電針對(duì)腦出血大鼠海馬區(qū)Nogo—A表達(dá)的影響

王風(fēng)波+唐明薇+董海

[摘要] 目的 探討電針對(duì)腦出血大鼠出血同側(cè)海馬區(qū)Nogo-A表達(dá)的影響及作用機(jī)制。 方法 將66只成年SD大鼠按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和腦出血組，腦出血組再隨機(jī)分為非干預(yù)組和電針組，Ⅶ型膠原酶腦內(nèi)注射誘導(dǎo)大鼠尾狀核出血，電針組于造模次日開始電針干預(yù)，各組大鼠于第2、5、10、15天取出血側(cè)海馬C1區(qū)腦組織石蠟切片行Nogo-A免疫組化檢測(cè)，每例腦組織取3張切片，每張切片于400倍光鏡下隨機(jī)選取5個(gè)互不疊加視野計(jì)數(shù)陽(yáng)性細(xì)胞并取其平均值。 結(jié)果 腦出血組大鼠右側(cè)尾狀核區(qū)域有血腫形成；與對(duì)照組比較，非干預(yù)組與電針組海馬區(qū)Nogo-A陽(yáng)性表達(dá)水平均顯著增強(qiáng)（P < 0.01），而電針組較非干預(yù)組表達(dá)水平明顯下降（P < 0.01）。 結(jié)論 電針干預(yù)可顯著抑制腦出血大鼠腦內(nèi)Nogo-A的表達(dá)，有利于腦出血后中樞神經(jīng)軸突的再生修復(fù)，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。

[關(guān)鍵詞] 電針；海馬區(qū)；腦出血；Nogo-A

[中圖分類號(hào)] R245.97 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2016）10（c）-0037-04

[Abstract] Objective To investigate the effects and mechanism of electro-axupuncture on the expression of Nogo-A in hippocampus at the same side of bleeding in rats with cerebral hemorrhage. Methods Sixty-six adult SD rats were randomly divided into control group and cerebral hemorrhage group by the random number table， and the cerebral hemorrhage group was randomly divided into non-intervention group and electro-axupuncture group. Hemorrhage of caudate nucleus in rats was induced by intracerebral injection of collagenase Ⅶ， the electro-axupuncture group was given electro-axupuncture intervention in the next day of molding， the rats of all groups were taken paraffin section of brain tissues in C1 area of hippocampus of bleeding side at the second， fifth， tenth， fifteenth day， each case of brain tissue was taken 3 slices， 5 non-overlapping field of views were randomly selected from each slice under 400 times light microscope to count the positive cells and take the average value. Results The cerebral hemorrhage group had hematoma at the right caudate nucleus. Compared with the control group， the positive expression levels of Nogo-A in hippocampus of non-intervention group and electro-axupuncture group were significantly enhanced （P < 0.01）， while the expression level of electro-axupuncture group was significantly lower than that of non-intervention group （P < 0.01）. Conclusion Electro-axupuncture can significantly inhibit the expression of Nogo-A in rats with cerebral hemorrhage， which is helpful for the regeneration and repair of nervous centralis axon after cerebral hemorrhage and to promote the recovery of neurological function.

[Key words] Electro-axupuncture； Hippocampus； Cerebral hemorrhage； Nogo-A

腦出血是危害性最大的腦卒中類型，嚴(yán)重危害患者身心健康，雖然隨著現(xiàn)代醫(yī)療水平的不斷進(jìn)步，腦出血的病死率明顯降低，但其所致的神經(jīng)行為學(xué)功能障礙往往康復(fù)周期長(zhǎng)，治療效果慢，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及重返社會(huì)。腦卒中后中樞神經(jīng)軸突的修復(fù)與再生機(jī)制十分復(fù)雜，受到神經(jīng)生長(zhǎng)促進(jìn)因素與軸突生長(zhǎng)抑制因素的雙重調(diào)節(jié)[1]。Nogo-A來(lái)源于神經(jīng)髓鞘細(xì)胞，是已知的一種對(duì)神經(jīng)軸突再生抑制作用最強(qiáng)烈的網(wǎng)狀蛋白，有研究發(fā)現(xiàn)Nogo-A在大腦皮層發(fā)育、神經(jīng)元遷移與分化、神經(jīng)生長(zhǎng)錐活性調(diào)節(jié)與突觸穩(wěn)定性等方面均發(fā)揮著重要作用[2]。電針作為歷史悠久的傳統(tǒng)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合的康復(fù)治療手段，已被臨床廣泛證實(shí)可促進(jìn)腦卒中患者的神經(jīng)功能恢復(fù)，改善記憶及學(xué)習(xí)能力，但其作用機(jī)制目前仍不十分清晰[3]。本研究旨在通過(guò)觀察電針干預(yù)對(duì)腦出血大鼠出血同側(cè)海馬區(qū)Nogo-A的表達(dá)影響，進(jìn)一步探討電針干預(yù)在腦出血后中樞神經(jīng)軸突修復(fù)與再生過(guò)程中的作用和機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 材料

66只SD成年大鼠（11～12月齡），均雄性，體重200～250 g [成都醫(yī)學(xué)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心，合格證號(hào)SYXK（川）2015-196]；膠原Ⅶ型（Sigma）；兔抗大鼠Nogo-A抗體及SABC試劑盒（武漢博士德）；大鼠腦立體定位儀（江灣Ⅰ）；動(dòng)物顱骨鉆（ALC-CED）。

1.2 方法

66只SD大鼠以1～66數(shù)字標(biāo)識(shí)，隨機(jī)分為腦出血組（n = 42）、對(duì)照組（n = 24），腦出血組又隨機(jī)分為非干預(yù)組（n = 24）和電針組（n = 18）。參照王風(fēng)波等[1]及楊潔等[4]的方法制備膠原酶腦內(nèi)注射誘導(dǎo)尾狀核腦出血模型：注射點(diǎn)定位矢狀線右側(cè)3 mm、前囟后0.5 mm，膠原酶與生理鹽水配制為0.6 U/1.5 μL溶液，全程無(wú)菌操作，對(duì)照組假手術(shù)方法同腦出血組，以同等劑量生理鹽水代替膠原酶。所有大鼠均常規(guī)飼養(yǎng)，保持室內(nèi)溫度24℃左右，干靜陰涼，通風(fēng)，相對(duì)濕度50%左右。術(shù)后第2天（24 h）隨機(jī)處死對(duì)照組和非干預(yù)組大鼠各6只并取腦，觀察腦出血情況，以SABC免疫組化法檢測(cè)出血同側(cè)海馬C1區(qū)Nogo-A表達(dá)。大鼠右側(cè)尾狀核區(qū)域有直徑約3 mm的血腫形成為腦出血造模成功。電針組大鼠造模次日開始電針干預(yù)，1次/d，共15 d。對(duì)照組及非干預(yù)組大鼠常規(guī)飼養(yǎng)，不予任何干預(yù)。各組大鼠分別于第5、10、15天行免疫組化Nogo-A檢測(cè)。

1.3 電針干預(yù)

電針組大鼠取穴百會(huì)、大椎、曲池及足三里，具體操作參照《實(shí)驗(yàn)針灸學(xué)》及王風(fēng)波等[1]的方法，各穴均連接電針儀，頻率5～10 Hz，以致大鼠頭部輕微抖動(dòng)為度，10 min/次。

1.4 出血側(cè)海馬區(qū)Nogo-A免疫組織化學(xué)檢測(cè)

免疫組化檢測(cè)采用SABC法，陰性對(duì)照PBS代替一抗。光鏡下Nogo-A陽(yáng)性細(xì)胞顯示為神經(jīng)元胞漿內(nèi)有棕黃色或棕褐色免疫顆粒。每例腦組織取3張切片，400倍光鏡下隨機(jī)選取5個(gè)互不疊加的視野，計(jì)數(shù)陽(yáng)性細(xì)胞并取其平均值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，多組間均數(shù)比較用q檢驗(yàn)，非正態(tài)分布及方差不齊用秩和檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肉眼及光鏡下大鼠出血側(cè)腦組織病理改變

以進(jìn)針點(diǎn)冠狀面切開腦組織，可見腦出血組大鼠右側(cè)尾狀核區(qū)域有直徑約3 mm的血腫形成，光鏡下見血腫區(qū)大量紅細(xì)胞滲出，神經(jīng)元變性壞死，血腫邊緣有小膠質(zhì)細(xì)胞與中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。對(duì)照組大鼠相應(yīng)區(qū)域無(wú)血腫形成。

2.2 大鼠出血側(cè)海馬區(qū)Nogo-A免疫組化檢測(cè)情況

對(duì)照組右側(cè)海馬C1區(qū)散在分布少量Nogo-A陽(yáng)性細(xì)胞，非干預(yù)組、電針組右側(cè)海馬C1區(qū)Nogo-A陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量明顯增多，胞核固縮且形態(tài)多樣。與對(duì)照組比較，非干預(yù)組、電針組Nogo-A陽(yáng)性反應(yīng)在各時(shí)間點(diǎn)均明顯增強(qiáng)，陽(yáng)性細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著上升（P < 0.01）；而電針組大鼠Nogo-A陽(yáng)性表達(dá)水平較非干預(yù)組有明顯降低，兩組不同時(shí)間點(diǎn)比較差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見圖1（封三）、表1。

3 討論

腦出血作為危害性最大的腦卒中類型，約占腦血管意外疾病的20%，目前循證醫(yī)學(xué)證實(shí)腦出血的有效治療手段依然較少[5]，雖然醫(yī)療設(shè)備和技術(shù)均不斷進(jìn)步，但腦出血患者致殘率并未有明顯的下降，早期的積極康復(fù)介入不僅能夠有效促進(jìn)患者運(yùn)動(dòng)、感覺、認(rèn)知、語(yǔ)言等功能恢復(fù)，還能預(yù)防并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量，甚至重返社會(huì)[6]。中樞神經(jīng)軸突損傷的修復(fù)與再生受到神經(jīng)生長(zhǎng)因子促進(jìn)因素與神經(jīng)軸突生長(zhǎng)抑制因素的雙重調(diào)節(jié)，有效抑制軸突生長(zhǎng)抑制因素的表達(dá)水平，對(duì)腦卒中后神經(jīng)軸突修復(fù)無(wú)疑具有重要的意義[1]。Nogo-A是目前已知的抑制作用最強(qiáng)烈的神經(jīng)軸突再生抑制因子，本身是一種網(wǎng)狀蛋白，由Nogo基因表達(dá)，與特定受體NgR結(jié)合可誘導(dǎo)神經(jīng)生長(zhǎng)錐潰縮、塌陷，在神經(jīng)元的遷移與分化、調(diào)節(jié)神經(jīng)生長(zhǎng)錐活性與突觸穩(wěn)定性等方面都扮演著重要角色[2]。有研究顯示Nogo-A只表達(dá)于生長(zhǎng)錐中心微管區(qū)，在生長(zhǎng)錐周圍區(qū)域幾乎未見陽(yáng)性信號(hào)，提示Nogo-A可能主要富集于胞體、突起及生長(zhǎng)錐的微管區(qū)，通過(guò)調(diào)控微管活性及乙?；接绊戄S突生長(zhǎng)[7]。趙修等[8]在彌漫性軸索損傷大鼠的大腦皮層、白質(zhì)、海馬、胼胝體及腦干5個(gè)腦區(qū)觀測(cè)Nogo-A的表達(dá)變化，發(fā)現(xiàn)前述幾個(gè)區(qū)域的神經(jīng)元及少突膠質(zhì)細(xì)胞中均可見明顯的Nogo-A表達(dá)，其中以神經(jīng)元表達(dá)為著，少突膠質(zhì)細(xì)胞及其髓鞘相對(duì)較少，印證了Nogo-A對(duì)其他神經(jīng)元、軸突和非神經(jīng)細(xì)胞具有排斥、吸引的雙重功能，在神經(jīng)元-神經(jīng)元、神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞之間的交互作用中很可能起到重要作用。張敏等[9]根據(jù)間歇低氧循環(huán)交替法制備5%間歇低氧組和10%間歇低氧大鼠模型，病理學(xué)檢測(cè)顯示間歇低氧組大鼠大腦齒狀回神經(jīng)細(xì)胞有死亡現(xiàn)象，神經(jīng)元密度下降，死亡神經(jīng)細(xì)胞的胞核皺縮濃染，細(xì)胞周圍間隙變寬，尤以5%間歇低氧組更為明顯，免疫組織化學(xué)檢測(cè)到間歇低氧組大鼠齒狀回區(qū)腦細(xì)胞胞質(zhì)及軸突突起近側(cè)端內(nèi)Nogo-A表達(dá)顯著升高，且隨著腦缺氧的時(shí)間增加，Nogo-A的表達(dá)水平呈逐漸增高趨勢(shì)，與病理學(xué)表現(xiàn)相對(duì)應(yīng)，5%間歇低氧組Nogo-A陽(yáng)性表達(dá)水平最高，提示間歇低氧程度越重神經(jīng)元受損越嚴(yán)重，Nogo-A陽(yáng)性反應(yīng)越顯著。慢性間歇性缺氧的反復(fù)缺氧復(fù)氧循環(huán)方式所致的病理生理改變類似于中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血再灌注過(guò)程，大量活性氧自由基的產(chǎn)生引起了氧化應(yīng)激反應(yīng)，極易引起中樞神經(jīng)損傷和細(xì)胞凋亡。部分海馬齒狀回下區(qū)的新生細(xì)胞可遷移到顆粒細(xì)胞層分化生成新的樹突及軸突，重新形成突觸聯(lián)系并整合到海馬的神經(jīng)環(huán)路功能，但在腦的慢性間歇缺氧過(guò)程中，Nogo-A通過(guò)軸突生長(zhǎng)抑制區(qū)域Nogo-66與特異性受體NgR相結(jié)合，發(fā)揮出軸突生長(zhǎng)抑制作用并導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)錐回縮，阻礙軸突生長(zhǎng)修復(fù)，間接阻斷了受損神經(jīng)纖維的再生及發(fā)育[10]，可能慢性間歇缺氧性腦損傷在一定程度或時(shí)間窗可啟動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷修復(fù)機(jī)制，但這種修復(fù)信息可刺激產(chǎn)生負(fù)反饋?zhàn)饔貌⑸险{(diào)神經(jīng)生長(zhǎng)抑制因子受體NgR表達(dá)水平，提供更多的Nogo-A結(jié)合位點(diǎn)，使Nogo-A得以發(fā)揮出更高的軸突生長(zhǎng)抑制水平。

不僅限于大腦組織內(nèi)，有學(xué)者還發(fā)現(xiàn)大鼠脊髓損傷后少突膠質(zhì)細(xì)胞和髓磷脂將細(xì)胞內(nèi)的Nogo-A釋放出到細(xì)胞外基質(zhì)，在脊髓損傷區(qū)呈先抑后揚(yáng)式表達(dá)，在損傷后第7天達(dá)高峰，14 d逐漸回落，但仍然高于假手術(shù)組水平，提示脊髓損傷后Nogo-A的高水平表達(dá)可能是阻礙神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)與再生的重要因素之一[11]。丁永利等[12]用Nogo-A抗體經(jīng)蛛網(wǎng)膜下腔灌注脊髓全橫斷大鼠，每日1次，共10次，發(fā)現(xiàn)大鼠脊髓橫斷損傷區(qū)近側(cè)端有較多的再生神經(jīng)纖維，而損傷區(qū)的再生神經(jīng)纖維很少，損傷區(qū)遠(yuǎn)側(cè)幾乎無(wú)神經(jīng)纖維再生，說(shuō)明抑制Nogo-A的陽(yáng)性表達(dá)可降低神經(jīng)軸突生長(zhǎng)的抑制因素，間接促進(jìn)中樞神經(jīng)軸突再生，尤其是長(zhǎng)纖維傳導(dǎo)束的軸突再生能力。

電針作為集針刺與電刺激優(yōu)點(diǎn)于一體的治療手段，應(yīng)用于腦卒中已有較豐富和肯定的基礎(chǔ)研究成果。梁艷桂等[13]電針取缺血再灌注損傷大鼠神庭、百會(huì)穴，觀察到電針組大鼠腦梗死區(qū)面積明顯減小，提示電針神庭、百會(huì)穴可降低腦梗死大鼠的梗死面積，促進(jìn)腦損傷修復(fù)。褚鑫等[14]電針自體血注入法腦出血大鼠百會(huì)、人中穴，Berderson行為學(xué)評(píng)分顯示腦出血組較對(duì)照組顯著升高，電針組大鼠出血灶周圍腦組織水腫減輕，炎癥細(xì)胞減少，細(xì)胞排列規(guī)整，其中6 h電針組改善最為明顯，提示早期電針干預(yù)對(duì)腦出血后腦組織修復(fù)具有積極的作用。有關(guān)電針在腦損傷后Nogo-A表達(dá)變化的基礎(chǔ)研究等方面，陳成等[15]電針局灶性腦缺血大鼠天泉、曲澤、內(nèi)關(guān)、大陵諸穴，分別檢測(cè)腦梗死區(qū)和血清神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）與Nogo-A含量，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示電針可促進(jìn)大鼠腦梗死區(qū)和血清中NGF的表達(dá)并降低血清Nogo-A的含量，二者作為神經(jīng)修復(fù)矛盾的雙方，在腦損傷后表達(dá)發(fā)生相反變化，說(shuō)明電針既可改善大鼠腦缺血后突觸超微結(jié)構(gòu)，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)，又能夠降低神經(jīng)軸突抑制因子的表達(dá)，從而誘導(dǎo)神經(jīng)軸突再生，減輕腦梗死后的神經(jīng)損害，但需要指出的是，該電針組大鼠腦內(nèi)Nogo-A的表達(dá)量組間差異不顯著，提示在腦缺血急性期腦內(nèi)Nogo-A的表達(dá)可能不穩(wěn)定。陳吉祥等[16]電針腦缺血再灌注大鼠百會(huì)、神庭穴，7 d后電針組梗死側(cè)海馬區(qū)Nogo-A及其受體NgR的表達(dá)均顯著下降，同時(shí)利用Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，電針組大鼠逃避潛伏期和找到平臺(tái)所經(jīng)過(guò)的路程較模型組明顯縮短，跨越平臺(tái)次數(shù)明顯增加，證明電針在抑制腦缺血大鼠Nogo-A表達(dá)與改善學(xué)習(xí)記憶能力之間呈正相關(guān)。研究成果已經(jīng)證實(shí)，針刺腦卒中大鼠百會(huì)、曲池、足三里穴可以減輕腦損傷反應(yīng)，促進(jìn)損傷恢復(fù)，電針功效優(yōu)于單純針刺作用。各種腦卒中后腦區(qū)Nogo-A表達(dá)均有不同程度升高，不利于神經(jīng)再生與修復(fù)，而早期電針干預(yù)有助于抑制Nogo-A的陽(yáng)性反應(yīng)。

目前有關(guān)電針干預(yù)腦卒中Nogo-A表達(dá)變化的基礎(chǔ)研究主要集中于腦梗死及脊髓損傷方面，尚未見到電針對(duì)腦出血Nogo-A表達(dá)變化影響的相關(guān)研究報(bào)道。腦出血大鼠模型制備技術(shù)已經(jīng)較為成熟，并且在筆者前期的研究中初步檢測(cè)到腦出血后Nogo-A表達(dá)變化相關(guān)情況[1]，基于此，本研究制備Ⅶ型膠原酶誘導(dǎo)尾狀核出血大鼠模型，造模成功次日即開始電針百會(huì)、曲池、足三里諸穴，觀察出血后不同時(shí)間點(diǎn)出血側(cè)海馬區(qū)Nogo-A的表達(dá)情況，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示電針上述諸穴對(duì)腦出血后海馬區(qū)Nogo-A的表達(dá)有顯著的抑制作用，進(jìn)一步說(shuō)明了電針能夠調(diào)節(jié)腦損傷后中樞神經(jīng)負(fù)性調(diào)節(jié)作用，抑制神經(jīng)生長(zhǎng)錐的潰縮、塌陷，降低神經(jīng)再生與修復(fù)的阻礙因素。本研究雖然僅從大鼠出血側(cè)海馬區(qū)Nogo-A表達(dá)的角度探討電針對(duì)腦出血的康復(fù)治療意義，但考慮到Nogo-A在神經(jīng)重塑方面的重要負(fù)性調(diào)節(jié)作用，對(duì)臨床上腦出血患者治療過(guò)程中的電針取穴選擇提供了一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)，但腦卒中的針灸治療精微復(fù)雜，更多更佳的電針穴位選擇尚有待于進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2016-07-13 本文編輯：張瑜杰）