脂肪組織生物學(xué)研究進(jìn)展

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(中南大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)系，湖南 長(zhǎng)沙 410008)

·文獻(xiàn)綜述·

脂肪組織生物學(xué)研究進(jìn)展

李晴晴,楊芝春*

(中南大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)系，湖南 長(zhǎng)沙 410008)

脂肪組織包括白色脂肪，棕色脂肪及米色脂肪。白色脂肪以儲(chǔ)能為主，過量積聚可誘發(fā)肥胖；棕色/米色脂肪屬于產(chǎn)熱脂肪，具有潛在的抗肥胖作用。三種脂肪細(xì)胞在組織分布、能量代謝及細(xì)胞因子分泌等方面有所差異，因此，聚焦三種脂肪細(xì)胞的生物學(xué)特性及分化調(diào)控機(jī)制的差異，有助于深入了解肥胖發(fā)生的機(jī)理。

白色、棕色、米色脂肪； 能量代謝； 細(xì)胞因子； 肥胖

哺乳動(dòng)物體內(nèi)存在的脂肪組織可分為儲(chǔ)能為主的白色脂肪組織和以產(chǎn)熱耗能為主的經(jīng)典棕色脂肪組織以及米色脂肪組織。經(jīng)典棕色脂肪主要分布在肩胛、鎖骨下，而米色脂肪主要存在于皮下、內(nèi)臟等白色脂肪庫。研究揭示，白色、棕色、米色脂肪在細(xì)胞起源及生物學(xué)特性方面都存在較大的差異，而揭示這種差異對(duì)于以脂肪細(xì)胞為靶標(biāo)研究肥胖及其相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制及防治策略具有重要意義。因此，本文就白色、棕色、米色脂肪在生物學(xué)特點(diǎn)及與疾病關(guān)聯(lián)等方面的差異研究綜述如下。

1 分布與細(xì)胞起源

作為機(jī)體最大的儲(chǔ)能庫，白色脂肪主要由皮下脂肪(subcutaneous fat)和內(nèi)臟脂肪(visceral fat)組成，約占體重的10%[1]。皮下脂肪主要分布于大腿、臀部、胯骨處，在腹部及皮下亦有分布，其中腹股溝部位的脂肪組織屬于典型的皮下脂肪組織[2]。當(dāng)機(jī)體能量攝入過多，而皮下脂肪儲(chǔ)能飽和時(shí)，脂肪組織開始堆積于內(nèi)臟周圍，包括腎周、腸系膜、性腺、腹膜后、網(wǎng)膜脂肪及心外膜脂肪組織。研究發(fā)現(xiàn)，白色脂肪的分布受性別和年齡的影響：一般來說：男性脂肪多分布于腹部，而女性臀部多堆積白色脂肪[3]。男性內(nèi)臟脂肪會(huì)因BMI和年齡的的增加而增加，而女性則較少出現(xiàn)這種現(xiàn)象，這可能與女性體內(nèi)的雌激素有關(guān)。雌激素可促進(jìn)皮下脂肪的堆積，絕經(jīng)后女性雌激素治療有利于減輕中心性肥胖[4]。

白色脂肪細(xì)胞通常被認(rèn)為起源于側(cè)板中胚層，在不同的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子作用下分化為祖細(xì)胞或前體細(xì)胞。最新的研究發(fā)現(xiàn)，皮下與內(nèi)臟脂肪的起源存在差異：Sanchez等認(rèn)為小鼠內(nèi)臟脂肪組織中大部分脂肪細(xì)胞起源于胚胎期表達(dá)WT1(Wilms’tumor 1)的側(cè)中胚層間皮細(xì)胞，而皮下脂肪組織則未檢測(cè)到WT1陽性細(xì)胞[5]。示蹤譜分析顯示皮下脂肪細(xì)胞由胚胎早期具有間充質(zhì)特性的Pref-1(Preadipocyte factor 1)陽性細(xì)胞分化而來。通過綠色熒光蛋白標(biāo)記Sox10(SRY-box 10，神經(jīng)嵴的一種標(biāo)記分子)追蹤進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)小鼠頭部從唾液腺到耳區(qū)的脂肪細(xì)胞起源于神經(jīng)嵴[6]。

利用正電子發(fā)射體層成像和計(jì)算機(jī)體層成像技術(shù)(PET/CT)，可檢測(cè)到無論是小型哺乳動(dòng)物和嬰兒，還是成人體內(nèi)都存在18F-FDG高攝取率的產(chǎn)熱脂肪，廣泛分布于肩胛間、肩胛下、頸部和子宮頸、主動(dòng)脈和腎臟等部位[7]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)熱脂肪可分為經(jīng)典的棕色脂肪和非經(jīng)典的米色脂肪。經(jīng)典棕色脂肪與骨骼肌細(xì)胞起源于相同的軸旁中胚層細(xì)胞，特異性表達(dá)生肌調(diào)節(jié)因子5(Myf5，Myogenic factor 5)[8]。棕色脂肪分化成熟后高表達(dá)線粒體解偶聯(lián)蛋白UCP1(uncoupling protein 1)，通過誘導(dǎo)線粒體解偶聯(lián)呼吸發(fā)揮產(chǎn)熱耗能的作用，主要分布于鋸齒動(dòng)物的肩胛及腎周部位[9]。米色脂肪由Myf5陰性祖細(xì)胞分化而來[10]，廣泛分布于骨骼肌、皮下和腹膜后白色脂肪組織中[11]。正常情況下UCP1的表達(dá)介于白色與經(jīng)典棕色脂肪之間，但在cAMP(Cyclic Adenosine monophosphate)、鳶尾素(Irisin)、β3腎上腺素受體激動(dòng)劑等誘導(dǎo)因子存在的條件下，UCP1的表達(dá)可升高至經(jīng)典棕色脂肪水平。目前認(rèn)為，嬰兒體內(nèi)以經(jīng)典棕色脂肪為主[12]；而對(duì)于成人和小鼠，米色脂肪是主要的產(chǎn)熱脂肪，主要存在于白色脂肪庫，但也存在于一些經(jīng)典的棕色脂肪分布區(qū)?；虮磉_(dá)譜分析顯示，成年人的鎖骨上區(qū)域棕色脂肪更類似于米色脂肪[13]，而頸部的產(chǎn)熱脂肪，分布呈現(xiàn)梯度性：即深部組織為經(jīng)典的棕色脂肪，中間層為米色脂肪，最表面層則是白色脂肪[14]。

2 生物學(xué)特性

2.1形態(tài)學(xué)白色脂肪組織呈淺白色至淡黃色，由成熟脂肪細(xì)胞、非脂肪細(xì)胞、結(jié)締組織基質(zhì)、血管及神經(jīng)細(xì)胞組成。白色脂肪細(xì)胞大而飽滿，從組織學(xué)切片上觀察到細(xì)胞形態(tài)呈圓形或多邊形，胞漿中存有大型脂滴，細(xì)胞核和細(xì)胞器則被壓迫到細(xì)胞的邊緣。

棕色脂肪細(xì)胞在外觀上相對(duì)統(tǒng)一，由整齊的多邊形脂肪細(xì)胞組成，細(xì)胞尺寸遠(yuǎn)小于白色脂肪細(xì)胞，呈多房室結(jié)構(gòu)，散布有小脂肪滴，因胞漿含有大量線粒體而呈淺棕色至深紅色；受交感神經(jīng)支配，血管及血流量豐富[15]。散落于白色脂肪庫中的米色脂肪形態(tài)則介于白色脂肪細(xì)胞與棕色脂肪細(xì)胞，兼有單房室及多房室結(jié)構(gòu)和大量脂滴。

2.2能量代謝白色脂肪是主要的儲(chǔ)能器官，可將血中的葡萄糖及自由脂肪酸重新合成為甘油三脂儲(chǔ)存起來，在調(diào)節(jié)血糖水平及胰島素敏感性方面具有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)，與皮下白色脂肪細(xì)胞比較，內(nèi)臟脂肪對(duì)胰島素敏感性較低[16]，內(nèi)臟脂肪分化與功能異常是影響胰島素抵抗的重要因素。臨床病例分析顯示：內(nèi)臟脂肪型肥胖患者葡萄糖氧化代謝和脂質(zhì)氧化能力顯著低于外周型肥胖患者[17]。

棕色脂肪增加機(jī)體能量消耗，可清除循環(huán)血中的葡萄糖和甘油三脂(TG，Triglyceride)[18]。研究報(bào)道，冷暴露(4度)24 h后，小鼠體內(nèi)棕色脂肪組織被激活，體重減輕，血漿中甘油三脂水平顯著下降，部分恢復(fù)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性[19]，因此棕色脂肪被認(rèn)為是葡萄糖、甘油三脂的“代謝庫”。在鼠科動(dòng)物中，β3腎上腺素受體激動(dòng)劑與棕色脂肪細(xì)胞膜表面的腎上腺素受體結(jié)合后，可激活腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)，使細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高，進(jìn)而激活cAMP依賴的PKA(protein kinase A system)，促進(jìn)脂滴中TG分解為甘油和脂肪酸。同時(shí)，激活的PKA還可以磷酸化PGC-1α(peroxisome proliferater activated receptor gamma coactivator-1 α)以增加其活性，進(jìn)而誘導(dǎo)UCP1高表達(dá)，使三磷酸腺苷(ATP)合成減少并產(chǎn)生熱能[20]。盡管米色脂肪基礎(chǔ)UCP1的表達(dá)水平較低，但在誘導(dǎo)條件下，UCP1水平迅速升高，發(fā)揮與經(jīng)典棕色脂肪相似的產(chǎn)熱耗能效應(yīng)，并且研究顯示，低溫環(huán)境下成人和小鼠體內(nèi)主要依賴激活皮下米色脂肪而非經(jīng)典棕色脂肪誘導(dǎo)產(chǎn)熱程序[21]。

2.3基因表達(dá)譜

2.3.1 白色脂肪分泌因子 脂肪組織除參與機(jī)體能量代謝外，也是機(jī)體重要的內(nèi)分泌器官。研究發(fā)現(xiàn)，白色脂肪可以分泌大量的脂肪細(xì)胞因子包括瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、炎癥介質(zhì)TNF-α(tumor necrosis factor α)等，參與多種生理功能的調(diào)控：脂聯(lián)素(adiponectin)可激動(dòng)過氧化物酶增殖體激活受體(PPAR，peroxisome proliferator activated receptor)參與脂肪細(xì)胞的分化，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性及糖代謝；脂聯(lián)素還具有抑制血管新生、抗炎、抗凋亡的作用，是一種重要的與代謝相關(guān)的保護(hù)因子。瘦素(Leptin)主要由白色脂肪組織產(chǎn)生，通過激活細(xì)胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶，氧化脂肪酸，使機(jī)體對(duì)葡萄糖的攝取利用增加；瘦素在刺激機(jī)體能量消耗的同時(shí)，對(duì)食欲亦有一定的抑制作用[22]。抵抗素(resistin)因其可誘導(dǎo)胰島素抵抗而被命名；給正常小鼠注射重組抵抗素可以導(dǎo)致糖耐量受損和胰島素抵抗[23]。趨化素(Chemerin)是一種由內(nèi)臟脂肪組織特異分泌，與代謝綜合征密切相關(guān)的新型脂肪因子，可誘導(dǎo)靶細(xì)胞胰島素樣受體1(IRS-1)的酪氨酸磷酸化水平升高，提高胰島素敏感性[24]。內(nèi)臟脂肪素(visfatin)是一種具有類胰島素效應(yīng)的脂肪因子，可以增加脂肪細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和肝糖原的合成，對(duì)血糖和胰島素敏感性有一定的改善作用[25]。網(wǎng)膜素(omentin)由脂肪組織中的基質(zhì)血管細(xì)胞分泌，可通過激活A(yù)MPK/eNOS信號(hào)，抑制內(nèi)臟脂肪組織炎癥因子分泌[26]。纖溶酶原激活抑制物-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)也可由內(nèi)臟脂肪組織分泌。研究證實(shí)，與皮下脂肪相比，肥胖患者大網(wǎng)膜處脂肪組織PAI-1升高，并且血漿中PAI-1水平也顯著高于健康人，由此知PAI-1在腹型肥胖導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)病中可能發(fā)揮重要作用[27]。不同部位脂肪組織基因表達(dá)譜檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，Tcf21(Transcription Factor 21)及Hoxc8(Homeobox C8)特異性高表達(dá)于白色脂肪組。Tcf21，被定義為抑制肌細(xì)胞生成和核受體活性的轉(zhuǎn)錄因子，內(nèi)臟脂肪表達(dá)高于皮下脂肪[28]。Hoxc8是同源框結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子，參與中胚層來源的間充質(zhì)干細(xì)胞的分化[29]。

2.3.2 棕色脂肪標(biāo)志基因 相對(duì)而言，棕色/米色脂肪主要執(zhí)行產(chǎn)熱耗能作用，其內(nèi)分泌功能不及白色脂肪。然而，在棕色/米色脂肪組織中亦存在一些特異高表達(dá)的基因，有些可作為鑒定細(xì)胞表型的分子標(biāo)記，有些則參與棕色/米色脂肪分化調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典棕色脂肪中除了高表達(dá)UCP1外，還可特異性表達(dá)Cidea、Cox7α、Dio2和Elovl3等棕色脂肪功能基因[30]。解偶聯(lián)蛋白1(UCP1)是實(shí)現(xiàn)棕色/米色脂肪耗能和產(chǎn)熱的關(guān)鍵基因，是成熟棕色脂肪細(xì)胞的特異性標(biāo)志，也是米色脂肪被激活的主要表現(xiàn)。Cidea(cell death-inducing DFFA-like effector a，細(xì)胞死亡誘導(dǎo)DNA碎片因子a)，屬于CIDE家族蛋白，調(diào)控棕色脂肪組織脂質(zhì)代謝及脂肪酸氧化。Cox7α(Cytochrome C oxidase 7α，細(xì)胞色素C氧化酶7α)，是電子傳遞鏈末端酶，在棕色脂肪產(chǎn)熱過程中發(fā)揮作用。Dio2 (Type II Iodothyronine Deiodinas) 是Ⅱ型脫碘酶，能將細(xì)胞外T4轉(zhuǎn)為為T3供給棕色脂肪分化[31]。Elovl3 (Elongation of very long chain fatty acids protein 3) 編碼長(zhǎng)鏈飽和與不飽和脂肪酸調(diào)節(jié)蛋白，在棕色脂肪分化早期，招募調(diào)控子內(nèi)源性合成長(zhǎng)鏈飽和脂肪酸調(diào)節(jié)棕色脂肪的生成[32]。

2.3.3 米色脂肪分子標(biāo)記物 米色脂肪細(xì)胞含有不同于白色脂肪細(xì)胞和棕色脂肪細(xì)胞的標(biāo)志性基因，包括Tbx1，Slc27-a1，TMEM26，CD40，CD137和CITED1等[33-34]。TMEM26 (transmembrane protein 26) 是最早被確認(rèn)為米色脂肪細(xì)胞標(biāo)記的跨膜蛋白。Tbx1 (T-box l) 是一種T框蛋白轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，Slc27-a1 (solute carrier family 27 member 1) 是調(diào)控米色脂肪脂質(zhì)代謝的標(biāo)記分子。CD40，CD137參與細(xì)胞免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，而CITED1 (Cbp/p300 interacting transactivator with Glu/Asp rich carboxy-terminal domain 1) 則是最近才被發(fā)現(xiàn)的新米色脂肪標(biāo)志蛋白，但其功能還不十分清楚[35]。最新研究還發(fā)現(xiàn)，鉀離子通道K3 (KCNK3，potassium two pore domain channel subfamily K member 3) 和線粒體腫瘤抑制因子1 (MTUS1，Mitochondrial tumor suppressor 1) 可能是人體內(nèi)米色脂肪新的分子標(biāo)記，在米色脂肪分化和產(chǎn)熱功能的維持中發(fā)揮重要作用[36]。

2.3.4 白色、棕色、米色脂肪細(xì)胞分化調(diào)控 有些基因可同時(shí)表達(dá)于白色和棕色/米色脂肪中，對(duì)于脂肪細(xì)胞的形成及功能具有重要意義。PPAR是過氧化物酶體增殖劑激活受體，包含α、β(δ)、γ這三種亞型。大量研究證實(shí)，PPARγ可調(diào)控白色脂肪與棕色/米色脂肪分化，一方面，PPARγ可通過脂肪酸結(jié)合蛋白aP2，瘦素(Leptin)，脂聯(lián)素(adiponectin)，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白(Glut4)等參與白色脂肪細(xì)胞的分化調(diào)控，另一方面，PPARγ可促使PRDM16 (PR domain containing 16) 與PGC-1α形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，誘導(dǎo)UCP1及棕色/米色化特征基因的表達(dá)[37]。PPARα 則主要調(diào)控成熟脂肪細(xì)胞UCP1基因的表達(dá)，被認(rèn)為是棕色脂肪特異的標(biāo)志基因。激動(dòng)PPARα后，UCP1基因與PGC1α表達(dá)水平顯著上調(diào)[38]。有研究報(bào)道：PPARβ(δ) 可能也參與了UCP1基因的表達(dá)調(diào)控[39]。PGC-1α是PPARγ 共激活物，可作為輔因子與PPARγ 形成復(fù)合物，作用于UCP1的啟動(dòng)子區(qū)域，誘導(dǎo)線粒體生成及UCP1表達(dá)[40]。PR結(jié)構(gòu)域蛋白16(PRDM16)是棕色/米色脂肪細(xì)胞分化過程中最重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，控制著各種前體細(xì)胞向棕色/米色脂肪分化的方向：在棕色脂肪前體，PRDM16可與PGC-1α、PGC-1β 結(jié)合并提高其轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)棕色脂肪細(xì)胞分化相關(guān)基因的表達(dá)[41]；在C2C12成肌細(xì)胞前體，PRDM16過表達(dá)可誘導(dǎo)成肌細(xì)胞向棕色脂肪轉(zhuǎn)化[42]；在白色脂肪前體細(xì)胞，PRDM16不僅可與CtBP1 (C-terminal Binding Protein 1)、 CtBP2 (C-terminal Binding Protein 2) 形成復(fù)合物抑制白色脂肪分化基因表達(dá)，還可上調(diào)產(chǎn)熱基因UCP1表達(dá)，誘導(dǎo)白色脂肪前體米色化[43]。

研究發(fā)現(xiàn)，寒冷、腎上腺素受體激動(dòng)劑等刺激不僅可上調(diào)棕色/米色脂肪中UCP1、PRDM16的表達(dá)，多種參與棕色/米色脂肪分化調(diào)控的基因如神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白4(Nrg4，Neuregulin 4)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21 (FGF21，F(xiàn)ibroblast growth factor 21)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF，vascular endothelial growth factor)等表達(dá)水平顯著升高。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白4(Nrg4)屬于表皮生長(zhǎng)因子(EGF，Epidermal Growth Factor) 家族，可被誘導(dǎo)表達(dá)于棕色/米色脂肪中，通過結(jié)合并活化酪氨酸激酶 (ErbB3/ErbB4，erb-b2 receptor tyrosine kinase) 受體，誘導(dǎo)脂質(zhì)分解[44]。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(FGF21)可作用于酪氨酸激酶FGF受體參與代謝調(diào)控；寒冷或β3腎上腺素受體激動(dòng)劑可升高棕色脂肪及皮下脂肪中FGF21水平，不僅增加脂肪酸酵解和葡萄糖異生，還可協(xié)同鳶尾素上調(diào)UCP1、PGC-1α 表達(dá)，促進(jìn)白色脂肪米色化過程[45]；此外，F(xiàn)GF21還可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控脂肪組織交感神經(jīng)活性間接促進(jìn)米色脂肪產(chǎn)熱[46]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)包含VEGFA 和VEGFB，VEGFA可通過誘導(dǎo)血管生成及棕色脂肪產(chǎn)熱抑制高脂誘導(dǎo)的肥胖和代謝紊亂[47]；而VEGFB則可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和脂肪酸攝取48]。

3 與肥胖及相關(guān)疾病的關(guān)聯(lián)

白色脂肪過度堆積是肥胖及相關(guān)代謝性疾病發(fā)生的重要病理機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，代謝指標(biāo)正常的肥胖者，脂肪多堆積于外周皮下部位，胰島素敏感性、脂肪組織功能基本正常；而當(dāng)皮下脂肪儲(chǔ)能飽和，脂肪異位存積于內(nèi)臟等處，可出現(xiàn)脂肪組織缺氧、血運(yùn)不足，同時(shí)伴有炎癥、纖維化、胰島素抵抗與代謝異常，最終誘發(fā)糖尿病和心血管疾病[49]。臨床研究證實(shí)，內(nèi)臟脂肪大量堆積易誘發(fā)高三酰甘油血癥、高膽固醇血癥和低高密度脂蛋白膽固醇血癥等脂質(zhì)代謝紊亂，加之容易導(dǎo)致凝血纖溶系統(tǒng)功能失衡，可誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化，加重心臟負(fù)荷，誘導(dǎo)心肌肥厚和心功能損害[50]。

產(chǎn)熱脂肪活性增加是寒冷條件下適應(yīng)性非顫栗產(chǎn)熱的源泉，由于高表達(dá)UCP1，可損害線粒體氧化呼吸鏈，導(dǎo)致能量不能儲(chǔ)存，以熱能的形式消散，具有潛在的抵抗肥胖作用。研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)熱脂肪功能受損的小鼠可過度分泌促炎因子而誘發(fā)胰島素抵抗和2型糖尿病[51]；高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗小鼠移植人工誘導(dǎo)的產(chǎn)熱脂肪后，脂肪含量及體質(zhì)指數(shù)BMI降低，糖耐量和胰島素敏感性都得到顯著改善[52]。上述研究提示，產(chǎn)熱脂肪可作為控制肥胖及相關(guān)疾病的的潛在靶點(diǎn)。然而人體內(nèi)的經(jīng)典棕色脂肪具有較大的年齡與個(gè)體差異，其含量/活性隨著年齡的增長(zhǎng)逐漸減少，為通過激活棕色脂肪以治療肥胖及相關(guān)代謝疾病帶來難題[53]。而米色脂肪廣泛分布于白色脂肪庫，在冷刺激、交感神經(jīng)興奮等生理刺激下，可發(fā)揮與棕色脂肪相似的產(chǎn)熱耗能作用，是健康成人體內(nèi)主要的產(chǎn)熱脂肪。研究報(bào)道，在小鼠動(dòng)物模型中，誘導(dǎo)米色脂肪活性可抑制飲食誘導(dǎo)的體重增加，提高其血糖穩(wěn)態(tài)[54]；體育鍛煉亦可通過激活交感神經(jīng)、刺激鳶尾素(Irisin)分泌等誘導(dǎo)白色脂肪米色化，有效改善肥胖、糖尿病及其他代謝性疾病狀態(tài)[55-56]。因此，抑制白色脂肪分化成熟，誘導(dǎo)其向米色脂肪分化可能是未來肥胖及相關(guān)疾病防治的新方向。

表1三種脂肪細(xì)胞特點(diǎn)比較

特點(diǎn)白色脂肪細(xì)胞棕色脂肪細(xì)胞米色脂肪細(xì)胞分布皮下、內(nèi)臟周圍嬰幼兒肩胛、腎周成人頸部、鎖骨、腋窩、脊柱旁；白色脂肪庫中含量機(jī)體絕大多數(shù)少量，隨年齡增長(zhǎng)而減少少量形態(tài)單室、大脂滴多室，小脂滴，大量線粒體單室/多室，小脂滴細(xì)胞系起源Myf5-Myf5+Myf5-分子標(biāo)記物Tcf21、Hoxc8等Cidea、Cox7α、Dio2、Elovl3等Hoxc9、Slc27a1、CD137、TMEM26、CITED等功能儲(chǔ)存能量產(chǎn)熱耗能產(chǎn)熱耗能產(chǎn)熱能力無強(qiáng)弱分化與功能異常后與肥胖關(guān)聯(lián)誘發(fā)肥胖及代謝性疾病對(duì)抗肥胖對(duì)抗肥胖

4 展 望

通過抑制白色脂肪細(xì)胞分化，減少脂質(zhì)沉積而防治肥胖是相關(guān)研究領(lǐng)域的經(jīng)典思路。近年來，隨著對(duì)棕色/米色脂肪功能認(rèn)識(shí)的加深，通過誘導(dǎo)肥胖者體內(nèi)米色脂肪活性來抑制肥胖已逐漸成為肥胖及相關(guān)疾病研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題。文獻(xiàn)報(bào)道，β3腎上腺素受體激動(dòng)劑(CL316243 和BRL37344)、辣椒素、白藜蘆醇等都能有效誘導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)熱脂肪活性[57-59]。然而，如何針對(duì)誘導(dǎo)產(chǎn)熱脂肪形成，開發(fā)特異性更好，副作用更小的藥物仍是當(dāng)前肥胖研究領(lǐng)域的一大難題。聚焦白色、棕色及米色脂肪的生物學(xué)特性及調(diào)控機(jī)制等方面的差異，有助于篩選特異性靶點(diǎn)，為肥胖及其相關(guān)代謝疾病的防治開辟新思路。

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2016.05.025

2016-04-12；

2016-05-13

湖南省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2015JJ3140).

*通訊作者，E-mail:yzhichun@126.com.

R363

A

秦旭平)

名詞概念介紹

CRISPR/Cas9

CRISPR/Cas9是細(xì)菌和古細(xì)菌在長(zhǎng)期演化過程中形成的一種適應(yīng)性免疫防御，可用來對(duì)抗入侵的病毒及外源DNA。當(dāng)外源DNA入侵細(xì)菌時(shí)，其CRISPR系統(tǒng)會(huì)特異性地捕獲一段被稱為proto-spacers的外源DNA序列插入到前導(dǎo)序列與間隔重復(fù)序列之間，并伴隨一次重復(fù)片段的復(fù)制，這樣就形成了一段新的重復(fù)單元，這些重復(fù)單元就是細(xì)菌特異性免疫的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。之后，形成的重復(fù)單元會(huì)被轉(zhuǎn)錄形成前體CRISPRRNA(Pre-crRNA)，在核糖核酸酶(RNase)Ⅲ的作用下成熟。成熟的crRNA與tracrRNA通過堿基配對(duì)形成雙鏈RNA結(jié)構(gòu)，并進(jìn)一步與Cas9蛋白結(jié)合形成靶向切割復(fù)合體對(duì)外源DNA進(jìn)行特異切割，達(dá)到識(shí)別和降解外源DNA的目的。在此基礎(chǔ)上，人們可以對(duì)基因組的特定位點(diǎn)進(jìn)行基因打靶、基因定點(diǎn)插入、基因修復(fù)等各種遺傳操作。Makarova等根據(jù)適應(yīng)階段的高度保守性及表達(dá)和干擾階段的差異性，將CRISPR系統(tǒng)分為3大類型：Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。其中，Ⅰ型和Ⅲ型CRISPR系統(tǒng)介導(dǎo)外源DNA降解過程中需要多種Cas蛋白參與反應(yīng)，形成的切割復(fù)合體結(jié)構(gòu)復(fù)雜，Ⅱ型系統(tǒng)組分較為簡(jiǎn)單，只需要一個(gè)Cas9蛋白來切割DNA雙鏈。

(楊麗 供稿)