射野角度和治療弧時(shí)，通常不會(huì)設(shè)置正對(duì)心臟的射野或子野，因?yàn)檎龑?duì)的射野會(huì)增加射線束上相應(yīng)心臟組織受照劑量，使心臟放射性并發(fā)癥的概率增加。然而采用VMAT技術(shù)，雖然有正對(duì)心臟的若干子野，但這些子野進(jìn)行設(shè)計(jì)或者進(jìn)行優(yōu)化時(shí)，或者實(shí)施時(shí)關(guān)閉，或者劑量權(quán)重很低，不會(huì)對(duì)心臟的物理劑量、生物效應(yīng)造成大的影響[17-18]。表4、表5結(jié)果表明，VMAT技術(shù)雖然有正對(duì)心臟的若干子野，但對(duì)心臟的平均劑量、生物效應(yīng)貢獻(xiàn)很小。因此，在一定程度上可以肯定地說(shuō)，VMAT技術(shù)相比常規(guī)IMRT，對(duì)乳腺癌根治術(shù)后患者未增加心臟V25、Dmean，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，心臟NTCP值反而有所降低，因此是相對(duì)安全和可以接受的。必須補(bǔ)充的是，以上的結(jié)論是針對(duì)特定位置乳腺癌（左側(cè)、右側(cè)）在不同放療射野安排下得出的結(jié)果。在同樣放療技術(shù)條件下，左側(cè)乳腺癌根治術(shù)后無(wú)論是物理劑量還是心臟NTCP值肯定是高于右側(cè)乳腺癌的，這個(gè)是由腫瘤和心臟的解剖結(jié)構(gòu)決定的，國(guó)外的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)也可以作為有力證據(jù)[19]。

另外，心臟是復(fù)雜結(jié)構(gòu)體，其內(nèi)部各結(jié)構(gòu)放射敏感性不同，王偉力等[20]研究表明研究心臟亞結(jié)構(gòu)的放射損傷更具有臨床意義，而LAD近1/2處或開(kāi)口處的放射性損傷是放射性冠心病的主要誘因，因此筆者在研究中著重勾畫(huà)了冠狀動(dòng)脈LAD，采用VMAT技術(shù)與其他靜態(tài)調(diào)強(qiáng)技術(shù)對(duì)兩側(cè)乳腺癌心臟LAD進(jìn)行劑量分析發(fā)現(xiàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。VMAT較其他治療方式不會(huì)增加心臟晚期放射性損傷，與馬長(zhǎng)春等[21-22]的研究結(jié)果相似。

綜上所述，乳腺癌根治術(shù)后VMAT技術(shù)在靶區(qū)CI、劑量HI指數(shù)上相比其他放療技術(shù)有所改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且心臟V25、Dmean和NTCP指標(biāo)均有所降低，雖差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但從另一種意義上來(lái)說(shuō)VMAT技術(shù)并不會(huì)增加心臟的晚期放射性損傷概率，是安全可靠的。需要注意的是，本研究沒(méi)有考慮到進(jìn)行同步放化療或者進(jìn)行生物靶向治療的情況，對(duì)于進(jìn)行同步放化療的患者一定要考慮到其潛在的心臟毒性，選擇對(duì)心臟更加安全的放療方案。

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