2-氨基吡啶和炔酸酯的環(huán)化反應(yīng)研究*

陳正旺，溫月璐，陳 海，丁 浩，曾祥貞，王青豪

(贛南師范大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，江西 贛州 341000)

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·有機藥物化學(xué)·

2-氨基吡啶和炔酸酯的環(huán)化反應(yīng)研究*

陳正旺，溫月璐，陳 海，丁 浩，曾祥貞，王青豪?

(贛南師范大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，江西 贛州 341000)

本論文以2-氨基吡啶和炔酸酯為原料，三氟醋酸銀為催化劑，水為溶劑合成了一系列的吡啶并嘧啶酮類化合物；當(dāng)催化劑為三氟醋酸鉀時，氯苯為溶劑，相同原料得到咪唑并吡啶產(chǎn)物.考察了不同反應(yīng)條件，并拓展了反應(yīng)的底物.

氨基吡啶；炔酸酯；吡啶并嘧啶酮；咪唑并吡啶

稠雜環(huán)化合物尤其含氮稠雜環(huán)是目前有機化學(xué)和藥物化學(xué)的研究熱點[1].嘧啶酮在醫(yī)藥化學(xué)里是很重要的分子.例如，利培酮和帕潘立酮已經(jīng)作為人類精神病的口服治療藥物.吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮是其中很重要的一類化合物，具有廣泛的生物活性[2].最近發(fā)展了一些過渡金屬催化的方法來合成吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮化合物.如曾偉課題組報道了鈀催化亞胺的羰基化的合成方法[3];Guchhait課題組報道了鈀催化吡啶并嘧啶-2,4-二酮與芳基硼酸的偶聯(lián)的合成方法[4];Hermecz課題組報道了鈀催化的鹵代的吡啶并嘧啶酮與芳基硼酸的Suzuki偶聯(lián)來構(gòu)建這類分子[5].除了金屬催化，2-氨基吡啶和β-酮酸酯的縮合也可以用來合成該類型的化合物[6].以前報道在有機溶劑中合成吡啶并嘧啶酮，本論文以水為溶劑的催化體系更加符合綠色化學(xué)的要求.

另一方面，咪唑并吡啶類化合物是另一類重要的含氮稠雜環(huán)化合物，因其特定的生理活性以及和吲哚、氮雜吲哚等在結(jié)構(gòu)上的類似性，成為有機化學(xué)家和藥物化學(xué)家的研究熱點[7-8].作為其中一類重要的結(jié)構(gòu)，2,3-二芳基咪唑并[1,2-α]吡啶類化合物同樣具有重要的生物活性.最近報道了一些合成方法合成這類型的化合物，如通過縮合反應(yīng)[9-10]、多組分反應(yīng)[11]和金屬催化碳?xì)涔倌軋F(tuán)化的方法[12-13].最近我們小組也報道了堿促進(jìn)的通過碳碳鍵斷裂的方式構(gòu)建2,3-二芳基咪唑并[1,2-α]吡啶的方法，但用三乙胺作為溶劑不符合綠色化學(xué)的要求[14].這里我們報道了以2-氨基吡啶和炔酸酯為原料，通過調(diào)控催化劑合成吡啶并嘧啶酮和咪唑并吡啶的方法(圖1).

圖1 吡啶并嘧啶酮和咪唑并吡啶的合成

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker AM-400 FT-NMR核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo)，CDCl3為溶劑)；島津GCMS-QP5050A 質(zhì)譜儀;反應(yīng)試劑均為國產(chǎn)市售分析純.

1.2 AgO2CCF3催化合成吡啶并嘧啶酮的實驗操作

于25 mL螺旋刻度試管中分別加入0.1 mmol 2-氨基吡啶1、0.1 mol炔酸酯2、 三氟醋酸銀(30 mol %)和1 mL水，120 ℃反應(yīng)24 h.反應(yīng)結(jié)束后，加入10 mL水，乙酸乙酯(3×5 mL)萃取，合并有機層并用無水硫酸鎂進(jìn)行干燥.濃縮，去溶劑.所得余留物經(jīng)柱色譜分離，得到相應(yīng)的吡啶并嘧啶酮化合物3.

1.3 KO2CCF3催化合成咪唑并吡啶的實驗操作

于25 mL螺旋刻度試管中分別加入0.2 mmol 2-氨基吡啶1、0.2 mol炔酸酯2、三氟醋酸鉀(30 mol %)和1 mL氯苯，120 ℃反應(yīng)24 h.反應(yīng)結(jié)束后，加入10 mL水，乙酸乙酯(3×5 mL)萃取，合并有機層并用無水硫酸鎂進(jìn)行干燥.濃縮，去溶劑.所得余留物經(jīng)柱色譜分離，得到相應(yīng)的酮化合物4.

1.4 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)分析

2-苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (3a):1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ=9.07(d,J=6.8 Hz,1H),8.07-8.09(m,2H),7.75(d,J=3.6 Hz,2H),7.48-7.50(m,3H),7.11-7.15(m,1H),6.91(s,1H).13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ=162.0,158.6,151.0,137.2,136.1,130.6,128.8,127.4,127.2,126.7,115.2,100.1.

9-甲基-2-苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(3b):1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ=8.96(d,J=6.8 Hz,1H),8.14-8.17(m,2H),7.58(d,J=6.8 Hz,1H),7.47-7.51(m,3H),7.02(t,J=6.8Hz,1H),6.93(s,1H),2.68(s,3H).13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ=160.5,159.2,150.4,137.4,135.3,134.7,130.5,128.7,127.4,125.3,114.6,99.5,18.2.MS(EI)m/z:236,208,180,152,131,104,92,77,65,39,28.

7-碘-2-苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(3c):1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ=9.28(d,J=1.6 Hz,1H),8.04-8.07(m,2H),7.84-7.87(m,1H),7.46-7.50(m,4H),6.92(s,1H).13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ=161.9,157.3,149.4,143.9,136.7,132.4,130.9,128.8,127.6,127.4,100.6,78.8.MS(EI)m/z:348,320,294,204,166,139,116,102,77,63,51,28.

2-(4-叔丁基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(3d):1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ=8.02-8.05(m,2H),7.67-7.70(m,2H),7.61-7.64(m,2H),7.45-7.49(m,2H),7.38-7.42(m,1H),2.64(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=197.8,145.7,139.8,135.8,128.9,128.9,128.2,127.2,127.2,26.6.MS(EI)m/z:196,181,152,76,43.

2-(4-氯苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(3e):1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ=9.07(d,J=7.2 Hz,1H),8.02-8.06(m,2H),7.76-7.78(m,2H),7.45-7.49(m,2H),7.14-7.17(m,1H),6.87(s,1H).13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ=160.7,158.5,151.0,136.9,136.3,135.6,129.0,128.7,127.3,126.7,115.3,99.8.MS(EI)m/z:256,228,192,166,136,114,96,78,51,39,28.

2-(4-乙酰苯基)-7-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(3f):1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ=8.89(s,1H),8.17(d,J=8.4 Hz,2H),8.06(d,J=8.4 Hz,2H),7.63-7.71(m,2H),6.92(s,1H),2.65(s,3H),2.45(s,3H).13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ=197.6,160.2,158.4,150.0,141.6,139.4,138.3,128.6,127.5,126.2,125.9,124.8,100.5,26.7,18.3.MS(EI)m/z:278,255,221,183,152,133,107,77,65,51,28.

2,3-二苯基咪唑并[1,2-a]吡啶(4a):1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ=7.95(d,J=5.6 Hz,1H),7.68-7.66(m,3H),7.53-7.50(m,2H),7.48-7.44(m,3H),7.29-7.22(m,3H),7.20-7.17(m,1H),6.73-6.70(m,1H).13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ=144.8,142.4,134.2,130.7,129.9,129.5,128.8,128.2,128.1,127.4,124.6,123.2,121.0,117.5,112.2.MS(EI)m/z:270,241,207,190,165,134,121,78,28.

6-甲基-2,3-二苯基咪唑并[1,2-a]吡啶(4b):1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ=7.71(s,1H),7.66-7.64(m,2H),7.58(d,J=9.2 Hz,1H),7.55-7.48(m,3H),7.46-7.44(m,2H),7.29-7.20(m,3H),7.06-7.04(m,1H),2.26(s,3H).13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ=143.8,142.2,134.3,130.7,130.1,129.5,128.7,128.2,127.9,127.8,127.3,121.9,120.8,120.8,116.8,18.3.MS(EI)m/z:284,268,220,207,165,142,91,77,28.

7-氯-2,3-二苯基咪唑并[1,2-a]吡啶(4c):1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ=7.86(d,J=7.2 Hz,1H),7.68-7.62(m,3H),7.56-7.49(m,3H),7.44-7.42(m,2H),7.30-7.23(m,3H),6.73-6.71(m,1H).13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ=144.4,143.1,133.6,131.1,130.6,129.6,129.2,129.1,128.3,128.0,127.7,123.6,121.2,116.2,113.8.MS(EI)m/z:304,281,268,207,165,152,133,91,43,28.

2,3-二間甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(4d):1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ=7.93(d,J=6.8 Hz,1H),7.67(d,J=9.2 Hz,2H),7.40(t,J=7.6 Hz,1H),7.33-7.23(m,4H),7.20-7.16(m,1H),7.11(t,J=7.6 Hz,1H),7.05(d,J=7.6 Hz,1H),6.71(t,J=6.4 Hz,1H),2.40(s,3H),2.32(s,3H).13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ=144.6,142.2,139.2,137.9,134.0,131.1,129.8,129.6,129.3,128.7,128.2,128.0,127.8,125.0,124.5,123.3,121.2,117.4,112.1,21.4,21.4.MS(EI)m/z:298,282,207,190,178,141,128,91,28.

2,3-二(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(4e):1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ=7.93(d,J=6.9 Hz,1H),7.72-7.67(m,3H),7.51(d,J=8.4 Hz,2H),7.43(d,J=8.4 Hz,2H),7.32(d,J=8.4 Hz,2H),7.28-7.24(m,1H),6.80(t,J=6.7 Hz,1H).13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ=144.9,141.5,133.0,132.7,132.2,131.5,129.6,128.4,125.3,123.4,123.0,121.9,119.9,117.6,112.8.MS(EI)m/z:425,347,268,207,190,134,121,78,28.

6-甲基-2,3-二(噻吩-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(4f):1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ=7.66-7.63(m,2H),7.54(d,J=9.2 Hz,1H),7.30-7.26(m,2H),7.23(d,J=5.2 Hz,1H),7.18(d,J=3.6 Hz,1H),7.07-7.05(m,1H),6.96-6.94(m,1H),2.26(s,3H).13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ=144.3,139.8,137.3,131.1,129.5,129.0,128.5,128.2,127.4,125.4,124.7,122.4,121.5,116.4,111.6,18.2.MS(EI)m/z:296,281,251,207,177,147,126,69,28.

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的篩選

我們以0.1 mmol 2-氨基吡啶和0.1 mmol苯丙炔酸乙酯為反應(yīng)原料，加入1 mL溶劑，120 ℃反應(yīng)24 h為模型反應(yīng)，進(jìn)行了條件的優(yōu)化.如表1所示，我們首先以水為反應(yīng)溶劑，嘗試了不同銀鹽(30 mol%).Ag2O作為催化劑得不到任何的產(chǎn)物.其它的銀鹽作為催化劑可以選擇性的得到吡啶并嘧啶酮產(chǎn)物3a, 而AgO2CCF3能有效催化該反應(yīng)的進(jìn)行，得到80%的分離收率.在這些轉(zhuǎn)化里面，沒有得到對應(yīng)的咪唑并吡啶4a產(chǎn)物.反應(yīng)體系中不加入催化劑不能得到任何的產(chǎn)物.進(jìn)一步的控制實驗證實，當(dāng)加入AgO2CCF3的陰離子部分即KO2CCF3，意外發(fā)現(xiàn)反應(yīng)得到21%收率的咪唑并吡啶4a產(chǎn)物.我們發(fā)現(xiàn)氯苯作為溶劑能夠有效提高反應(yīng)的收率，得到86%的分離收率.我們以氯苯為溶劑，考察了不同的添加劑，主要包括常用的無機堿和有機堿.發(fā)現(xiàn)各種堿對反應(yīng)收率影響比較大，但沒有金屬銀，得到的產(chǎn)物都是咪唑并吡啶4a產(chǎn)物.因此，綜合以上因素，該反應(yīng)的最佳條件為：AgO2CCF3為催化劑，水為溶劑，120 ℃反應(yīng)24 h，得到吡啶并嘧啶酮3a產(chǎn)物；KO2CCF3為催化劑，氯苯為溶劑，120 ℃反應(yīng)24 h，得到咪唑并吡啶4a產(chǎn)物.

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

EntryCatalystSolventAdditiveIsolatedyield(%)3a 4a1Ag2OH2O-n．p．n．p．2Ag2CO3H2O-30n．p．3AgNO3H2O-17n．p．4AgBF4H2O-45n．p．5AgO2CCF3H2O-80n．p．6-H2O-n．p．n．p．7-H2OKO2CCF3n．p．218-PhClKO2CCF3n．p．869-PhClKSO3CF3n．p．8310-PhClK3PO4n．p．6511-PhCltBuOKn．p．3812-PhClDABCOn．p．47

2.2 吡啶并嘧啶酮類產(chǎn)物的合成

在最優(yōu)化的反應(yīng)條件下，我們對合成吡啶并嘧啶酮類產(chǎn)物的反應(yīng)底物進(jìn)行了拓展.如表2所示，首先選取了有代表性的2-氨基吡啶進(jìn)行了測試.總體而言，當(dāng)吡啶環(huán)上連有給電子基團(tuán)和吸電子基團(tuán)的底物都能得到對應(yīng)的產(chǎn)物，但給電子基團(tuán)更有利于反應(yīng)的進(jìn)行，這可能是由于當(dāng)吡啶環(huán)上有給電子基團(tuán)時，更有利于吡啶環(huán)外氮原子與炔烴三鍵進(jìn)行Michael加成反應(yīng).值得注意的是含有鹵素碘原子的底物能兼容該反應(yīng)體系，這些產(chǎn)物能夠在過渡金屬的催化下，方便的實現(xiàn)進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化.緊接著我們考察了含有取代基的苯丙炔酸乙酯對反應(yīng)收率的影響，如供電子的叔丁基和吸電子的氯.反應(yīng)都能順利的進(jìn)行，得到中等收率的產(chǎn)物.最后當(dāng)2-氨基吡啶環(huán)上和苯丙炔酸酯的苯環(huán)上都有取代基團(tuán)時，也能得到中等收率的產(chǎn)物.

表2 銀催化合成吡啶并嘧啶酮的底物拓展

表3 堿催化合成咪唑并吡啶的底物拓展

2.3 咪唑并吡啶類產(chǎn)物的合成

在最佳反應(yīng)條件下，我們也考察了合成咪唑并吡啶類產(chǎn)物的原料的適用性.如表3所示，總體而言，當(dāng)2-氨基吡啶環(huán)上和苯丙炔酸酯的苯環(huán)上有給電子基團(tuán)或者吸電子基團(tuán)都能得到對應(yīng)的產(chǎn)物.吡啶環(huán)上的取代基對反應(yīng)收率影響較大，如有氯原子時，僅能得到中等收率.除了苯基取代的炔酸酯，雜環(huán)芳基取代的炔酸酯也能得到對應(yīng)的產(chǎn)物.

3 結(jié)論

本文介紹了以2-氨基吡啶和炔酸酯合成吡啶并嘧啶酮和咪唑并吡啶的方法.該反應(yīng)體系主要通過銀鹽和堿來調(diào)控生成產(chǎn)物的類型.在銀鹽的作用下，通過分子間的胺化和Michael加成串聯(lián)反應(yīng)合成了吡啶并嘧啶酮.與之前的方法相比，以水作為反應(yīng)溶劑更加符合綠色化學(xué)的要求.在堿的作用下，該反應(yīng)通過了分子間的環(huán)化和碳碳鍵斷裂來構(gòu)建咪唑并吡啶.新的方法用氯苯為溶劑取代了之前的三乙胺，有利于該反應(yīng)的推廣應(yīng)用.此外該反應(yīng)具有較好的官能團(tuán)兼容性，得到較好的收率.本催化體系的實際應(yīng)用和機理探討還在繼續(xù)研究中.

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The Study of the Cyclization Reaction of 2-Aminopyridines and Alkynoates

CHEN Zhengwang, WEN Yuelu, CHEN Hai,DING Hao, ZENG Xiangzhen, WANG Qinghao

(SchoolofChemistryandChemicalEngineering,GannanNormalUniversity,Ganzhou341000,China)

An efficient AgO2CCF3-catalyzed 2-aminopyridines with alkynoates in water to synthesis of pyridopyrimidinones has been developed. Imidazopyridines were afforded when KO2CCF3was used as catalyst and chlorobenzene was solvent from the same raw materials. We also optimized the reaction conditions, and examined the scope of the substrates.

aminopyridine; alkynoate; pyridopyrimidinone; imidazopyridine

2016-10-24

10.13698/j.cnki.cn36-1346/c.2016.06.013

江西省教育廳科技項目(GJJ151005)；國家級大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)項目(CX161002)

陳正旺(1981-),男，湖北羅田人，贛南師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院副教授，研究方向：藥物合成及有機合成方法學(xué).

? 通訊作者：王青豪(1963-),男，江西永新人，贛南師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院教授，研究方向：藥物合成.

http://www.cnki.net/kcms/detail/36.1037.C.20161209.1515.028.html

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1004-8332(2016)06-0057-05