WHO（2015）肺腫瘤分類解析

何 艦（綜述），易祥華（審校）

同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院病理科，上海 200065

WHO（2015）肺腫瘤分類解析

何 艦（綜述），易祥華（審校）

同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院病理科，上海 200065

2015年WHO發(fā)布了第4版肺、胸膜、胸腺及心臟腫瘤分類。與2004年WHO肺腫瘤分類相比，2015年分類做了較大變動(dòng)。隨著應(yīng)用的深入，病理和臨床醫(yī)師對(duì)新分類的理解和應(yīng)用在某些方面尚存在一定的困惑。本文對(duì)這一新的肺腫瘤分類進(jìn)行學(xué)習(xí)，就2015年分類的主要變化做簡要介紹，并就臨床實(shí)踐中所應(yīng)該注意的問題進(jìn)行分析和討論。

肺腫瘤；分類；病理學(xué)

2015年3月世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布了第4版肺、胸膜、胸腺及心臟腫瘤分類（以下簡稱2015版，表1）[1-2]。通過一段時(shí)間的推廣和使用，基本得到了臨床和病理醫(yī)師的理解和接受。本文通過學(xué)習(xí)和解讀，重點(diǎn)介紹2015版的主要特點(diǎn)，并就臨床實(shí)踐中所應(yīng)該注意的問題進(jìn)行分析和討論。

表1 2015年與2004年WHO肺腫瘤組織學(xué)分類對(duì)比變化Tab.1 Com parison of WHO histological classification of lung tum or between 2015 and 2004

續(xù)表1

續(xù)表1

1 WHO（2015）肺腫瘤分類提出的背景

自20世紀(jì)60年代，WHO先后于1967年、1981年、1999年和2004年出版了肺腫瘤分類。過去10余年，肺腫瘤的基礎(chǔ)和臨床研究取得了顯著進(jìn)步，新的診斷技術(shù)、治療藥物和治療模式不斷誕生，肺腫瘤特別是肺癌的治療步入精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代。2004年的WHO分類[3]（以下簡稱2004版，表1）在應(yīng)用中已不能很好地反映近年來病理學(xué)、分子生物學(xué)和影像學(xué)等學(xué)科的新進(jìn)展，也不能滿足臨床治療和預(yù)測預(yù)后的需要，臨床上迫切需要一個(gè)新的肺腫瘤分類以滿足臨床治療和研究的需要。為此，WHO于2015年出版了新的肺、胸膜、胸腺及心臟腫瘤分類。

2 WHO（2015）肺腫瘤分類的主要特點(diǎn)

與2004版相比，2015版分類有如下特點(diǎn)：

（1）以嚴(yán)格疾病導(dǎo)向的方式，對(duì)診斷標(biāo)準(zhǔn)、病理特征和相關(guān)的遺傳學(xué)改變進(jìn)行了描述，整合了病理學(xué)、腫瘤學(xué)、外科學(xué)、放射學(xué)和分子生物學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域，從多學(xué)科角度對(duì)肺腫瘤重新進(jìn)行了分類。

（2）在WHO分類中，首次為小活檢（支氣管鏡和細(xì)針穿刺）和細(xì)胞學(xué)在進(jìn)行肺癌診斷時(shí)提供標(biāo)準(zhǔn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)和術(shù)語。

（3）肺腺癌：2015版WHO分類沿襲了2011年IASLC/ATS/ERS公布的多學(xué)科分類[4]，并在其基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)展。“為主”是2011年肺腺癌分類的術(shù)語，2015版中不再應(yīng)用。與前幾版WHO分類不同，2015版將腺癌排在了鱗癌之前，放在第1位進(jìn)行論述。

（4）原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）和微浸潤性腺癌（micro invasive adenocarcinoma，M IA）：2015版對(duì)AIS和M IA制定了專門的診斷標(biāo)準(zhǔn)。M IA分為黏液型和非黏液型，2015版取消了2004版中的黏液和非黏液混合性型亞型。AIS/M IA的診斷必須基于完全切除的手術(shù)標(biāo)本，小活檢標(biāo)本不可診斷為AIS/M IA。

（5）其他腺癌亞型：附壁狀腺癌僅用于非黏液型腺癌的診斷；2015版將表達(dá)肺細(xì)胞標(biāo)志物的“大細(xì)胞癌”歸為實(shí)體狀腺癌；對(duì)于腸型腺癌，2015版指出腫瘤中腸型腺癌成分必須≥50%才可診斷。

（6）鱗狀細(xì)胞癌：2015版不再沿用2004版中的乳頭狀、透明細(xì)胞及小細(xì)胞亞型，將鱗癌重新分類為原位鱗狀細(xì)胞癌（浸潤前病變）、角化性鱗狀細(xì)胞癌、非角化性鱗狀細(xì)胞癌和基底樣鱗狀細(xì)胞癌。此外，2015版將2004版大細(xì)胞癌中的基底樣癌亞型劃分到鱗狀細(xì)胞癌亞型中，這是因?yàn)榛讟影┍磉_(dá)鱗狀細(xì)胞標(biāo)記物，基因組學(xué)數(shù)據(jù)也同樣支持。

（7）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：1981年WHO分類中將小細(xì)胞癌（small cell lung cancer，CLC）、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，CNEC）和類癌單獨(dú)分組，2004版延續(xù)了1981年的分類方法，其中并無神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤這一分類。2015版WHO分類將SCLC、LCNEC、類癌及彌漫性特發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生（浸潤前病變）統(tǒng)一歸為肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。2015版小細(xì)胞癌和類癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)與2004版基本相同。

（8）肉瘤樣癌：2004版肉瘤樣癌包括多形性癌、梭形細(xì)胞癌、巨細(xì)胞癌、癌肉瘤和肺母細(xì)胞瘤5個(gè)亞型。2015版將肉瘤樣癌分為3個(gè)章節(jié)，多形性癌、梭形細(xì)胞癌和巨細(xì)胞癌歸于1個(gè)章節(jié)，癌肉瘤和肺母細(xì)胞瘤各歸為獨(dú)立章節(jié)。

（9）其他未分類癌：NUT癌在2015版中屬于新病種，也被稱為NUT中間癌。目前報(bào)道的NUT癌不足100例，男女發(fā)病率相似，可以發(fā)生于任何年齡階段，但更多見于兒童和年輕人。NUT癌惡性程度很高，侵襲性強(qiáng)，被發(fā)現(xiàn)時(shí)多已為進(jìn)展期，手術(shù)切除病例較少，目前尚無特別有效的化療藥物，中位生存時(shí)間僅7個(gè)月。此外，2015版將2004版大細(xì)胞癌中的淋巴上皮樣癌劃為其他未分類癌。

3 WHO（2015）肺腫瘤分類對(duì)臨床和病理的一些建議

推薦廣泛使用免疫組織化學(xué)法（immunohistochemistry，IHC）確定組織分型，更加重視分子診斷在肺腫瘤分類中的作用，還融入了更多肺腫瘤的遺傳學(xué)信息。1999年的WHO分類[5]中首次介紹了IHC，2004版中IHC的應(yīng)用僅限定于大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、肉瘤樣癌的診斷，以及癌與惡性間皮瘤的鑒別診斷。2015版更加重視IHC的作用，推薦小活檢和細(xì)胞學(xué)及手術(shù)切除的標(biāo)本廣泛使用IHC確定組織分型。

非小細(xì)胞癌如無明確腺癌或鱗癌的形態(tài)特征，且不表達(dá)肺癌常見表面標(biāo)志物則定義為非小細(xì)胞癌-組織學(xué)亞型不明確。隨著肺癌分子靶向治療的發(fā)展，肺癌的診斷需要準(zhǔn)確的分子檢測和組織學(xué)分型以選用特定的治療藥物，2015版推薦根據(jù)特殊的組織學(xué)亞型對(duì)肺癌進(jìn)行分類，應(yīng)盡量減少非小細(xì)胞癌-組織學(xué)亞型不明確這樣的診斷。

在浸潤前病變中，2015版提出非典型腺瘤性增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）與鱗狀上皮異型增生的地位相等同，不提倡將AAH分為低級(jí)別和高級(jí)別。

對(duì)于AIS和M IA，2015版強(qiáng)調(diào)腫瘤邊緣要干凈，腫瘤周圍的肺實(shí)質(zhì)內(nèi)一定沒有粟粒狀播散結(jié)節(jié)。如存在血管、淋巴管、胸膜、肺泡內(nèi)腫瘤細(xì)胞，壞死和氣道播散等，應(yīng)診斷為附壁狀腺癌。針對(duì)有多個(gè)浸潤病灶的腫瘤，2015版建議可采用所有浸潤成分所占比例的百分比之和乘以腫瘤的最大徑，如結(jié)果≤0.5cm，仍可診斷為M IA。對(duì)于非黏液型AIS，2015版將腫瘤氣道播散概念應(yīng)用于診斷之中，強(qiáng)調(diào)腫瘤內(nèi)和鄰近的肺組織中都不能存在肺泡內(nèi)腫瘤細(xì)胞。

2015版對(duì)鱗癌亞型分類的修改調(diào)整指出，如出現(xiàn)角質(zhì)化則歸類為角化型；若基底樣細(xì)胞成分＞50%，則歸類為基底樣型；如基底樣細(xì)胞成分≤50%，則要在診斷中說明“基底細(xì)胞樣特征”；如出現(xiàn)透明細(xì)胞可作出“具有透明細(xì)胞特征”的診斷，并提及其所占百分比。

有絲分裂計(jì)數(shù)是區(qū)分類癌和SCLC/LCNEC的組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，在2004版中未指定有絲分裂計(jì)數(shù)方法，2015版提供了更多的指導(dǎo)意見。嚴(yán)謹(jǐn)?shù)挠薪z分裂計(jì)數(shù)應(yīng)在活性最高的2mm2區(qū)域內(nèi)進(jìn)行，而非10個(gè)高倍視野。在評(píng)估1個(gè)2mm2區(qū)域時(shí)，應(yīng)根據(jù)顯微鏡模式的不同而進(jìn)行調(diào)整，當(dāng)有絲分裂值處于臨界值（2或20/2mm2）時(shí)，至少需要3組2mm2的計(jì)數(shù)平均值來計(jì)算有絲分裂率。2015版分類推薦應(yīng)用核分裂計(jì)數(shù)和ki-67指數(shù)區(qū)分類癌與SCLC/ LCNEC，在類癌的診斷報(bào)告中應(yīng)包含有絲分裂速度和有無腫瘤壞死。

2015版肉瘤樣癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)沒有很大的變動(dòng)。肉瘤樣癌在肺癌中所占比例小于1%，根據(jù)相關(guān)的組織病理類型，2015版建議對(duì)已知基因異常種類進(jìn)行分子檢測，例如若含有腺癌成分，應(yīng)檢測表皮生長因子受體（epidermal grow th factor receptor，EGFR）突變和ALK重排。

4 WHO（2015）肺腫瘤分類應(yīng)用中的體會(huì)

小活檢和細(xì)胞學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)非常重要。約2/3的肺癌患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)是晚期，且多數(shù)為支氣管鏡或穿刺獲取的小標(biāo)本，他們的診斷依賴于小的組織學(xué)活檢和細(xì)胞學(xué)檢查。既往因治療模式大致相同，穿刺小標(biāo)本沒有明確要求區(qū)分腺癌或鱗癌，隨著分子靶向治療藥物的廣泛應(yīng)用，組織學(xué)分類要求更加精確，例如培美曲塞、貝伐單抗僅在非鱗非小細(xì)胞肺癌中獲批，PD-1單抗Nivolumab僅在晚期鱗癌中獲批。

全面組織學(xué)分型對(duì)每種腫瘤成分進(jìn)行定量，記錄腫瘤中各種成分所占的比例，這將有助于了解比較病理成分含量的不同及其影響，也有助于日后更好的進(jìn)行不同亞型腫瘤預(yù)后的研究。在使用全面組織學(xué)分型的過程中，理論上存在兩種主要成分所含比例一樣的可能，但臨床上只選擇一種主要成分。

肺泡間隔轉(zhuǎn)移作為腫瘤播散的一種形式，由腫瘤細(xì)胞突破腫瘤邊界浸潤到肺間隔形成，主要用于AIS與M IA/附壁狀腺癌的區(qū)分。肺泡間隔轉(zhuǎn)移可能是Ⅰ期肺腺癌患者行局限性切除后復(fù)發(fā)率更高、預(yù)后更差的原因。

在對(duì)腫瘤大小存在懷疑時(shí)，可結(jié)合高分辨率CT進(jìn)行判斷，高分辨率CT可以鑒別肺結(jié)節(jié)的實(shí)性成分和磨玻璃成分，這兩種成分通常與腫瘤的浸潤和貼壁成分相一致。

肺腺癌的鑒別診斷：在形態(tài)學(xué)改變上，AAH和AIS是有連續(xù)性的，因此AAH與AIS的鑒別存在一定困難。AIS通常＞0.5 cm，細(xì)胞更加豐富、擁擠，異型性更大，腫瘤性肺泡與正常肺泡轉(zhuǎn)換更加突然；附壁生長的腫瘤細(xì)胞塌陷于肺間質(zhì)內(nèi)的AIS應(yīng)注意與腺泡狀腺癌進(jìn)行鑒別，腺泡狀腺癌的間質(zhì)內(nèi)可見肌纖維母細(xì)胞反應(yīng)，其原有的肺泡結(jié)構(gòu)消失。當(dāng)腺癌表現(xiàn)為腺泡狀或附壁狀，且在肺泡腔內(nèi)有微乳頭狀腫瘤時(shí)，這種情況應(yīng)診斷為微乳頭狀腺癌；浸潤性黏液腺癌要注意與黏液型AIS、黏液型M IA、含有黏液成分的非黏液型浸潤性腺癌及來源于結(jié)腸、卵巢、胰腺等的轉(zhuǎn)移性黏液腺癌進(jìn)行鑒別；胎兒型腺癌應(yīng)與轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜癌鑒別，胎兒型腺癌常表達(dá)TTF-1，子宮內(nèi)膜癌表達(dá)ER/PR和PAX-8；有時(shí)通過組織學(xué)特征和免疫表型，無法完全區(qū)別肺腸型腺癌與結(jié)腸腺癌，此時(shí)需結(jié)合其他檢查，在排除了結(jié)腸腺癌后才能做出肺腸型腺癌的病理診斷。

鱗狀細(xì)胞癌分類調(diào)整的主要原因包括：乳頭狀、透明細(xì)胞和小細(xì)胞這幾種亞型發(fā)生率較低；沒有證據(jù)表明這幾種亞型在預(yù)后及分子水平上有差異；透明細(xì)胞樣改變現(xiàn)視為角化性或非角化性鱗癌的一種細(xì)胞學(xué)特征，不再視它為一種常見亞型；小細(xì)胞鱗狀細(xì)胞癌這一術(shù)語可能并不實(shí)用，在臨床上容易與小細(xì)胞癌混淆。

盡管SCLC、LCNEC和類癌被統(tǒng)一歸為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，但是這3類腫瘤在流行病學(xué)、臨床特點(diǎn)、病理特征和基因?qū)W上差別較大。典型類癌和非典型類癌，分別被劃為低度和中度惡性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，相對(duì)于類癌，SCLC/LCNEC分化級(jí)別較高。與類癌相比，SCLC/LCNEC壞死更為常見，有絲分裂率更高，可與其他類型腫瘤混合出現(xiàn)。與SCLC/ LCNEC相比，類癌與吸煙沒有很強(qiáng)的相關(guān)性，患者更為年輕，預(yù)后更好，基因變異也較為少見。

5 WHO（2015）肺腫瘤分類有待解決的問題

WHO（2015）肺腫瘤分類是未來研究的需要。很多已經(jīng)存在和正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)都是基于2004版的分類方法，新的分類方法的應(yīng)用，將使一部分病理類型被重新分類。例如貝伐單抗在鱗癌中的毒副作用可能需要用新的標(biāo)準(zhǔn)再次評(píng)估。

關(guān)于AIS和M IA的文章，多數(shù)都是研究≤2～3 cm的腫瘤，手術(shù)切除的AIS或M IA被證實(shí)有100%的無病生存期（disease free survival，DFS）和無復(fù)發(fā)生存（recurrence-free survival，RFS），但是還沒有足夠的證據(jù)證明＞3 cm的AIS或M IA有100%的DFS。目前，仍需進(jìn)一步證實(shí)M IA中的浸潤性成分是低分化癌的，其DFS和RFS是否仍為100%[6]。

過去10余年，由于鱗癌的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因譜較腺癌復(fù)雜，鱗癌的靶向治療進(jìn)展緩慢。對(duì)于不同亞型，角化型和非角化型鱗癌預(yù)后似乎沒有明顯的差異，一些研究表明基底樣鱗癌的預(yù)后較差，但也有研究并不支持這一結(jié)論。目前，鱗癌的亞型對(duì)于臨床的意義還不明確，隨著鱗癌新靶點(diǎn)的探尋和免疫治療的發(fā)展，今后鱗癌亞型的作用值得進(jìn)一步研究。

總之，2015版WHO肺腫瘤分類結(jié)合了研究的最新進(jìn)展，修正了既往分類中的不足，將進(jìn)一步促進(jìn)肺腫瘤的診斷、治療和研究。當(dāng)然，新分類在應(yīng)用中還存在一些問題，需要在臨床實(shí)踐中積累經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)一步完善。

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Parsing ofWHO（2015）lung tumor classification

HE Jian，YIXianghua
DepartmentofPathology，TongjiHospital，Tongji University School of Medicine，Shanghai 200065，China

In 2015，WHO released the fourth edition of the lung，pleura，thymus and cardiac tumor classification. Compared with the 2004 WHO lung tumor classification，the novel classification made a great change.With the advancement of application，pathology doctors and clinicians still have confusions on understanding and practice of the new classification.This paper makes a brief introduction to the new classification of lung tumour，introduces the main changes of classification，and discusses the issues worthy of notice in clinical practice.

Lung tumour；Classification；Pathology

R361

A

2095-378X（2016）03-0208-06

10.3969/j.issn.2095-378X.2016.03.018

2016-05-09）

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81570053）

何 艦（1983—），男，博士在讀，研究肺腫瘤的耐藥機(jī)制

易祥華，電子信箱：yixhxf@163.com