GLP—1受體激動(dòng)劑對(duì)2型糖尿病合并阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能的影響

洪世華++++++吳菊琴++++++方向南++++++柯瑞瓊++++++呂維名

[摘要]目的 觀察胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑對(duì)2型糖尿病合并阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能的影響。方法 將2014年5月～2015年5月來我院就診的2型糖尿病合并阿爾茨海默病的60例患者隨機(jī)分為治療組（30例）和對(duì)照組（30例），治療組在常規(guī)降糖、降壓、降脂治療基礎(chǔ)上，加用GLP-1受體激動(dòng)劑——利拉魯肽，對(duì)照組患者接受常規(guī)降糖、降壓、降脂治療的基礎(chǔ)上加用空白安慰劑，兩組患者血糖控制目標(biāo)：空腹血糖（FPG）<6.1 mmol/L，餐后2小時(shí)血糖（2 h PG）<10.0 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）<7%，治療6個(gè)月后，采用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)估兩組患者治療前后的認(rèn)識(shí)功能的變化。結(jié)果 治療后，兩組患者的FPG、2 h PG、HbA1c較治療前均顯著下降（P<0.05），且均達(dá)標(biāo)。治療6個(gè)月后，治療組MMSE評(píng)分較治療前顯著升高（P<0.05），對(duì)照組患者的MMSE評(píng)分顯著下降（P<0.05），且治療組的MMSE評(píng)分情況顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論 2型糖尿病合并阿爾茨海默病患者給予GLP-1受體激動(dòng)劑能夠顯著改善患者的認(rèn)知功能。

[關(guān)鍵詞]GLP-1受體激動(dòng)劑；2型糖尿??；阿爾茨海默??；認(rèn)知功能；利拉魯肽

[中圖分類號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2016）10（b）-0060-03

[Abstract]Objective To observe the influence of glucagon-like peptide-1 （GLP-1） receptor agonist on the cognitive function in patients with type 2 diabetes complicated with Alzheimer disease.Methods Sixty patients with type 2 diabetes and Alzheimer disease from May 2014 to May 2015 visited our hospital were selected and evenly divided into treatment group and control group in random.In treatment group，on the basis of conventional therapies of blood glucose-reducing，depressurization，and lipid-lowering，GLP-1 receptor stimulant was added，while in control group，on the basis of regular therapies of reducing blood glucose，pressure，and lipid，blank placebo was added.The target of blood control in both groups were fasting blood-glucose （FPG） was less than 6.1 mmol/L，2-hour post-meal blood glucose （2 h PG） was less than 10.0 mmol/L，and glycosylated hemoglobin （HbA1c） was lower than 7%.After the treatment of 6 months，the scale of mini-mental state examination （MMSE） was used to evaluate the change of cognitive function before and after therapy in the two groups.Results After therapy，F(xiàn)PG，2 h PG and HbA1c were greatly decreased in comparison with before treatment in two groups （P<0.05），which were all met the standard.After the treatment of 6 months，MMSE score in treatment group was remarkably increased （P<0.05），while MMSE score in control group was decreased greatly （P<0.05）.MMSE score in treatment group was obviously superior to that in control group （P<0.05）.Conclusion GLP-1 receptor stimulant can effectively improve cognitive function in patients with type 2 diabetes combining with Alzheimer disease.

[Key words] Glucagon-like peptide-1；Type 2 diabetes mellitus；Alzheimer disease；Cognitive function；Liraglutide

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是表現(xiàn)為胰島素分泌缺陷和（或）胰島素抵抗為特征的，以慢性高血糖為突出表現(xiàn)的疾病[1]，其中胰島素抵抗、高胰島素血癥以及胰島素樣生長(zhǎng)因子抵抗可誘發(fā)糖尿病性認(rèn)知功能障礙[2]。阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）是一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，多發(fā)生于老年和老年前期[3]。研究表明，T2DM是AD的危險(xiǎn)因素，且與AD的臨床表現(xiàn)、病理生理改變乃至預(yù)防治療具有密切的相關(guān)性[4]?；诖竽X葡萄糖代謝穩(wěn)態(tài)和胰島素信號(hào)通路在AD中起重要作用，有研究者提出AD是“3型糖尿病”的假說[5]。

胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動(dòng)劑因其能通過血-腦脊液屏障直接與其受體相結(jié)合，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)、促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)以及增強(qiáng)腦內(nèi)胰島素信號(hào)的特點(diǎn)[6]，而逐漸被用于治療AD。目前已有應(yīng)用GLP-1藥物改善糖尿病大鼠認(rèn)知功能障礙的報(bào)道[7-8]。然而關(guān)于GLP-1受體激動(dòng)劑應(yīng)用于T2DM合并AD改善患者認(rèn)知功能的文章尚未見報(bào)道，故本文以T2DM合并AD患者為研究對(duì)象，在原有治療的基礎(chǔ)上，加用GLP-1受體激動(dòng)劑，觀察治療前后患者認(rèn)知功能的改變，旨在為GLP-1受體激動(dòng)劑應(yīng)用于改善AD患者的認(rèn)知功能提供臨床依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2014年5月～2015年5月來我院就診的2型糖尿病合并AD的60例患者（男/女：28/32），年齡60～85歲，平均（73.013±12.79）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①入組患者均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②入組患者均符合2011版美國國立神經(jīng)病學(xué)、語言障礙和卒中研究所和AD及相關(guān)疾病學(xué)會(huì)（NINCDS-ADRDA）AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)（修訂版）[10]，并經(jīng)簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）測(cè)試，磁共振（MRI）檢查、血液檢測(cè)以及1名以上神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生診斷確診為AD。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦梗死，肝硬化，無明顯缺氧、甲狀腺功能減退、慢性腎功能不全及中毒等影響認(rèn)知的疾病。本研究方案經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)且入組患者本人及家屬知情同意參與問卷調(diào)查和采集靜脈血。將入組患者采用投擲硬幣的方法隨機(jī)分成治療組[30例，男/女：13/17，年齡60～78歲，平均（72.21±10.34）歲]和對(duì)照組[30例，男/女：11/19，年齡62～85歲，平均（75.91±12.46）歲]。兩組患者的糖尿病病程、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）及MMSE評(píng)分等均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性（表1）。

1.2研究方法

入組患者及家人均給予糖尿病患者教育，抽調(diào)本科室糖尿病專科醫(yī)生、護(hù)士各2名，分別對(duì)患者進(jìn)行MMSE評(píng)估，取平均值作為評(píng)估分值。治療組在原有的治療方案中加用利拉魯肽注射液[規(guī)格：3 ml∶18 mg，諾和諾德（中國）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20110026]，1次/d，起始劑量為每天22：00注射0. 6 mg。7 d后，劑量增加至1.2 mg，每日劑量≤1.8 mg，調(diào)整其他降糖藥物及劑量。對(duì)照組維持原有治療方案，加用空白安慰劑，同時(shí)調(diào)整降糖藥物的種類及劑量。治療6個(gè)月。以FPG<6.1 mmol/L，2 h PG<10.0 mmol/L，HbA1c<7%為控制目標(biāo)。采用高效液相色譜法（HPLC法）測(cè)定HbA1c。第0個(gè)月和第個(gè)6月抽血檢測(cè)FBG、2 h PG、HbA1c。MMSE表包括定向力、記憶力、注意力和計(jì)算力、語言、視覺空間能力5個(gè)方面，共30題，每題1分，每次回答正確得1分，回答錯(cuò)誤或答不知道得0分。量表總分范圍0～30分。

1.3觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療前后的FBG、2 h PG、HbA1c及MMSE評(píng)分的變化。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件經(jīng)行數(shù)據(jù)分析，所得數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

治療6個(gè)月后，兩組患者的FBG、2 h PG、HbA1c較治療前均顯著下降（P<0.05），且均達(dá)標(biāo)。治療后，兩組的相關(guān)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。治療組治療后的MMSE評(píng)分為（27.2±1.9）分，較治療前[（22.5±2.5）分]顯著升高（P<0.05），對(duì)照組患者的MMSE評(píng)分顯著下降，治療前后分別為（22.5±2.3）、（19.7±3.1）分，且治療組的MMSE評(píng)分情況顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3討論

胰島素作為體內(nèi)唯一減低血糖的激素，它不僅可以通過血-腦脊液屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而且還可以少量在大腦內(nèi)合成，進(jìn)而參與全腦葡萄糖代謝和大腦結(jié)構(gòu)可塑性的調(diào)節(jié)，發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，改善記憶的作用[5]。T2DM患者常表現(xiàn)為胰島素抵抗、胰島素受體數(shù)量減少與結(jié)合能力下降，導(dǎo)致胰島素相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)受損，從而使細(xì)胞代謝、生長(zhǎng)及修復(fù)功能喪失，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損，加之Aβ和tau蛋白的表達(dá)及代謝過程也會(huì)受到影響[11]，大腦的退行性改變被加速，而上述3點(diǎn)也正是AD的生理病理特征。大型的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，T2DM與AD發(fā)病率呈正相關(guān)[12]，AD患者在疾病早期尚未出現(xiàn)病理改變和臨床癥狀之前就已經(jīng)出現(xiàn)了大腦對(duì)葡萄糖利用的降低、大腦能量缺損和中樞胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路障礙[13]。同時(shí)基礎(chǔ)研究也證實(shí)T2DM與AD具有相同的發(fā)病機(jī)制即胰島素抵抗以及胰島素信號(hào)傳遞受損。

目前臨床中使用的藥物大都僅能延緩AD患者的病情進(jìn)展，而無法有效治療[14]。正因其胰島素信號(hào)通路紊亂可能是觸發(fā)AD 發(fā)生、發(fā)展的重要因素，這為降糖藥物治療AD提供了理論支持。GLP-1是一種由遠(yuǎn)端腸黏膜上皮L細(xì)胞分泌的內(nèi)源性腸促胰島素激素，GLP-1和GLP-1受體（GLP-1R）都在大腦中廣泛表達(dá)[3]，其中很多都參與認(rèn)知功能，例如大腦皮質(zhì)和海馬負(fù)責(zé)記憶與學(xué)習(xí)功能。GLP-1受體激動(dòng)劑可通過簡(jiǎn)單擴(kuò)散透過血-腦脊液屏障，越來越多的基礎(chǔ)研究證實(shí)GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)及治療作用[15]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者的血糖均得到有效控制后，經(jīng)GLP-1受體激動(dòng)劑治療的患者的MMSE評(píng)分顯著上升，患者的認(rèn)知功能水平較治療前有顯著改善，提示GLP-1受體激動(dòng)劑能有效改善AD患者的認(rèn)知功能，但本研究入組的患者較少，關(guān)于GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)AD患者的療效有待大樣本的臨床研究來揭示。

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