帕金森病心臟神經(jīng)受體顯像的研究進(jìn)展

呼庚，白俠

1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，內(nèi)蒙古自治區(qū)分子影像學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050；*通信作者 白俠 libaiqiangxia@163.com

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是一種中老年人常見(jiàn)的退行性疾病，主要影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，表現(xiàn)為中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元萎縮和多巴胺遞質(zhì)生成障礙，同時(shí)伴隨Lewy小體形成。本病的主要癥狀包括運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、姿勢(shì)步態(tài)異常和靜止性震顫等運(yùn)動(dòng)癥狀，以及嗅覺(jué)減退、便秘和睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀[1]。由于早期癥狀不明顯且進(jìn)展緩慢，臨床診斷較困難，目前已有關(guān)于PD早期診斷的諾謨圖模型[2]報(bào)道，該模型具有快速而準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)能力，為PD的早期診斷提供了重要參考。宋馨等[3]通過(guò)經(jīng)顱超聲檢查發(fā)現(xiàn)，銅藍(lán)蛋白水平下降和黑質(zhì)強(qiáng)回聲表現(xiàn)可能對(duì)PD患者早期鐵沉積具有提示作用。然而，目前仍缺乏用于PD早期診斷的影像學(xué)方法。近年來(lái)，單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層攝影（SPECT）和正電子發(fā)射斷層顯像（PET）技術(shù)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，利用不同示蹤劑，PET和SPECT能顯示疾病分子水平的特征性變化，分子影像在一定程度上能代替組織病理學(xué)檢查，又稱為活體病理[4]。PD患者的心臟神經(jīng)叢中也會(huì)出現(xiàn)Lewy小體，而且常早于腦多巴胺神經(jīng)元變化，提示可以從心臟方面進(jìn)一步研究PD的發(fā)病機(jī)制。

心臟功能受交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的雙重支配，其通過(guò)釋放神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)心肌細(xì)胞受體進(jìn)行調(diào)節(jié)。交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素和腎上腺素，作用于心肌細(xì)胞中的腎上腺素能受體；而副交感神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，作用于心肌中的毒蕈堿受體[5]。兒茶酚胺類和乙酰膽堿類顯像劑可以觀察心臟交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的變化，從而更全面地了解心臟。間碘芐胍（metaiodobenzylguanidine，MIBG）SPECT顯像可以直觀、定量觀察心臟交感神經(jīng)末梢分布的完整性和功能狀態(tài)。碳和氟標(biāo)記的正電子心臟交感神經(jīng)分子探針也得到發(fā)展。這些探針類似于去甲腎上腺素，可以聚集在神經(jīng)末梢并定位于心臟交感神經(jīng)元，以評(píng)估心臟交感神經(jīng)分布的完整性。本研究主要討論目前心臟神經(jīng)受體顯像劑在PD診斷和鑒別診斷中的應(yīng)用。

1 心肌交感神經(jīng)節(jié)后纖維顯像劑與PD

1.1123I-MIBG、131I-MIBG心肌成像與PD MIBG作為一種去甲腎上腺素類似物，可通過(guò)靜脈注射的方式在交感神經(jīng)前突觸囊泡內(nèi)積累，從而反映去甲腎上腺素能神經(jīng)元在神經(jīng)遞質(zhì)攝取、儲(chǔ)存和釋放方面的能力及相應(yīng)部位的交感神經(jīng)分布[6]。123I-MIBG心肌顯像是一種非侵入性方法，可以評(píng)估心肌交感神經(jīng)節(jié)后纖維功能。早期顯像主要揭示突觸前心臟交感神經(jīng)末梢密度，而延遲期顯像可同時(shí)展現(xiàn)心臟交感神經(jīng)功能，從而更精確地評(píng)估心臟交感神經(jīng)功能[7]。

123I-MIBG是目前唯一在臨床實(shí)踐中應(yīng)用的無(wú)創(chuàng)性心臟去神經(jīng)支配示蹤劑，在早期PD診斷及鑒別診斷中具有重要價(jià)值[8]。De Feo等[9]對(duì)288例疑診為PD的患者進(jìn)行多中心回顧性研究，結(jié)果表明與多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（dopamine transporter，DAT）SPECT相比，MIBG顯像在新發(fā)PD患者中的診斷準(zhǔn)確度更高。Ren等[10]研究揭示，123I-MIBG心肌顯像不僅能發(fā)現(xiàn)PD患者的心臟交感神經(jīng)損傷，而且與PD相比，多系統(tǒng)萎縮-PD亞型（multiple system atrophy，MSA-P）患者的特征是慢細(xì)胞核后部區(qū)域變窄，這可能有助于醫(yī)師在早期區(qū)分MSA-P和PD。此外，Catalan等[11]證實(shí)123I-MIBG心肌閃爍顯像鑒別PD與非典型帕金森綜合征的相關(guān)性，指出123I-MIBG心肌顯像還可用于鑒別PD與其他帕金森綜合征。

近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，131I-MIBG心肌顯像已逐步應(yīng)用于臨床實(shí)踐，該方法與123I-MIBG心肌顯像具有相似的操作流程和理論基礎(chǔ)。為了更深入地探究?jī)烧咴谂R床應(yīng)用中的優(yōu)劣差異，王煜等[12]針對(duì)高度懷疑PD的122例患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，相較于131I-MIBG心肌顯像，123I-MIBG心肌顯像在診斷效能上展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)。

盡管123I-MIBG心肌顯像在PD早期診斷方面具有重要價(jià)值，但與PET顯像相比存在一定局限性，如空間分辨率較低、輻射劑量較高以及采集時(shí)間較長(zhǎng)。此外，中老年P(guān)D患者可能伴有年齡相關(guān)的代謝和血管疾病，可能影響123I-MIBG心肌顯像的實(shí)施和預(yù)測(cè)能力，導(dǎo)致假陽(yáng)性或假陰性結(jié)果[13]。同時(shí)，由于123IMIBG的生產(chǎn)需加速器，不易獲取，無(wú)法在單一中心進(jìn)行生產(chǎn)。而氟-18標(biāo)記的間氟苯甲基胍（18F-mFBG）作為MIBG掃描的替代PET示蹤劑，具有成本效益更高、半衰期更長(zhǎng)、可延長(zhǎng)掃描時(shí)間、提高成像的空間分辨率等特點(diǎn)已備受關(guān)注。

因此，未來(lái)研究將聚焦于進(jìn)一步優(yōu)化123I-MIBG心肌顯像技術(shù)，以提高其診斷準(zhǔn)確性和可靠性?？傊?，MIBG及其相關(guān)顯像技術(shù)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷和治療中具有廣泛的應(yīng)用前景。通過(guò)不斷改進(jìn)和優(yōu)化相關(guān)技術(shù)，有望為PD早期診斷和鑒別診斷提供更為準(zhǔn)確和可靠的手段，從而為患者提供更好的治療效果和生活質(zhì)量。

1.218F-mFBG心肌成像與PD18F-mFBG是一種正電子發(fā)射示蹤劑，為間氟苯甲基胍的類似物，可作為MIBG掃描的替代PET示蹤劑。18F-mFBG PET成像顯示具有與MIBG相似的生物分布，包括心臟在內(nèi)的器官和高對(duì)比度攝取[14]。

Grkovski等[15]對(duì)16例患者采用18F-mFBG PET胸部成像發(fā)現(xiàn)：與MIBG成像相比，18F-mFBG在心肌中表現(xiàn)出快速和持續(xù)攝取，具有顯著的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，可作為評(píng)估去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1狀態(tài)和心肌神經(jīng)元調(diào)節(jié)的替代成像策略。此外，Ismailani等[16]對(duì)大鼠進(jìn)行18F-mFBG PET成像，結(jié)果表明大鼠中的18F-mFBG依賴于去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和神經(jīng)元外轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，并且對(duì)心肌的再攝取有限。因此，18F-mFBG可能可用于小動(dòng)物神經(jīng)元內(nèi)功能障礙的成像。而基于PD患者早期可能出現(xiàn)的心臟交感神經(jīng)損傷情況，這種顯像劑不僅有助于提高診斷的準(zhǔn)確性和便捷性，還能為患者提供早期干預(yù)機(jī)會(huì)，降低病程進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。然而，若要廣泛應(yīng)用，仍需進(jìn)一步行多中心、大樣本臨床研究證實(shí)其療效和安全性。

因此，18F-mFBG作為一種新型PET示蹤劑，提供了一種觀察和研究心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)功能的新視角。隨著研究深入和技術(shù)完善，其在未來(lái)的心臟神經(jīng)受體成像領(lǐng)域?qū)?huì)發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。

1.3 LMI 1195心肌成像與PD LMI 1195是一種以18F標(biāo)記的氟苯胍，化學(xué)結(jié)構(gòu)與123I-MIBG相似，同樣是一種去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物的芐基胍。與123IMIBG相比，LMI 1195具有較長(zhǎng)的半衰期，適用于PET成像。

LMI 1195目前主要應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物如兔等。Werner等[17]使用LMI 1195進(jìn)行大鼠、兔和非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物的心臟PET成像研究，結(jié)果顯示LMI 1195在心肌中的攝取良好，而在血液、肺和肝臟中產(chǎn)生較低的放射性水平。而關(guān)于該顯像劑的臨床試驗(yàn)評(píng)估結(jié)果表明LMI 1195具有良好的耐受性，并產(chǎn)生與其他常用PET放射性藥物相當(dāng)?shù)妮椛鋭┝?。此外，心肌和鄰近器官活?dòng)的動(dòng)力學(xué)研究表明，在可接受的患者輻射劑量下，心臟成像是可能的[18]。盡管LMI 1195尚未廣泛應(yīng)用于臨床，但近期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明該顯像劑用于評(píng)估心臟交感神經(jīng)元功能具有可行性，因此，其能否作為評(píng)估PD患者心臟交感神經(jīng)去支配的顯像劑，仍需要進(jìn)一步臨床研究確定。

總之，LMI 1195作為一種創(chuàng)新的PET顯像劑，在心臟成像領(lǐng)域展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)和巨大應(yīng)用前景。盡管目前尚未在臨床實(shí)踐中得到廣泛應(yīng)用，隨著研究逐步深入和臨床數(shù)據(jù)不斷積累，LMI 1195可能成為評(píng)估心臟交感神經(jīng)功能的重要工具之一。

2 心肌交感神經(jīng)突觸前膜顯像劑與PD

11C-羥基麻黃素（11C-HED）是一種具有放射性核素11C標(biāo)記的去甲腎上腺素類似物，可被心臟交感神經(jīng)末梢的突觸前膜攝取，用于反映心臟交感神經(jīng)分布情況，其具有較高的比活度、優(yōu)異的病變/背景比，并在正常組織中分布很少，主要經(jīng)過(guò)肝膽系統(tǒng)進(jìn)行代謝和排泄，已廣泛應(yīng)用于心肌活性、心臟功能和與腎上腺素相關(guān)的腫瘤診斷。

Zhao等[19]研究發(fā)現(xiàn)11C-HED在富含腎上腺素能神經(jīng)支配的器官中具有優(yōu)先攝取現(xiàn)象，如心臟、脾臟和腎上腺。Mu等[20]利用11C-HED PET技術(shù)進(jìn)行心肌顯像可以檢測(cè)到小鼠模型中的心臟交感神經(jīng)完整性，提供更可靠的影像學(xué)依據(jù)用于PD患者心臟自主神經(jīng)損傷評(píng)估。11C-HED PET用于研究特發(fā)性PD患者心臟交感神經(jīng)支配的自然下降情況時(shí)，發(fā)現(xiàn)心臟交感神經(jīng)失調(diào)下降，且受影響的心臟節(jié)段和嚴(yán)重程度各不相同[21]。

11C-HED PET顯像在研究PD患者心臟交感神經(jīng)支配模式方面得到廣泛應(yīng)用。通過(guò)定量檢測(cè)心臟放射性示蹤劑的滯留量，可以對(duì)心臟交感神經(jīng)支配進(jìn)行全面或局部成像分析，并量化評(píng)估區(qū)域交感神經(jīng)支配。因此，將11C-HED與新設(shè)計(jì)的靶向自主神經(jīng)系統(tǒng)相結(jié)合，有望提高PD早期診斷的準(zhǔn)確性和可靠性[22]。

3 心肌交感神經(jīng)受體顯像劑與PD

N-11C-甲基多巴胺（N-11C-dopamine，11C-MDA）是一種新近研發(fā)的心臟交感神經(jīng)受體顯像劑，具有良好的水溶性和易被心肌組織攝取的特點(diǎn)，適用于心肌PET/CT顯像。目前在急性心肌缺血模型中，11C-MDA顯像能展示出較廣泛的心肌缺損范圍，而心肌灌注顯像則顯示較窄的范圍，表明心臟交感神經(jīng)受損程度大于心肌灌注受損程度[23]。既往研究也表明心臟交感神經(jīng)受損區(qū)域較心肌血流灌注受損區(qū)域更大。因此，11C-MDA是一種高效敏感的心臟交感神經(jīng)顯像劑，在未來(lái)評(píng)價(jià)PD患者心臟交感神經(jīng)功能的應(yīng)用中具有廣闊前景。然而11C的半衰期較短（20.4 min），現(xiàn)場(chǎng)必須安裝旋轉(zhuǎn)加速器，而且肝臟對(duì)11C-MDA的吸收較多，可能會(huì)影響對(duì)相鄰右冠狀動(dòng)脈主干的準(zhǔn)確評(píng)估。

雖然11C-MDA作為心臟交感神經(jīng)顯像劑存在一些局限性，但其具有高效敏感性及廣闊的應(yīng)用前景，是一種極具潛力的顯像劑。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展和改進(jìn)，將在未來(lái)為評(píng)價(jià)PD患者心臟交感神經(jīng)功能提供更準(zhǔn)確、可靠的手段。

4 多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)顯像劑與PD

氟-18-L-3,4-二羥基苯丙氨酸（18F-FDOPA）是一種正電子發(fā)射體顯像劑，與L-二羥基苯丙氨酸結(jié)構(gòu)相似，是多巴胺和去甲腎上腺素的直接前體[24]。通過(guò)18FFDOPA PET可以評(píng)估神經(jīng)退行性疾?。ㄈ鏟D）中紋狀體的多巴胺能完整性。

Kuten等[25]通過(guò)量化心臟18F-FDOPA攝取區(qū)分PD和非PD，18F-FDOPA標(biāo)準(zhǔn)攝取值的較低水平可以作為PD的標(biāo)志，適用于紋狀體和心臟成像，為PD患者提供了便利的一站式成像方法。此外，該研究發(fā)現(xiàn)定量分析左心室心肌18F-FDOPA攝取可以用于PD診斷，但其診斷效能相對(duì)較低。而B(niǎo)urger等[26]和Bucerius等[27]研究發(fā)現(xiàn)，女性年齡增長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致特別是左心室心尖區(qū)域的18F-FDOPA攝取顯著增加，但男性18F-FDOPA攝取則無(wú)年齡依賴性變化。這一發(fā)現(xiàn)揭示了衰老對(duì)區(qū)域心臟交感神經(jīng)活動(dòng)性別特異性變化的關(guān)系，提示進(jìn)行PD臨床診斷時(shí)也應(yīng)關(guān)注此類差異。盡管這種顯像方法有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，但在國(guó)內(nèi)尚未得到廣泛應(yīng)用。目前，18F-FDOPA PET心臟掃描主要在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院臨床中心進(jìn)行，其臨床應(yīng)用亦相對(duì)有限。在其他類似條件下是否可實(shí)施，尚需進(jìn)一步研究。

5 乙酰膽堿受體顯像劑與PD

2-18F-F-A-85380是一種具有突破性的放射性示蹤劑，能夠通過(guò)PET成像技術(shù)對(duì)人體內(nèi)煙堿型乙酰膽堿受體（nicotinic acetylcholine receptors，nAChRs）的亞型進(jìn)行選擇性結(jié)合。這種示蹤劑具有高選擇性和亞型特異性，能夠提供關(guān)于nAChRs在人類心臟中的新影像學(xué)信息，為心臟病或神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷提供新方法[27]。

近年來(lái)，2-18F-F-A-85380已成功應(yīng)用于心血管成像領(lǐng)域。Boutagy等[22]研究發(fā)現(xiàn)使用2-18F-F-A-85380對(duì)心臟nAChRs進(jìn)行成像具有可行性，在健康志愿者和神經(jīng)退行性疾病患者全身PET掃描中，心臟對(duì)示蹤劑的攝取量至少是肺部的3倍以上，并且與肺組織相比，示蹤劑的靶本底比值具有良好的特異性。

與其他顯像劑相比，2-18F-F-A-85380作為一種具有突破性的放射性示蹤劑，能通過(guò)PET成像技術(shù)對(duì)nAChRs的亞型進(jìn)行選擇性研究，為心臟病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷提供新方法，尤其在PD心臟神經(jīng)功能受損方面將發(fā)揮重要作用。與傳統(tǒng)顯像劑相比，2-18F-FA-85380是一種高效敏感的心臟副交感神經(jīng)顯像劑，在未來(lái)評(píng)價(jià)PD患者心臟副交感神經(jīng)功能損傷的臨床應(yīng)用中具有廣闊前景。然而，目前尚缺乏與對(duì)照組的比較和動(dòng)力學(xué)建模研究結(jié)果，仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

6 結(jié)語(yǔ)

對(duì)于臨床上疑診PD的患者，建議使用適當(dāng)?shù)男呐K交感神經(jīng)示蹤劑進(jìn)行神經(jīng)生物標(biāo)志物的相關(guān)研究與診斷。123I-MIBG目前仍是心臟交感神經(jīng)成像領(lǐng)域的主流示蹤劑，具有獨(dú)特的無(wú)創(chuàng)優(yōu)勢(shì)，其敏感度和特異度較高，但存在一定局限性，而其替代品18F-mFBG及LMI 1195已經(jīng)逐漸應(yīng)用。11C-HED和11C-MDA在空間分辨率、輻射劑量和采集時(shí)間方面表現(xiàn)出色，主要應(yīng)用于動(dòng)物試驗(yàn)及臨床實(shí)踐的初步階段，具有巨大的實(shí)用潛力。另外，18F-FDOPA作為一種18F標(biāo)記的PET示蹤劑，可通過(guò)定量攝取鑒別PD，甚至識(shí)別原發(fā)性PD和非典型PD，還能夠通過(guò)血-腦屏障，具有良好的臨床應(yīng)用前景。

總之，放射性示蹤劑具備選擇性定位在心臟交感神經(jīng)細(xì)胞上的能力。然而，哪些顯像劑是評(píng)估心臟交感神經(jīng)的最佳選擇，仍有待于進(jìn)一步深入探究。大量的心臟交感神經(jīng)示蹤劑仍處于基礎(chǔ)研究階段。隨著核醫(yī)學(xué)受體顯像技術(shù)的日益成熟，未來(lái)會(huì)有更多的顯像劑應(yīng)用在PD診斷中。此外，還需要探索更優(yōu)質(zhì)的心臟交感神經(jīng)示蹤劑，并完善和開(kāi)發(fā)具有更大發(fā)展?jié)摿Φ男呐K神經(jīng)受體顯像劑，以實(shí)現(xiàn)核醫(yī)學(xué)分子顯像對(duì)PD做出早期診斷的目標(biāo)。