多參數(shù)磁共振成像評(píng)估局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療療效的研究進(jìn)展

王笑，劉文廣，裴貽剛，李文政

中南大學(xué)湘雅醫(yī)院放射科，湖南 長(zhǎng)沙 410008；*通信作者 李文政 wenzheng727@163.com

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一，2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，結(jié)直腸癌發(fā)病率居全球第3位，死亡率居全球第2位[1]。直腸癌早期臨床癥狀隱匿，確診時(shí)常已發(fā)展為局部進(jìn)展期直腸癌（locally advanced rectal cancer，LARC）[T分期≥T3和（或）淋巴結(jié)陽性]。目前新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）是LARC標(biāo)準(zhǔn)治療方式的一部分，可以降低原發(fā)腫瘤分期、減少術(shù)后腫瘤局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及改善預(yù)后[2]。Habr-Gama等[3]發(fā)現(xiàn)LARC患者經(jīng)nCRT后，手術(shù)治療與非手術(shù)治療患者的5年總生存率和無病生存率無顯著差異?；诖耍琀abr-Gama等[3]首次提出等待和觀察（W＆W）策略的概念，即對(duì)于nCRT后達(dá)到臨床完全緩解的LARC患者，僅進(jìn)行嚴(yán)格的隨訪觀察即可，可以減少不必要的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。然而這種治療模式的轉(zhuǎn)變需要盡可能提高nCRT療效及預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的準(zhǔn)確性，以保證患者獲得最佳預(yù)后，避免過度治療。

中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2020年版）[4]建議對(duì)于LARC患者，須在新輔助治療前后分別行基線、術(shù)前MRI檢查，以評(píng)價(jià)新輔助治療的效果。MRI具有良好的空間分辨率和組織對(duì)比度，可以清楚地顯示直腸腸壁的層次及腸壁與腫瘤的關(guān)系，準(zhǔn)確地描述直腸周圍組織及盆腔解剖結(jié)構(gòu)，是多學(xué)科團(tuán)隊(duì)制訂最佳治療方案的重要非侵入性檢查。本文擬對(duì)目前MRI在評(píng)估直腸癌nCRT后療效的研究進(jìn)展及未來展望進(jìn)行綜述。

1 nCRT 后腫瘤反應(yīng)的MRI 形態(tài)學(xué)（定性）評(píng)估

1.1 腫瘤信號(hào)改變 直腸癌患者新輔助治療后殘余腫瘤在T2WI圖像中呈等信號(hào)，而纖維化和（或）瘢痕則表現(xiàn)為低信號(hào)[5]。然而，單純通過T2WI信號(hào)改變?cè)u(píng)估直腸癌nCRT療效具有較大的局限性，主要在于識(shí)別nCRT引起的腫瘤纖維化和周圍軟組織水腫：直腸腫瘤經(jīng)新輔助治療后發(fā)生纖維化，在其較大范圍的T2WI低信號(hào)背景中準(zhǔn)確辨別低/中信號(hào)來判斷有無腫瘤殘留較為困難；直腸腫瘤附近正常腸壁在新輔助治療后發(fā)生的黏膜下水腫、增厚在T2WI圖像中表現(xiàn)為等/高信號(hào)強(qiáng)度而容易被誤解為殘余腫瘤。因此，僅通過高分辨率-T2WI信號(hào)改變?cè)u(píng)估nCRT療效得出的最終結(jié)果高度依賴不同觀察者間的主觀判斷。

擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）通過檢測(cè)水分子在組織中擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)受限制的方向和程度等，間接反映組織內(nèi)部微環(huán)境的變化，可以在腫瘤形態(tài)學(xué)發(fā)生明顯變化之前顯示腫瘤微結(jié)構(gòu)和治療引起的代謝變化[6]。直腸癌經(jīng)新輔助治療后的纖維組織水分子擴(kuò)散受限較小，因?yàn)槔w維化組織中膠原蛋白含量高，T2弛豫時(shí)間較短，在DWI圖像中呈低信號(hào)[7]；相應(yīng)地，含有殘余腫瘤的區(qū)域通常水分子擴(kuò)散受限明顯，在高b值DWI圖像中呈高信號(hào)。因此與T2WI相比，纖維化與殘留腫瘤組織在DWI圖像上的信號(hào)對(duì)比度更加明顯，可以更直觀地加以區(qū)分。隨著臨床廣泛應(yīng)用，DWI定性評(píng)估腫瘤反應(yīng)的應(yīng)用價(jià)值逐漸得到國(guó)內(nèi)外廣泛認(rèn)可，2016年歐洲胃腸道和腹部放射學(xué)會(huì)[8]及中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2020年版）[4]均推薦直腸癌新輔助治療后評(píng)估療效時(shí)應(yīng)常規(guī)掃描DWI序列。近年來，DWI定性評(píng)估直腸癌新輔助治療療效方面的研究，不僅局限于DWI單一序列，還通過將DWI與一些其他MRI序列相結(jié)合評(píng)估其診斷效能：Chandramohan等[9]發(fā)現(xiàn)DWI診斷新輔助治療完全緩解的曲線下面積為0.887，可以提高M(jìn)RI對(duì)局部晚期直腸癌新輔助治療療效的診斷能力。Jang等[10]研究發(fā)現(xiàn)T2WI聯(lián)合DWI在直腸癌新輔助治療后診斷病理完全緩解具有更高的特異性。

1.2 腫瘤體積改變 MRI的形態(tài)學(xué)體積測(cè)量在臨床實(shí)踐中相對(duì)容易，其中最有效的參數(shù)是全瘤體積，即在高分辨率-T2WI圖像上腫瘤每個(gè)層面的橫截面積之和。全瘤體積分析可以捕捉到腫瘤內(nèi)部固有的異質(zhì)性，從而提高對(duì)腫瘤的評(píng)估，避免不同觀察者間的主觀判斷。Lutsyk等[11]研究發(fā)現(xiàn)全瘤體積＜39.5 cm3是預(yù)測(cè)腫瘤病理完全緩解的顯著因子；而Yang等[12]研究發(fā)現(xiàn)在接受nCRT的局部晚期直腸癌患者中，預(yù)測(cè)病理完全緩解可能的腫瘤體積閾值為37.3 cm3，超過這一體積的腫瘤將會(huì)有78%以上的可能無法實(shí)現(xiàn)病理完全緩解。盡管兩者研究結(jié)果存在差異，但均表明腫瘤體積可作為局部晚期直腸癌nCRT后病理完全緩解的預(yù)測(cè)因素，將有助于臨床醫(yī)師篩選潛在的可選擇等待和觀察策略的患者。與一維和二維評(píng)估相比，全瘤體積評(píng)估腫瘤nCRT反應(yīng)包含整個(gè)腫瘤的信息，有效性與重復(fù)性更好。但全瘤體積分析耗時(shí)較長(zhǎng)，限制了臨床應(yīng)用。盡管自動(dòng)化分割技術(shù)的發(fā)展可能有助于更高效的腫瘤分析和更好的臨床應(yīng)用，但仍需要進(jìn)一步研究。

2 nCRT 后腫瘤反應(yīng)的MRI 定量評(píng)估

通過MRI腫瘤信號(hào)及大小改變可對(duì)直腸癌患者nCRT療效進(jìn)行形態(tài)學(xué)評(píng)估，但由于治療的有效性和腫瘤壞死的嚴(yán)重程度并不總是體現(xiàn)在腫瘤體積縮小，還應(yīng)對(duì)腫瘤組織的功能變化進(jìn)行評(píng)估，以指導(dǎo)患者后續(xù)的個(gè)體化治療。近年來，大量功能MRI技術(shù)可以提供除解剖信息外的特定功能參數(shù)[13]，并逐漸用于研究直腸癌（再）分期的診斷，探討其對(duì)評(píng)估腫瘤治療反應(yīng)的應(yīng)用價(jià)值。

2.1 DWI及其衍生模型 在直腸癌nCRT后的再分期研究中，DWI研究的焦點(diǎn)逐漸從視覺定性評(píng)估轉(zhuǎn)移至定量測(cè)量中，通過表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）表征細(xì)胞組織內(nèi)的擴(kuò)散速率評(píng)估或預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)nCRT的反應(yīng)。既往相關(guān)研究較多，并多聚焦于nCRT前ADC值、nCRT后ADC值以及nCRT前后ADC值的變化，發(fā)現(xiàn)nCRT后腫瘤平均ADC值升高；腫瘤反應(yīng)良好者nCRT后ADC值及ADC值升高比例通常更高[14-16]。

隨著技術(shù)的發(fā)展，除傳統(tǒng)單指數(shù)擴(kuò)散模型外，DWI還開發(fā)出其他擴(kuò)散模型，如雙指數(shù)擴(kuò)散模型（intravoxel incoherent motion，IVIM）、擴(kuò)散峰度模型（diffusion kurtosis imaging，DKI）等。其中IVIM模型將微灌注效應(yīng)（在低b值范圍內(nèi)測(cè)量）和真實(shí)擴(kuò)散效應(yīng)（在高b值范圍內(nèi)測(cè)量）分離，其參數(shù)包括純擴(kuò)散系數(shù)（D）、偽擴(kuò)散系數(shù)（D*）和灌注分?jǐn)?shù)（f），可以提供組織微循環(huán)和灌注相關(guān)信息。DKI模型除可以體現(xiàn)IVIM模型的灌注效應(yīng)外，還考慮了分子的非高斯擴(kuò)散效應(yīng)，將信號(hào)分離為ADC Dapp（假設(shè)為高斯分布）和表觀擴(kuò)散峰度Kapp（表示實(shí)測(cè)信號(hào)與假設(shè)的高斯分布的偏離程度），可以反映組織微觀結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性。

Hu等[17]發(fā)現(xiàn)IVIM對(duì)于nCRT后的病理完全緩解與良好反應(yīng)具有較高的診斷性能：nCRT治療后，LARC患者腫瘤ADC和D值顯著增加；病理完全緩解組治療后D*、Δ%ADC和Δ%D值均高于非病理完全緩解組；腫瘤反應(yīng)良好組治療后D、Δ%ADC和Δ%D值更高。Yu等[18]開展的DKI研究發(fā)現(xiàn)反應(yīng)良好組患者治療前Dapp值更低，治療前、后rΔDapp的診斷效能更高，表明DKI在預(yù)測(cè)直腸癌新輔助治療療效方面具有較大潛力。Yang等[19]分析IVIM和DKI在LARC患者nCRT后病理完全緩解和T分期方面的診斷性能，發(fā)現(xiàn)病理完全緩解組新輔助治療后ADC、D*、f、平均Dapp值均顯著高于非病理完全緩解組，治療前、后ADC、f、平均Dapp值變化百分比高于非病理完全緩解組，提示IVIM和DKI兩種擴(kuò)散模型的參數(shù)評(píng)估nCRT反應(yīng)時(shí)可提供更多信息。

然而DWI也具有一定的局限性。常規(guī)DWI序列中評(píng)估腫瘤完全緩解的最佳b值尚未達(dá)成共識(shí)，最終生成的DWI圖像質(zhì)量也易受到幾何失真、敏感性偽影影響。IVIM模型需要足夠多的b值，但b值過多使掃描時(shí)間延長(zhǎng)，患者可能無法耐受長(zhǎng)時(shí)間的檢查，而且后處理技術(shù)相對(duì)復(fù)雜。目前對(duì)于IVIM分析的最佳掃描參數(shù)，b值的最佳數(shù)目和區(qū)間尚未達(dá)成共識(shí)。DKI模型相對(duì)復(fù)雜，需要更多及更高的b值，而b值的不同組合又可能會(huì)產(chǎn)生不同結(jié)果。因此，IVIM與DKI的臨床應(yīng)用及其參數(shù)在評(píng)估直腸腫瘤nCRT治療反應(yīng)中的價(jià)值仍需要進(jìn)一步研究。

2.2 酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移成像（amide proton transfer，APT）APT[20]是化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移技術(shù)的一個(gè)分支，由于水的氫質(zhì)子與內(nèi)源性蛋白質(zhì)和多肽上的胺基質(zhì)子具有3.5 ppm的化學(xué)位移差，通過提前給予飽和脈沖，使兩者間進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)移從而實(shí)現(xiàn)MRI；通過APT技術(shù)可以定量測(cè)量組織內(nèi)源性蛋白質(zhì)和多肽中酰胺質(zhì)子的含量。Nishie等[21]發(fā)現(xiàn)低反應(yīng)組治療前腫瘤平均APT值明顯高于高反應(yīng)組；然而Chen等[22]研究發(fā)現(xiàn)nCRT后腫瘤平均APT值降低，腫瘤反應(yīng)良好組的pre-APT值及ΔAPT值更高，pre-APT聯(lián)合pre-ADC的診斷性能最佳。兩組研究結(jié)果存在差異，可能是由于其對(duì)nCRT療效的分組標(biāo)準(zhǔn)不同。但APT作為一種非侵入性的生物標(biāo)志物，對(duì)評(píng)估LARC患者nCRT療效具有很高的價(jià)值，未來可以開展更多的相關(guān)研究。

2.3 合成MRI 合成MRI采用多回波多延遲采集方案，通過同時(shí)定量T1、T2和質(zhì)子密度弛豫時(shí)間，在一次掃描中生成合成對(duì)比加權(quán)圖像，可以縮短掃描時(shí)間[23]。作為一項(xiàng)較新穎的MRI技術(shù)，Zhao等[24]的研究主要聚焦在術(shù)前無創(chuàng)評(píng)估直腸癌預(yù)后因素方面：該研究發(fā)現(xiàn)較高T分期、神經(jīng)周侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及壁外血管侵犯陽性的直腸癌T2值顯著降低，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和壁外血管侵犯陽性組的T1值顯著低于陰性組；且T2值預(yù)測(cè)直腸癌淋巴結(jié)分期具有較好的價(jià)值[25]。Lian等[26]研究發(fā)現(xiàn)直腸癌患者新輔助治療后病理完全緩解組及T降期組的T1、T2值顯著降低，表明合成MRI在預(yù)測(cè)新輔助治療療效方面的應(yīng)用價(jià)值及未來良好的研究前景。

2.4 磁共振彈性成像 磁共振彈性成像是一種通過定量檢測(cè)人體內(nèi)組織器官的力學(xué)特性[27-28]對(duì)比正常組織和病變組織力學(xué)特性差異的無創(chuàng)成像技術(shù)，可以提示軟組織中膠原蛋白含量及排列的改變，其提供的腫瘤彈性系數(shù)可作為評(píng)估腫瘤生物學(xué)特征的有效標(biāo)志物，在腫瘤檢測(cè)、治療及預(yù)后等方面具有重要意義。Hu等[29]利用經(jīng)腹多頻磁共振彈性成像技術(shù)，發(fā)現(xiàn)腫瘤硬度在檢測(cè)具有進(jìn)展為侵襲性狀態(tài)且預(yù)后較差的高風(fēng)險(xiǎn)直腸腫瘤方面具有極好的診斷性能。然而關(guān)于評(píng)估直腸癌nCRT療效方面，目前鮮有研究探討磁共振彈性技術(shù)的應(yīng)用及診斷價(jià)值，這將是一個(gè)具有廣闊前景的研究方向，對(duì)于直腸癌在新輔助治療中的腫瘤監(jiān)測(cè)及個(gè)體化治療方案的制訂和調(diào)整等可能具有重要作用。

2.5 影像組學(xué) 影像組學(xué)可以從大量多模態(tài)影像圖像中提取高維定量特征，通過腫瘤分割、特征提取、模型構(gòu)建等，將影像學(xué)的圖像轉(zhuǎn)化為可以更深層次挖掘、分析的數(shù)據(jù)，從而輔助醫(yī)師做出更加準(zhǔn)確的臨床診斷。Cheng等[30]以T1WI、T2WI和T2加權(quán)脂肪抑制序列為基準(zhǔn)，通過影像組學(xué)列線圖模型預(yù)測(cè)直腸癌nCRT后良好反應(yīng)的訓(xùn)練集及驗(yàn)證集曲線下面積分別為0.918和0.944，預(yù)測(cè)直腸癌nCRT治療后病理完全緩解的訓(xùn)練集及驗(yàn)證集曲線下面積分別為0.959和0.912。Shin等[31]基于nCRT后T2WI及DWI序列的放射組學(xué)模型預(yù)測(cè)LARC患者nCRT后病理完全緩解并與放射科醫(yī)師的視覺評(píng)估進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)基于MRI的放射組學(xué)模型診斷局部晚期直腸癌nCRT后的病理完全緩解優(yōu)于經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師。隨著研究的深入和發(fā)展，在方法學(xué)上，研究者們從T1WI、T2WI等探索MRI常規(guī)序列的基礎(chǔ)上，嘗試結(jié)合一些功能序列：Zhang等[32]運(yùn)用以DKI為基礎(chǔ)的深度學(xué)習(xí)模型，發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)局部晚期直腸癌nCRT后病理完全緩解表現(xiàn)良好，表明直腸癌臨床影像學(xué)圖像中的組學(xué)特征可以預(yù)測(cè)患者新輔助治療后的預(yù)后，并具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

此外，也有部分研究者嘗試添加癌胚抗原等臨床指標(biāo)構(gòu)建以MRI為基礎(chǔ)的綜合模型，預(yù)測(cè)和評(píng)估直腸癌nCRT的療效。Zhang等[33]結(jié)合治療前軸向增強(qiáng)T1WI、矢狀位T2WI MRI序列及癌胚抗原和腫瘤直徑2個(gè)臨床參數(shù)，通過放射組學(xué)列線圖模型可以實(shí)現(xiàn)LARC患者治療前nCRT的個(gè)體化預(yù)測(cè)。周彥汝等[34]分別構(gòu)建臨床模型、影像組學(xué)模型及影像組學(xué)標(biāo)簽與臨床特征相結(jié)合的綜合模型，并評(píng)估各自的預(yù)測(cè)效能，發(fā)現(xiàn)決策曲線分析顯示當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)閾值為2%～96%時(shí)，綜合模型的臨床獲益最高。郭小芳等[35]分別構(gòu)建臨床模型、T1WI影像組學(xué)模型、T2WI影像組學(xué)模型及融合模型預(yù)測(cè)直腸癌新輔助治療后T分期，發(fā)現(xiàn)T1WI及T2WI模型效能相當(dāng)且高于臨床模型，融合模型的預(yù)測(cè)效能最佳。Jiang等[36]構(gòu)建的臨床-影像綜合預(yù)測(cè)模型校準(zhǔn)和判別能力均優(yōu)于單一臨床模型和影像組學(xué)模型。以上研究結(jié)果表明在MRI影像組學(xué)構(gòu)建的模型基礎(chǔ)上與臨床資料等信息結(jié)合，可以進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)直腸癌新輔助治療療效的準(zhǔn)確性。

越來越多的研究表明，基于MRI的影像組學(xué)可以預(yù)測(cè)LARC對(duì)nCRT的反應(yīng)，但由于在方法學(xué)流程上缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)范，導(dǎo)致研究成果在臨床轉(zhuǎn)化和推廣應(yīng)用上可能受到一定限制，仍需更多大樣本、多中心研究驗(yàn)證放射組學(xué)模型以充分確定其在預(yù)測(cè)局部中晚期直腸癌nCRT治療反應(yīng)中的價(jià)值。采用影像、臨床及病理參數(shù)相結(jié)合，或?qū)⒍喾N放射組學(xué)模型相結(jié)合預(yù)測(cè)直腸癌新輔助治療療效是未來較有前景的研究方向，可能會(huì)更有助于促進(jìn)LARC患者個(gè)體化臨床治療決策的制訂。

3 小結(jié)

MRI作為評(píng)估直腸癌nCRT后療效的首選影像學(xué)檢查，將常規(guī)序列聯(lián)合一些新的功能序列后，在優(yōu)化腫瘤形態(tài)解剖學(xué)評(píng)估的同時(shí)，還可以提供腫瘤的微觀功能學(xué)信息。多參數(shù)MRI在預(yù)測(cè)及評(píng)估LARC患者nCRT療效方面具有良好的診斷效能，但目前的研究為單中心研究，規(guī)模較小，結(jié)果具有一定差異。未來仍需多中心、大樣本研究驗(yàn)證多參數(shù)MRI技術(shù)的臨床應(yīng)用價(jià)值，并制訂相應(yīng)的掃描規(guī)范及評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，有助于隨時(shí)調(diào)整患者的治療方案，實(shí)現(xiàn)綜合的、個(gè)體化的精準(zhǔn)治療模式。隨著相關(guān)研究的逐步進(jìn)展及技術(shù)的不斷創(chuàng)新，多參數(shù)MRI評(píng)估LARC的nCRT療效應(yīng)用將會(huì)更加廣泛。

利益沖突 全體作者均聲明無任何利益沖突