淺析制藥生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理

摘要：藥品質(zhì)量安全是確保安全用藥的前提，但近年來(lái)制藥生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題嚴(yán)峻。文章綜述統(tǒng)計(jì)學(xué)在藥品質(zhì)量管理中的應(yīng)用，并分析統(tǒng)計(jì)學(xué)在藥品質(zhì)量管理中的適用性，為藥品生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量管理提供一定的理論支持。

關(guān)鍵詞：制藥生產(chǎn)；統(tǒng)計(jì)學(xué)；質(zhì)量管理；質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)；藥品安全 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

中圖分類號(hào)：R954 文章編號(hào)：1009-2374（2016）33-0175-02 DOI：10.13535/j.cnki.11-4406/n.2016.33.086

隨著科學(xué)技術(shù)的推進(jìn)式發(fā)展，治療各種疾病及不同治療效果的藥物層出不窮，人們?cè)诘靡嬗谛滦退幬锏闹委煹耐瑫r(shí)，也同樣面臨藥物質(zhì)量帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。隨著我國(guó)藥檢工作的不斷推進(jìn)，人們對(duì)藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)注度也普遍提升。為了應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題，國(guó)家出臺(tái)了一系列的法規(guī)、政策，也投入更多的人力、物力致力于藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的研究。在此研究背景下，本文主要根據(jù)文獻(xiàn)資料對(duì)制藥生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程進(jìn)行綜述，并分析統(tǒng)計(jì)學(xué)在制藥生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量管理應(yīng)用中的適用性。

1 制藥生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是貫穿于藥品生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、控制、溝通及審核回顧的過(guò)程。實(shí)現(xiàn)對(duì)制藥生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的有效管理，需要熟悉風(fēng)險(xiǎn)管理的流程。對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理流程的把控是實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理、有效降低制藥過(guò)程質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的前提和基礎(chǔ)。因此，本文首先對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理的流程進(jìn)行概述。將制藥過(guò)程質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理分為四個(gè)步驟：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)控制、風(fēng)險(xiǎn)溝通和風(fēng)險(xiǎn)審核及回顧。

1.1 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理的首要工作，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估主要包括了對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別、分析以及風(fēng)險(xiǎn)分析過(guò)后的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)環(huán)節(jié)。這三個(gè)環(huán)節(jié)的主要工作是弄清楚可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)、風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率和后果的嚴(yán)重程度及對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)級(jí)。有效的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工作需要企業(yè)建立完善的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估團(tuán)隊(duì)，并應(yīng)使團(tuán)隊(duì)包括各方面的評(píng)估專業(yè)人員，他們應(yīng)對(duì)藥物生產(chǎn)過(guò)程中的每個(gè)環(huán)節(jié)有深入的了解，如人員、廠房、設(shè)施、設(shè)備、物料、產(chǎn)品等，并對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)有較為全面正確的認(rèn)識(shí)，能夠利用專業(yè)知識(shí)進(jìn)行有效的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

其中，風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別環(huán)節(jié)的有效進(jìn)行，需要企業(yè)相關(guān)人員能夠?qū)︼L(fēng)險(xiǎn)有較為敏銳的識(shí)別，可以參考并利用已有的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別經(jīng)驗(yàn)和信息?？蓞⒖嫉馁Y料主要來(lái)源于產(chǎn)品的生產(chǎn)數(shù)據(jù)資料。產(chǎn)品的數(shù)據(jù)資料可以形成對(duì)可靠質(zhì)量水平的控制標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)出現(xiàn)偏離一般生產(chǎn)水平的質(zhì)量時(shí)，認(rèn)定為可能會(huì)出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別理論，風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別理論能夠?yàn)轱L(fēng)險(xiǎn)識(shí)別提供理論參考，實(shí)現(xiàn)定量評(píng)判風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)的可能性。風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的研究過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生一系列識(shí)別指標(biāo)，根據(jù)已有的指標(biāo)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別不僅可以提高識(shí)別效率，也能在一定程度上提高風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的準(zhǔn)確性。

在識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)后，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的分析十分重要。風(fēng)險(xiǎn)分析的主要目的是判斷出現(xiàn)這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)的可能性有多大，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性和可能性進(jìn)行分析判斷，并通過(guò)對(duì)結(jié)果的分析，形成風(fēng)險(xiǎn)程度評(píng)價(jià)表。在風(fēng)險(xiǎn)分析這一步驟中，我們可以使用所有可用的信息對(duì)已識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行估計(jì)。風(fēng)險(xiǎn)分析對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的準(zhǔn)確性影響也較大。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)即評(píng)估該風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生后影響的嚴(yán)重程度。在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估之前，應(yīng)預(yù)先建立一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)，在這個(gè)過(guò)程中，會(huì)使用到風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)矩陣圖，然后根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性來(lái)綜合評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。

1.2 風(fēng)險(xiǎn)控制

風(fēng)險(xiǎn)控制是風(fēng)險(xiǎn)管理的最終目的，將風(fēng)險(xiǎn)控制在一定的可接受范圍內(nèi)是評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)管理效果的有效指標(biāo)。風(fēng)險(xiǎn)控制是在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)之上進(jìn)行的，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果，分析風(fēng)險(xiǎn)控制的范圍和可能性，然后采取措施降低風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)控制過(guò)程的關(guān)鍵問(wèn)題是：（1）判斷評(píng)估后的風(fēng)險(xiǎn)是否超出了風(fēng)險(xiǎn)控制的水平。當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)超出可接受的范圍時(shí)，就要采取有關(guān)措施進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制，以盡可能降低風(fēng)險(xiǎn)；（2）企業(yè)在降低風(fēng)險(xiǎn)中的可能性。任何風(fēng)險(xiǎn)都有產(chǎn)生損失的可能性，因此企業(yè)利用現(xiàn)有的風(fēng)險(xiǎn)管理水平，尋求風(fēng)險(xiǎn)的進(jìn)一步降低，始終是風(fēng)險(xiǎn)管理的有效措施，也是降低企業(yè)可能性損失的有效方式；（3）分析風(fēng)險(xiǎn)，找出風(fēng)險(xiǎn)的可能性來(lái)源。風(fēng)險(xiǎn)具有不可預(yù)估性，因此找到風(fēng)險(xiǎn)的可能性來(lái)源是風(fēng)險(xiǎn)控制的必要環(huán)節(jié)也是可以正本清源的最有效措施。找到風(fēng)險(xiǎn)的可能性來(lái)源，能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的新風(fēng)險(xiǎn)并及時(shí)找到有效的降低風(fēng)險(xiǎn)的措施。

1.3 風(fēng)險(xiǎn)溝通

在進(jìn)行了有效的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和風(fēng)險(xiǎn)控制之后，進(jìn)行及時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)溝通是風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)程序的必要環(huán)節(jié)，也是風(fēng)險(xiǎn)管理模式良好運(yùn)行的基礎(chǔ)。一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)交流的主要工作是進(jìn)行同系統(tǒng)不同時(shí)期風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)分析。對(duì)不同時(shí)段的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析，能夠系統(tǒng)把控風(fēng)險(xiǎn)管理的效果，并通過(guò)對(duì)比分析，找到不同風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的優(yōu)劣點(diǎn)，為后續(xù)風(fēng)險(xiǎn)管理的更有效開(kāi)展打下基礎(chǔ)，進(jìn)而進(jìn)行系統(tǒng)性的風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程的全面分析。通過(guò)對(duì)整個(gè)風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程的有效分析，能夠及時(shí)了解風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中存在的問(wèn)題，避免新的風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)時(shí)重蹈覆轍。

1.4 風(fēng)險(xiǎn)審核、回顧

在完成風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)控制及風(fēng)險(xiǎn)溝通后，風(fēng)險(xiǎn)管理程序的結(jié)果的審核及回顧是最后一個(gè)步驟，這對(duì)于全面把握該次分析管理的效果十分有效。風(fēng)險(xiǎn)審核及回顧的主要工作有：（1）形成有效的風(fēng)險(xiǎn)管理文件。對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程進(jìn)行有效的回顧，并形成記錄文件，以便為后續(xù)風(fēng)險(xiǎn)管理工作的順利開(kāi)展提供數(shù)據(jù)資料；（2）定期開(kāi)展不同崗位員工的全面風(fēng)險(xiǎn)回顧工作，使管理人員和一線工作人員都能夠及時(shí)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理進(jìn)行總結(jié)，同時(shí)可以通過(guò)有效的評(píng)價(jià)機(jī)制對(duì)風(fēng)險(xiǎn)回顧的效果進(jìn)行考核。

2 制藥生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理

2.1 統(tǒng)計(jì)質(zhì)量管理法

近年來(lái)，隨著科研技術(shù)水平的不斷提高，藥品的研發(fā)水平也有了長(zhǎng)足的進(jìn)展。藥品的大規(guī)模研發(fā)，給更多的疾病治愈帶來(lái)了希望，人們享受著新型藥物的治療效果，也面臨著藥物質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)。特別是在仿制藥在整個(gè)藥品處方量中占比逐漸增大的情況下，藥品研發(fā)過(guò)程與制藥過(guò)程的質(zhì)量安全性成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)，各國(guó)監(jiān)管部門(mén)對(duì)于藥學(xué)研發(fā)、藥品生產(chǎn)開(kāi)發(fā)與藥品質(zhì)量管理領(lǐng)域的統(tǒng)計(jì)學(xué)要求也逐漸提高。其中一部分原因歸結(jié)于藥品的安全性主要是在研發(fā)環(huán)節(jié)和生產(chǎn)環(huán)節(jié)體現(xiàn)的。除此之外，仿制藥的大規(guī)模開(kāi)發(fā)，也在很大程度上制約著藥品質(zhì)量的可靠性。

在勞動(dòng)力資源和原料資源成本日益增高的大趨勢(shì)下，藥品質(zhì)量問(wèn)題成為制約企業(yè)發(fā)展的有效因素。企業(yè)正在積極尋求有效措施使其在藥品質(zhì)量得到保障的前提下，降低研發(fā)和生產(chǎn)成本。統(tǒng)計(jì)學(xué)是一種有效的數(shù)學(xué)分析工具，在傳統(tǒng)制造業(yè)的發(fā)展過(guò)程中其應(yīng)用已經(jīng)證明了其優(yōu)勢(shì)性。在監(jiān)管要求嚴(yán)格化及企業(yè)自身發(fā)展動(dòng)因的雙重因素驅(qū)動(dòng)下，統(tǒng)計(jì)學(xué)在藥品生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量管理的應(yīng)用方面將會(huì)有長(zhǎng)足的發(fā)展。通過(guò)對(duì)已有的科研資料分析發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)藥企也已經(jīng)大規(guī)模、廣泛性地開(kāi)始使用統(tǒng)計(jì)學(xué)工具來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量管理，但是在如何高效地利用統(tǒng)計(jì)學(xué)工具方面還有很大的提升空間，實(shí)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)在藥品生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量管理的有效利用是今后藥品質(zhì)量管理的一大方向。

2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)在制藥過(guò)程質(zhì)量管理中的應(yīng)用

2.2.1 統(tǒng)計(jì)在質(zhì)量控制中的應(yīng)用。統(tǒng)計(jì)學(xué)是有效的制藥過(guò)程質(zhì)量控制工具，利用統(tǒng)計(jì)學(xué)對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量進(jìn)行控制是有效控制手段，如何實(shí)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)在藥品質(zhì)量控制中的應(yīng)用是主要的研究目標(biāo)。每一種藥物都需要準(zhǔn)確的成分配比，才能保證其藥效，避免副作用和毒性。然而藥品的生產(chǎn)過(guò)程中難免會(huì)因生產(chǎn)工藝、技術(shù)水平等因素而導(dǎo)致藥品質(zhì)量穩(wěn)定性失良。藥品穩(wěn)定性的失良被稱為藥品穩(wěn)定性的波動(dòng)。藥品穩(wěn)定性波動(dòng)可以分為自然波動(dòng)和異常波動(dòng)兩種，而異常波動(dòng)的出現(xiàn)往往是基于藥品的原料性質(zhì)不良、人員操作不當(dāng)、技術(shù)水平欠缺等原因。對(duì)藥品質(zhì)量的控制主要就是通過(guò)發(fā)現(xiàn)和分析這些因素，從而控制藥品的異常波動(dòng)，實(shí)現(xiàn)其質(zhì)量的穩(wěn)定性。統(tǒng)計(jì)工作中的控制圖可以實(shí)現(xiàn)這一目的。控制圖的核心工作就是監(jiān)測(cè)并識(shí)別藥品穩(wěn)定性的異常波動(dòng)，并通過(guò)控制圖的反饋控制，有效地處理異常波動(dòng)，最終實(shí)現(xiàn)藥品穩(wěn)定性的波動(dòng)范圍控制在自然波動(dòng)范圍內(nèi)，實(shí)現(xiàn)對(duì)藥品質(zhì)量的有效控制。

2.2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)在質(zhì)量診斷中的應(yīng)用。作為統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制的一個(gè)重要工具，控制圖最早由休哈特博士（Shewhart）在1924年首先提出，并被命名為Shewhart控制圖。這是科學(xué)管理的一個(gè)重要工具，特別是質(zhì)量管理方面的一個(gè)不可或缺的管理工具。圖形是通過(guò)測(cè)量或計(jì)算樣本與樣本的數(shù)目或時(shí)間來(lái)體現(xiàn)質(zhì)量特性。統(tǒng)計(jì)推斷是實(shí)現(xiàn)Shewhart控制圖的制圖原理，利用統(tǒng)計(jì)推斷實(shí)現(xiàn)對(duì)藥品質(zhì)量穩(wěn)定性的診斷，其中利用的數(shù)據(jù)分析方法是方差分析。實(shí)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)在質(zhì)量診斷方面效果的工作流程為：（1）根據(jù)研究對(duì)象確定要選用的控制圖類型、控制的參數(shù)、取樣間隔、取樣次數(shù)和樣本量；（2）進(jìn)行生產(chǎn)研究，按照確定的取樣方案進(jìn)行樣品取樣，通過(guò)對(duì)取樣樣本的檢驗(yàn)形成記錄結(jié)果；（3）按照設(shè)計(jì)的規(guī)程計(jì)算中心線、控制下限和控制上限，并檢查是否有任何點(diǎn)超出控制限，從而揭示異常波動(dòng)；（4）通過(guò)對(duì)異常波動(dòng)的分析，調(diào)查確定其發(fā)生來(lái)源，去除超限點(diǎn)，并重新計(jì)算中心線、控制下限和控制上限。如此循環(huán)，直到所有點(diǎn)落在控制限內(nèi)，從而建立出用以對(duì)后續(xù)生產(chǎn)進(jìn)行質(zhì)量診斷的控制圖。

2.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)在質(zhì)量?jī)?yōu)化中的應(yīng)用。利用統(tǒng)計(jì)學(xué)工具對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量進(jìn)行有效的控制和診斷之后，還需要進(jìn)行驗(yàn)收取樣，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)藥品質(zhì)量進(jìn)一步控制和優(yōu)化。質(zhì)量源于檢驗(yàn)，即使是對(duì)已經(jīng)控制過(guò)的質(zhì)量進(jìn)行有效的驗(yàn)收取樣，也能夠進(jìn)一步保證質(zhì)量的安全性。從本質(zhì)上來(lái)說(shuō)，驗(yàn)收取樣并不能從根本上保證質(zhì)量，而是質(zhì)量進(jìn)一步優(yōu)化的有效控制手段，也是預(yù)防嚴(yán)重質(zhì)量偏離的最后防線。驗(yàn)收取樣方法是根據(jù)取樣結(jié)果和預(yù)先設(shè)定的判別標(biāo)準(zhǔn)，決定放行或拒收批次的決策理論，理論依據(jù)是概率分布。

3 結(jié)語(yǔ)

對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量管理是一項(xiàng)長(zhǎng)期且艱巨的任務(wù)，也是在科技飛速發(fā)展的今天我們亟待解決的難題。本文主要是基于對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程中質(zhì)量管理的流程分析，闡釋統(tǒng)計(jì)學(xué)在藥品質(zhì)量管控中的應(yīng)用和適用性?；谙嚓P(guān)理論研究成果的缺乏，本文的研究可以為藥品生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量管理提供一定的理論支持。

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作者簡(jiǎn)介：陳果果（1975-），女，湖北武漢人，供職于康龍化成（北京）生物技術(shù)有限公司，美國(guó)質(zhì)量保證協(xié)會(huì)注冊(cè)質(zhì)量保證人員，研究方向：概率論與數(shù)理統(tǒng)計(jì)、質(zhì)量管理。

（責(zé)任編輯：周 瓊）